CC BY
92
КЛИНИЧЕСКИИ СЛУЧАИ
© Н.Н. ВОРОБЬЕВА, Э.С. ИВАНОВА, 2013
УДК 615.281.8.03:616.98:578.828.6]-092:612.017.1.064].036.8
Н.Н. Воробьева1, Э.С. Иванова2
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОТЕЧЕСТВЕННОГО АНТИРЕТРОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА
класса ниот в монотерапии вич-инфекции
ТБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России», 614990, Пермь, Петропавловская, 26, e-mail: infect-perm@mail.ru; 2Государственное казенное учреждение здравоохранения Пермского края «Пермский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», 614088, Пермь, Свиязева, 21, e-mail: ivanova@mail.ru
Эффективность отечественного препарата «Фосфазид» была доказана при проведении ретроспективного анализа клинического случая монотерапии 28-летней женщины с ВИЧ-инфекцией. Фосфазид был назначен после достижения вирусологического и иммунологического эффекта применения комбинированных схем антиретровирусной терапии. Проводилось наблюдение за динамикой CD4-лимфоцитов, вирусной нагрузкой РНК ВИЧ каждые 3 мес в течение 372 нед. Стойкое снижение ВН РНК ВИЧ и удержание ее на уровне менее 3,79 log10 в сочетании с положительным клиническим эффектом - отсутствие симптомов прогрессирования ВИЧ-инфекции и развития оппортунистических заболеваний, стабильным уровнем CD4-лимфоцитов > 500 клеток/мкл можно рассматривать в качестве положительного результата монотерапии фосфазидом. Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, монотерапия, фосфазид
N. N. Vorobiova1, E. S. Ivanova2
PROSPECTS OF THE USE OF PHOSPHAZIDE IN THE SCHEDULES OF ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR HIV INFECTION
1Perm State Medical Academy named after Acad. E.A. Vagner, 26, Petropavlovskaya Str., Perm, Russian Federation, 614990; 2Perm Regional Centre of Prevention and Control of AIDS and infectious diseases, 21, Sviyazev, Perm, Russian Federation, 614088
The aim of the study was to evaluate the effectiveness of triple antiretroviral therapy, including domestic product Phosphazide in 18 HIV-infected patients during 48 weeks. There was determined the dynamics of the clinical manifestations of the disease, the parameters of viral load and CD4 lymphocytes before antiretroviral therapy (ART), and 4, 12, 24, 36 and 48 weeks after its use. The study showed high virological and sufficient immunologic efficacy of this schedule.
Key words: HIV infection, antiretroviral therapy, Phosphazide
Более 5 млн ВИЧ-1-инфицированных во всем мире в настоящее время получают антиретровирус-ную терапию (АРВТ) [1], что в целом приводит к сокращению роста заболеваемости и смертности. Золотым стандартом лечения ВИЧ-инфекции является АРВТ, когда пациенту одновременно назначают не менее трех антиретровирусных препаратов [2]. Применяя различные схемы терапии можно добиться контролируемого течения заболевания, вследствие чего, несмотря на невозможность полного излечения, удается остановить прогрессиро-вание болезни, предотвратить развитие вторичных заболеваний, увеличить качество и продолжительность жизни пациента.
АРВТ включает применение препарата класса не-нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) или ингибитора протеазы (ИП) и двух препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), что является мощным,
Для корреспонденции: Воробьева Наталья Николаевна,
доктор мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России», 614990, Пермь, Петропавловская, 26
безопасным и относительно недорогим режимом терапии. Несмотря на терапевтический успех АРВТ и появление новых классов лекарств, проблемы остаются. Невозможность регулярного мониторирования вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 способствует развитию резистентности к НИОТ.
Всемирная организация здравоохранения рекомендует упрощение подходов к лечению заболевания [1]. Имеются данные успешного применения режима монотерапии [3] лопинавиром/ритонави-ром, дарунавиром/ритонавиром (класс ИП), проводимой после использования комбинации препаратов классов НИОТ и ННИОТ и достижения неопределяемой вирусной нагрузки. При этом доказано, что эффективность лечения ИП сравнима с эффективностью АРВТ. Исследования KaLMo, Мопагс (2006) показывают, что монотерапия лопинавиром/ ритонавиром не уступает классической тройной терапии у больных со стойкой длительной вирусной супрессией. Наряду с этим, у пациентов, начавших лечение с монотерапии лопинавиром/ритонавиром, не всегда была подавлена вирусная нагрузка [4]. В то же время на фоне трехлетнего лечения дару-навиром/ритонавиром была выявлена вирусологическая неудача [5], что в дальнейшем затрудняет
Рис. 1. Формула фосфазида.
