Эффективность монотерапии этифоксином по сравнению с лоразепамом при лечении пациентов с нарушениями адаптации и тревожными расстройствами: двойное слепое контролируемое испытание в общей врачебной практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

Контракт/спонсор: Данное исследование проведено при содействии компании «Биокодекс», Франция. Авторские права ® 2006 John Wiley & Sons, Ltd.

Для корреспонденции

Prof. O. Blin, CPCET et Pharmacologie Clinique, Institute des Neurosciences Cognitives de la Mediterranee, Faculté de Medecine, UMP CNRS Université de Mediterranee, Assistance Publique Hospitaux de Marseille - Hôpital de la Timone Адрeс: 13385 Marseille cedex 5, France Тeлeфoн: 00-33-04-91-38-75-63 Факс: 00-33-04-91-47-21-40 E-mail: oliver.blin@ap-hm.fr

Н. Нгуен1, Е. Факра1, В. Прадэл1, Е. Джувэ1, С. Алькуер2, М-Е. Ле Гурн2, Дж. Микалеф1, О. Блин1*

#

Эффективность монотерапии этифоксином по сравнению с лоразепамом при лечении пациентов с нарушениями адаптации и тревожными расстройствами: двойное слепое контролируемое испытание в общей врачебной практике*

Efficacy of etifoxine monotherapy vs lorazepam in the treatment of patients with adjustment disorder with anxiety: a double-blind controlled trial in general practice

N. Nguyenl e. Fakrai, V. Pradel1, E. Jouve1, C. Alquier2, M-E. Le Guern2, J. Micallefi, 0. Blini

During examination by general practitioners of 191 outpatients (mean age - 43 years, females - 66%) who received etifoxine (50 mg tid) or lorazepam (0,5 - 0,5 -1 mg daily) for 28 days it was established that these medications showed similar efficacy on the 28th day. However it was found that subjects who were administered etifoxine had a greater response to treatment. Clinical improvement (based on evaluations by means of the Clinical Global Impression (CGI) scale, the Social Adjustment Scale-Self-Report (SAS-SR) and the Sheehan anxiety scale) was observed in both treatment options but a noticeable improvement (p=0,03) and a significant therapeutic effect without collateral damage as assessed by the CGI scale were seen in a greater number of subjects taking etifoxine (p=0,04). Moreover, one week after stopping treatment fewer patients taking etifoxine experienced rebound anxiety compared with patients receiving lorazepam (1 and 8 respectively, p=0,034). Key words: etifoxine, lorazepam, adjustment disorders with anxiety, general practice conditions

1 CPCET et Pharmacologie Clinique, Institute des Neurosciences Cognitives de la Mediterranee, Faculté de Medecine, UMP CNRS Université de Mediterranee, Assistance Publique Hospitaux de Marseille - Hôpital de la Timone, 13385 Marseille cedex 5, France

2 Biocodex, Cente de Recherche, ZAC de Merciees, 60200 Compiegne, France

При обследовании врачами общей практики 191 амбулаторного пациента (средний возраст - 43 года, женщин - 66%), принимавших этифоксин (50 мг 3 раза в день) или лоразепам (0,5 -0,5 - 1 мг/день) в течение 28 дней, установлено, что данные препараты показали одинаковую эффективность на 28-й день. Однако ответ на лечение был больше у пациентов, получавших этифоксин. Клиническое улучшение (основанное на оценках по шкале общей клинической оценки (CGI), шкале «социальная адаптации - самооценка» (SAS-SR) и шкале Шихана) отмечалось при обоих вариантах лечения, но заметное улучшение (p=0,03) и значительный терапевтический эффект без побочных эффектов при оценке по CGI наблюдались у большего количества пациентов, принимавших этифоксин (p=0,04). Кроме того, через 1 нед после прекращения терапии у меньшего числа пациентов, принимавших этифоксин, отмечалось возобновление симптомов тревожных расстройств по сравнению с пациентами, получавшими терапию лоразепамом (1 и 8 соответственно, p=0,034).

Ключевые слова: этифоксин, лоразепам, нарушения адаптации при тревожных расстройствах, условия общей практики

* Сокращенный вариант статьи, опубликованной: Hum. Psycopharmacol. Clin. Exp. - 2006. - N 21. - Р. 139-149. Опубликовано онлайн на Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI: 10.1002/hup.757.

86

Н. Нгуен, Е. Факра, В. Прадэл и др.