оценку эффективности и профиля безопасности этих лекарственных средств [7]. В отличие от комбинированных схем лечения применение препаратов в виде монотерапии не предотвращает проникновение их в вирусные резервуары - генитальный тракт и центральную нервную систему - и репликацию вируса [3].
Появились новые данные о монотерапии ВИЧ-инфекции зидовудином (3'-азидо-3'-дезокситимидин, А2Т) (класс НИОТ) - первым противовирусным препаратом, одобренным в США [8]. Однако зидовудин уже через 2 года вызывает развитие резистентности [9] и лишь частично подавляет вирусную нагрузку. Имеются данные о применении в виде монотерапии пока единственного оригинального (не имеющего зарубежных аналогов) антиретровирусного препарата «Фосфазид» [6].
Первый оригинальный отечественный анти-ВИЧ препарат «Фосфазид» (никавир; 5'-Н-фосфонат-3'-азидо-3'-дезокситимидин, натриевая соль, F-AZT) (класс НИОт), синтезированный на основе зидо-вудина в 1999 г., является нуклеотидным аналогом тимидина и, конкурируя с ним в виде трифосфата, блокирует ключевой процесс репликации ретрови-русов - обратную транскрипцию, на чем и основан терапевтический эффект по снижению концентрации ВИЧ в крови пациента [10, 11]. Фосфазид имеет следующую формулу (рис. 1).
В медицинской практике фосфазид относится к классу малотоксичных веществ, применяется в таблетках по 0,2 и 0,4 г белого или белого с отчетливым желтоватым оттенком цвета, без запаха, горьковатого вкуса, хорошо растворимых в воде. В исследованиях на животных (в 10, 20 и 30 раз превышающих терапевтические дозы для человека) препарат не вызывает токсического действия, не обладает тератогенным, мутагенным, ДНК-повреждающим, канцерогенным и аллергизирующим действиями.
Фосфазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Продолжительность среднего времени удержания его в организме составляет 4,83 ч против 1,82 ч для зидовудина. Поэтому можно рекомендовать более
Клеток/мм3 12001000800 600 400 Н 200 0
редкий прием таблеток фосфазида по сравнению с капсулами зидовудина. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживаясь в спинно-мозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64% исходной дозы, и через плаценту, вследствие чего уровень его в крови пуповины сопоставим с таковым в крови матери. Метаболизм препарата происходит в печени с образованием глюкорунида, который выводится из организма почками с мочой [12, 13].
Положительный терапевтический эффект фосфа-зида (снижение вирусной нагрузки, восстановление иммунного статуса и снижение угрозы развития оппортунистических заболеваний) носит устойчивый характер. Препарат хорошо переносится. Обычные для других антиретровирусных средств побочные явления, такие как тошнота, рвота, головные боли, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения, нейтро-пения в значительно меньшей степени выражены у пациентов на протяжении всего времени лечения фосфазидом.
Настоящее наблюдение клинического случая длительной монотерапии фосфазидом выполнено на базе Государственного казенного учреждения здравоохранения «Пермский краевой центр по профилактике и борьбе со сПИД и инфекционными заболеваниями» и основано на оценке эпидемиологических данных, результатов клинического и лабораторного обследования ВИЧ-инфицированной пациентки.
Целью исследования стал анализ динамики клинической картины, иммунологических и вирусологических показателей длительной (372 нед) монотерапии фосфазидом ВИЧ-инфицированной пациентки.
Описание клинического случая
Пациентка О., 28 лет, заразилась ВИЧ-инфекцией при переливании ВИЧ+-плазмы крови после кесарева сечения в 2001 г. Через 3 нед после трансфузии у нее повысилась температура до суб-фебрильных цифр, сопровождающаяся слабостью и недомоганием. При объективном осмотре на коже спины, груди и верхних конечностей выявлена сыпь типа крапивницы. В результате проведенного обследования в реакции иммунного блота (тест-ситема
1_од10 20,5 18,5 -16,5 -14,5 -12,5 10,5 8,5 6,5
4,5 2,5 0,5 -1,5
2003 2004 2005 2006
2007 Годы
2008 2009 2010
СР4 клеток/мм3 —▲— ВН 1од10
2012 72 нед после отмены Р-АСТ
Рис. 2. Динамика иммунологических и вирусологических показателей длительной монотерапии фосфазидом ВИЧ-инфицированной пациентки.
NEW LAV BLOT 1E 0204) были выявлены антитела к белкам ВИЧ-1: gp160, gp120, p68/52, p55, gp41, p34, p25, p18, что позволило установить диагноз ВИЧ-инфекции. В дальнейшем с учетом высокой вирусной нагрузки (312 000 копий в 1 мл крови), клинических проявлений (персистирующая генерализованная лимфаденопатия, субфебрильная температура) пациентке была назначена антиретровирусная терапия по схеме 2НИОТ +ННИОТ, включающая комбивир (AZT, зидовудин+ЗТС, эпивир)+вирамун (NVP, невирапин) в стандартных дозировках.
Через 10 дней после начала АРВТ у пациентки развилась аллергическая реакция на применяемые препараты в виде повышения температуры до 38oC, кожной сыпи. Схема лечения была изменена на комбивир + эфавиренз (EFV, сустива). Через месяц из-за непереносимости препаратов (выраженные диспепсические явления) ей была назначена новая комбинация: диданозин (ddi, видекс)+ставудин (d4T, зерит)+эфавиренз. Лечение оказалось эффективным: через 4 нед вирусная нагрузка (ВН) РНК ВИЧ составила менее 400 копий в 1 мл крови (порог чувствительности тест-системы), а уровень CD4-лимфоцитов - 1070 клеток в 1 мкл крови.
Через 48 нед АрВт у пациентки развилась периферическая полинейропатия нижних конечностей, после чего схема комбинированной терапии на фоне достигнутой вирусологической эффективности была заменена на монотерапию фосфазидом в дозе 0,2 г по 2 таблетки дважды в сутки, которую пациентка принимала в течение 372 нед. В дальнейшем лечение было отменено по желанию пациентки. В течение всего периода наблюдения оценка лечения проводилась по клиническим, вирусологическим и иммунологическим критериям.
На протяжении монотерапии ВН РНК ВИЧ удерживалась на уровне менее 3,79 log10 (диапазон 2,63,88 log10) и оставалась таковой после отмены препарата через 72 нед - 3,18 log10 (рис. 2).
оценка иммунологической эффективности была проведена с учетом динамики CD4-лимфоцитов. В течение лечения фосфазидом и последующих трех лет после его отмены количество CD4-лимфоцитов сохранялось более 500 клеток в 1 мкл крови, что предотвратило прогрессирование ВИЧ-инфекции, развитие оппортунистических заболеваний и назначение дополнительных лекарственных средств для их профилактики.
Заключение
Раннее выявление ВИЧ-инфекции и своевременное назначение АРВТ являются необходимым условием длительной и эффективной терапии. стойкое снижение ВН РНК ВИЧ и удержание ее на уровне менее 3,79 log10 в сочетании с положительным клиническим эффектом - отсутствие симптомов про-грессирования ВИЧ-инфекции и развития оппортунистических заболеваний, стабильным уровнем CD4-лимфоцитов > 500 клеток в 1 мкл крови можно рассматривать в качестве положительного результата монотерапии фосфазидом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bartlett J.A., Ribaudo H.J., Wallis C.L. et al. Lopinavir/ritona-vir monotherapy after virologic failure of first-line antiretroviral therapy in resource-limited settings. AIDS. 2012; 26 (11): 1345— 54. doi: 10.1097/QAD.0b013e328353b066.
2. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. "Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией". Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012; 6 (прил.): 1-48.
3. Pulido F., Arribas J.R., Delgado R. et al. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for maintenance therapy of HIV. AIDS. 2008; 22 (2): F1-9.