Нарушение адаптации при тревожных расстройствах (НППТ) определяется как клинически значимая тревога, возникающая в течение 3 мес после появления идентифицируемого психологического стрессогенного фактора и продолжающаяся не более 6 мес после его воздействия или прекращения последствий его воздействия (DSM-IV) (Американская психиатрическая ассоциация, 1994). Оно связано со значительными нарушениями исполнения социальных ролей, часто проявляющимися в виде сниженной активности на работе или в школе и временными изменениями социальных взаимоотношений. Это частая патология, наблюдаемая при оказании первичной медицинской помощи у почти 10% амбулаторных больных с психологическими жалобами, обращающимися к врачам общей практики во Франции (Seeman и соавт., 2001). Данное нарушение обычно лечат анксиолитическими препаратами, в первую очередь бензодиазепинами (БДЗ). Однако в связи с частыми и хорошо известными побочными эффектами БДЗ, включая антероградную амнезию, седативный эффект, непереносимость, лекарственную зависимость, использование альтернативного лечения является объектом повышенного интереса (Ashton, 1994; Curran, 1991; Laurijssens и Greenblatt. 1996; Schweizer, 1998; Woods и соавт., 1992).

Этифоксин (6-хлоро-2-этламино-4-метил-4-фенил-4Н-3,1-бензоксазина гидрохлорид) - это небензоди-азепиновое соединение, с 1979 г. применяемое во Франции в качестве препарата для лечения психосоматических проявлений тревожных расстройств. Его анксиолитические свойства были показаны на грызунах: этифоксин уменьшает физиологические и эндокринные изменения, вызванные стрессом, такие, как гипертермия, повышение активности толстого кишечника (Boissier и соавт., 1972; Verleye, Gillardin, 2004). Подтверждающие и электрофизиологические эксперименты продемонстрировали, что этифоксин усиливает влияние ингибирующей ГАМК-ергической системы, в заметной степени участвующей в регуляции тревожных расстройств, действуя по типу БДЗ, барбитуратов и нейростерои-дов с различными механизмами действия (Hammon и соавт., 2003; Schlichter и соавт., 2000; Verleye и соавт., 1999, 2001, 2002). Он обладает сродством к хлорному каналу, соединенному с комплексом ГАМК-А-рецептора, и связывается с этими рецепторами путем аллостерического взаимодействия на участке, отличном от места связывания БЗД. Действительно, было показано, что этифоксин преимущественно действует на ГАМК-А-рецепторы, состоящие из ß2- или р3-субъединиц (Hammon и соавт., 2003). Другой путь может включать стимуляцию бензодиазепиновых рецепторов мито-хондриального типа, про которые известно, что они контролируют синтез нейростероидов подобно аллопрегнанолону, также положительному модуля-

тору ГАМК-А-рецепторов с похожими на анксиолитические свойствами (Akwa и Baulieu, 1999, Akwa и соавт., 1999; Brot и соавт., 1997: Schlichter и соавт., 2000). Поскольку седативные свойства БЗД опосредованы ГАМК-А-рецепторами агподтипа (McKernan и соавт., 2000), этифоксин, в соответствии с его фармакологическими характеристиками, может отличаться от БЗД по клиническому эффекту и безопасности.

В организме человека эффективность этифок-сина при лечении НППТ первоначально была показана в ходе двойного слепого контролируемого испытания (Сервэнт и соавт., 1998). По сравнению с лоразепамом, коротко действующим БДЗ (период полувыведения составляет 12 ч), у здоровых молодых испытуемых, принимавших отдельные оральные дозы этифоксина (50 и 100 мг), не было выявлено снижения активности, мнемонических нарушений или нарушений психомоторной деятельности (Micallef и соавт., 2001).

Полагая, что терапевты часто являются первыми лечащими врачами, к которым обращаются за консультацией по поводу клинических проявлений тревожных расстройств (расстройства сна, дизавтономные дисфункции, такие, как тахикардия, желудочно-кишечные расстройства, потливость и др.), и, следовательно, в их практике НППТ оказывается частым явлением, данное исследование было проведено с участием амбулаторных пациентов, за которыми осуществляли наблюдение врачи общей практики (ОП).