4. Brinkman K., Hofstede H., Burger D.M., Smeitink J.A., Koop-mans P.P. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS. 1998; 12: 1735-44.
5. Weerawat Manosuth, Supeda Thongyen, Samruay Nilkamhang. Long-term treatment outcomes of ritonavir-boosted lopinavir monotherapy among HIV-infected patients who experienced NRTI and NNRTI failure. AIDS Res Ther. 2012; 9: 8. Published online 2012 March 13. doi: 10.1186/1742-6405-9-8. PMCID: PMC3317876.
6. Kravchenko A.V., Kanestri V.G., Gankina N.Ju. Application Phosphazide in the antiretroviral therapy. Infect. Dis. 2011; 9 (4): 64-9.
7. GerettiA.M., Arribas J.R., Lathouwers E. et al. Dynamics of cellular HIV-1 DNA levels over 144 weeks of darunavir/ritonavir monotherapy versus triple therapy in the MONET trial. HIV Clin Trials. 2013; 14 (1): 45-50. doi:10.1410/hct1401-45.
8. Brehm J.H., Scott Y., KoontzD.L. et al. Zidovudine (AZT) Monotherapy Selects for the A360V Mutation in the Connection Domain of HIV-1 Reverse Transcriptase. PLoS One. 2012; 7 (2): e31558. Published online 2012 February 21. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0031558. PMCID: PMC3283647.
9. Lander B.A., Kemp S.D. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science. 1989; 246: 1155-8.
10. Сизова Н.В., Губа З.В., Торопов С.Ю., Захарова Н.Г., Рахманова А.Г. Фосфазид - отечественный препарат для лечения ВИЧ-инфекции. Второе рождение. ВИЧ-инфекция и имму-носупрессии. 2012; 4 (2): 45-53.
11. Пантелеев A.M., Голиусова М.Ю., Кабанова В.И. Результаты применения фосфазида (никавира) у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. ВИЧ-инфекция и иммуно-супрессия. 2010; 2 (2): 75-9.
12. Иванова Э., Шмагель Н., Воробьева Н. Никавир в режимах химиопрофилакики вертикального пути передачи. Понимание ВИЧ/СПИД по ведению и лечению. В кн.: Файсон Ханания Касенга, ред. Пандемия в 21 веке. Хорватия; 2011: 125-48.
13. Иванова Э. Эффективность фосфазида в антиретровирусной терапии. В кн.: Материалы XVIII Международной конференции по СПИДу. Вена; 2010. Abstr. THPE0110.
REFERENCES
1. Bartlett J.A., Ribaudo H.J., Wallis C.L. et al. Lopinavir/ritonavir monotherapy after virologic failure of first-line antiretroviral therapy in resource-limited settings. AIDS. 2012; 26 (11): 1345— 54. doi: 10.1097/QAD.0b013e328353b066.
2. Pokrovskij V.V., Jurin O.G., Kravchenko A.V. et al. Minutes of regular check-up and treatment of patients with HIV infection. Epidemiology and Infectious Diseases. 2012; 6: 1-48.
3. Pulido F., Arribas J.R., Delgado R. et al. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for maintenance therapy of HIV. AIDS. 2008; 22 (2): F1-9.
4. Brinkman K., Hofstede H., Burger D.M., Smeitink J.A., KoopmansP.P. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS. 1998; 12: 1735-44.
5. Weerawat Manosuth, Supeda Thongyen, Samruay Nilkamhang. Long-term treatment outcomes of ritonavir-boosted lopinavir monotherapy among HIV-infected patients who experienced
NRTI and NNRTI failure. AIDS Res Ther. 2012; 9: 8. Published online 2012 March 13. doi: 10.1186/1742-6405-9-8. PMCID: PMC3317876.
6. Kravchenko A.V., Kanestri V.G., Gankina N.Ju. Application Phosphazide in the antiretroviral therapy. Infect. Dis. 2011; 9 (4): 64-9.
7. Geretti A.M., Arribas J.R., Lathouwers E. et al. Dynamics of cellular HIV-1 DNA levels over 144 weeks of darunavir/ritonavir monotherapy versus triple therapy in the MONET trial. HIV Clin Trials. 2013; 14 (1): 45-50. doi:10.1410/hct1401-45.
8. Brehm J.H., Scott Y., Koontz D.L. et al. Zidovudine (AZT) Monotherapy Selects for the A360V Mutation in the Connection Domain of HIV-1 Reverse Transcriptase. PLoS One. 2012; 7 (2): e31558. Published online 2012 February 21. doi: 10.1371/ journal.pone.0031558. PMCID: PMC3283647.
9. Lander B.A., Kemp S.D. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science. 1989; 246: 1155-8.
10. Sizova N.V., Guba Z.V., Toropov SJe., Zaharova N.G., Rahmano-vaA.G. Phosphazide - domestic product for the treatment of HIV
infection. The second birth. HIV infection and immunosuppression. 2012; 4 (2): 45-53.
11. Panteleyev A.M., Goliusova M.Yu., Kabanova V.I. The results of phosphazide (nicavir) use in HIV patients co infected with TB. AIV infection and immunosuppression. 2010; 2 (2): 75-9.
12. IvanovaE., ShmagelN., VorobevaN. Nikavir in Chemoprevention Regimens of Vertical HIV Transmission. Understanding HIV/ AIDS Management and Care. In: Ed. by Fyson Hanania Kasenga. Pandemic Approaches in the 21st Century. Croatia; 2011: 125-48.
13. IvanovaE. Efficiency of phosphazide in the antiretroviral therapy patterns. AIDS 2010. XVIII International AIDS conference. Vienna; 2010. Abstr. THPE0110.
Поступила 07.06.13
Сведения об авторах:
Иванова Эльвира Сергеевна, канд. мед. наук, зав. отделом лечебной помощи ГКУЗ ПК "Пермский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями", 614088, Пермь, Свиязева, 21.
в помощь ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 уДК 616.94-053.31
Л.Г. Кудрявцева1, Н.Г. Зуева2, В.И. Сергевнин3
пейзаж и частота выделения возбудителей гнойно-септических инфекций от новорожденных в течение первого года функционирования перинатального центра
Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Пермскому краю, 614016, Пермь, Куйбышева, 50, е-mail: kudryavcevalg@mail.ru; 2ГБУЗ Пермского края ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница, 614990, Пермь, Пушкина, 85; 3ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, 614990, Пермь, Петропавловская 26, e-mail: victor-sergevnin@mail.ru
В течение первого года функционирования перинатального центра отмечен выраженный рост частоты выделения Pseudomonas аeruginosa от детей отделения реанимации и интенсивной терапии и связанных с ним отделений патологии новорожденных.
Ключевые слова: перинатальный центр, новорожденные, возбудители гнойно-септических инфекций, пейзаж, частота выделения
L. G. Kudryavtseva1, N. G. Zueva2, V. I. Sergevnin3
LANDSCAPE AND ISOLATION RATE OF SEPTIC-PURULENT NOSOCOMIAL INFECTIONS IN INFANTS DURING THE FIRST YEAR OF FUNCTIONING OF THE PERINATAL CENTER
'The Federal Service for the Oversight of Consumer Protection and Welfare in the Perm Krai, 50, Kuybysheva Str., Perm, Russian Federation, 614016; 2Perm Krai clinical hospital, 85, Pushkin Str., Perm, Russia, 614990; 3Perm State Medical Academy named after Acad. E.A. Vagner, 26, Petropavlovskaya Str., Perm, Russian Federation, 614990
During the first year of functioning of the Perinatal center there was detected the sharp increase in the isolation rate of Pseudomonas aeruginosa in infants in resuscitation and intensive care units and related departments of neonatal pathology. Key words: Perinatal Center, newborns, the pathogens septic infections, landscape, frequency allocation
Для корреспонденции: Кудрявцева Лариса Геннадьевна, гл. специалист-эксперт отдела эпидемиологического надзора Управления Роспотребнадзора по Пермскому краю, 614016, Пермь, Куйбышева, 50, е-шаД: kudryavcevalg@mail.ru
Заболеваемость внутрибольничными гнойно-септическими инфекциями (ГСИ) в акушерских стационарах нередко связана с циркуляцией госпитальных штаммов возбудителей, обладающих целым рядом биологических свойств, способствую-