Целью исследования было сравнить по критерию не меньшей эффективности терапию НППТ этифок-сином и лоразепамом по отдельности в течение 1 мес. Лоразепам выбрали в качестве контрольного препарата благодаря его действию, подтвержденному документально в ходе многочисленных испытаний (Blin и соавт., 2001; Cohn и Wilcox, 1986; Fontaine и соавт., 1986; Garcia и соавт., 2000; Hindmarch и Gudgeon, 1980; Laakmann и соавт., 1998; Lemoine и соавт., 1996), его изученной эффективности при лечении тревожных расстройств и широкого использования по данным показаниям в общей практике.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проспективное исследование было проведено в соответствии с проектом рандомизированного двойного слепого испытания с параллельными группами с участием 36 врачей ОП в четырех регионах Франции (Аррас, Марсель, Дижон и Ренн) с февраля 2002 г. по март 2004 г. Во время интенсивного курса, проведенного координатором перед началом испытания, врачей ОП научили диагностировать НППТ среди их амбулаторных больных и проводить дифференци-

87

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

#

альную диагностику генерализованного тревожного расстройства, депрессии или других нарушений, провели инструктаж по работе с анализами и шкалами, видеопрезентацию историй болезни. Кроме того, критерии DSM-IV для диагностирования НППТ были зафиксированы в регистрационной карте пациента и должны были проверяться по списку критериев включения в испытание.

Пациентов с НППТ, участвовавших в исследовании, случайным образом направили на получение одного из вариантов пероральной терапии: этифок-сина 150 мг/день или лоразепама 2 мг/день. Их попросили принимать исследуемый препарат ежедневно в течение 28 дней в обычных дозах (50 мг 3 раза в день для этифоксина и 0,5 - 0,5-1 мг в день для лоразепама), причем дозировки назначали в соответствии с Французской краткой характеристикой (SPC) каждого препарата. Исследуемые препараты (предоставленные лабораторией «Биокодекс») давали пациентам в виде одинаково выглядящих капсул, чтобы обеспечить соблюдение двойного слепого метода. Рандомизация была осуществлена координационным центром централизованно.

После скринингового посещения пациенты являлись в центр проведения исследования еще три раза: на 1-й неделе лечения (7-й день), в конце лечения (28-й день) и через 1 нед после окончания лечения (35-й день).

В соответствии с действующим изданием Хель-синской декларации и французским законодательством, настоящее испытание было одобрено местным этическим комитетом (CCPPRB, Марсель) и перед началом исследования все пациенты представили письменное информированное согласие на участие.

Пациенты

Врачи общей практики провели рандомизацию 191 амбулаторного пациента. Двух пациентов исключили из анализа из-за недостатка данных, касающихся лечения. Таким образом, этифоксин (Е) принимали 93 пациента, а лоразепам (Л) -96 пациентов. Критериям включения в исследование соответствовали пациенты (мужчины или женщины) в возрасте 18-65 лет, у которых наблюдались НППТ, описанные в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (DSM-IV): заметная тревога с нарушениями социальной деятельности, возникающая в течение 3 мес после появления идентифицируемого психологического стрессогенного фактора. Они должны были иметь исходную общую оценку по шкале HAM-A >20. Другие критерии включения - значение >5 по наименьшей из подшкал шкалы нетрудоспособности Шихана, соответствующее значительному расстройству, и оценка <20 по шкале Монтгомери-Айсберга для оценки депрессии (MADRS) (Montgomery и соавт., 1985),

исключающая значительную депрессивную симптоматику. Были исключены пациенты, отвечающие клиническим критериям глубокой депрессии, и пациенты, имеющие какое-либо развивающееся психиатрическое расстройство (например, генерализованное тревожное расстройство, тревога, связанная с трауром, паническое расстройство и психоз). Другими критериями исключения были противопоказания по отношению к исследуемым препаратам, т.е. миастения, декомпенсированная дыхательная недостаточность, алкоголизм или наркомания, гиперчувствительность к исследуемым лекарствам, беременность или период кормления грудью. Пациентам не позволялось проводить регулярное лечение БДЗ или другими психотропными лекарствами, терапию ß-блокаторами или любым препаратом, который может оказать эффект на нервную систему, либо препаратами, которые могут помешать метаболизму исследуемых лекарств (карбамазепин, фенитоин, прими-дон, рифампицин, гризеофульвин, фенобарбитал и пробенецид), в течение месяца, предшествовавшего регистрации, или в течение исследования.

Оценка эффективности

Эффективность оценивали на 7-й и 28-й дни по шкале Гамильтона для оценки тревожных расстройств (НАМ-А) (Гамильтон, 1959), шкале общей клинической оценки (CGI) (Rickels и соавт., 1976), шкале «социальная адаптация - самооценка» (SAS-SR) (Weissman и Bothwell, 1976) и по шкале нетрудоспособности Шихана (Andrew и соавт., 1997). Главным критерием оценки эффективности было значение по шкале НАМ-А на 28-й день в сравнении с результатами на начало исследования.

Шкала CGI позволяет оценить тяжесть болезни, общее клиническое улучшение и показатель эффективности, т.е. соотношение терапевтический эффект/побочные эффекты.

Шкала нетрудоспособности Шихана включает 3 подшкалы: работа, семья и социальная жизнь. Она представляет собой чувствительную и простую оценку нетрудоспособности пациента в каждой области. Значительное нарушение в области оценивается значением >5 по соответствующей под-шкале.

Оценка по шкале «социальная адаптация - самооценка» (SAS-SR) проводилась в начале исследования и на 28-й день. Эта анкета самооценки из 54 пунктов измеряет общую социальную приспособительную деятельность в 6 областях социальной деятельности: работа, социальная деятельность и досуг, отношения с семьей, супружеская роль, родительская роль и роль в семье. Каждый вопрос оценивается от 1 (нормально) до 5 (основательно нарушено). Общая средняя оценка варьируется от 1 до 5. В общей выборке средняя оценка равнялась 1,59 (Weissman и соавт., 1978).

88

Н. Нгуен, Е. Факра, В. Прадэл и др.

Оценка безопасности

В ходе исследования все побочные реакции фиксировались. Кроме того, на 7-й и 28-й дни лечения проводили оценку памяти (немедленное и отложенное свободное воспроизведение изображений), которую сравнивали с оценкой в начале исследования. Через 2 ч после получения лечения пациентам показали 20 изображений. Они должны были через 3 мин немедленно вспомнить максимальное число картинок (немедленное свободное воспроизведение). То же испытание повторили более чем через 10 мин (отложенное свободное воспроизведение).

На 35-й день пациентов опросили относительно возвращения симптомов тревожных расстройств в течение недели после окончания испытания (открытая беседа по поводу наличия соматических или психических нарушений с момента завершения исследования). В тот же день проводили оценку по шкалам HAM-A, Шихана и CGI.

Статистический анализ

Размер выборки соответствовал 80% вероятности установления различия общей оценки менее 2,5 по шкале HAM-A на 28-й день между двумя исследуемыми группами.

Участники испытания характеризовались следующим образом:

• пациенты, получавшие препарат не менее 1 раза, составили группу для оценки безопасности. Она включала 189 пациентов: 93 из группы этифок-сина (Е) и 96 из группы лоразепама (Л);

• группа пациентов, намеренных получать лечение (ITT), была составлена из 185 участников (Е-91; Л-94). Они получили не менее 1 дозы и не менее 1 раза прошли оценку по HAM-A (первичный параметр оценки). Два пациента из группы этифоксина и два из группы лоразепама были исключены из ITT из-за преждевременного завершения лечения до первой оценки (7-й день), один пациент - из-за того, что отказался от участия, и по одному в каждой группе в связи с возникновением побочных реакций.

• анализ эффективности провели на группе ITT. Анализ безопасности осуществляли в общей выборке испытания (группа оценки безопасности).

Группы сравнили по общим оценкам по шкале HAM-A с использованием анализа не меньшей эффективности (Шуирманн) на 7-й и 28-й дни. Эффективность этифоксина по результатам оценки была не ниже, чем лоразепама, при различии общих оценок групп по шкале HAM-A (CI 90%) не менее 2,5.

Эффективность в разных группах считалась одинаковой, если различие общих оценок между группами по шкале HAM-A (CI 90%) попадало в интервал [-2,5; 2,5].

Отвечающими на лечение считались пациенты, у которых на 28-й день испытания наблюдалось

снижение общей оценки по шкале HAM-A на 50% и больше по сравнению с началом исследования. Их сравнили методом х2.

Для сравнения других параметров (шкалы CGI, Шихана и SAS-SR) использовали критерий Стьюдента или непараметрический критерий Уилкоксона для количественных данных и метод X2 или точный критерий Фишера для качественных данных.

Параметры безопасности (побочные реакции, проверка памяти в течение испытания, CGI и оценка по шкале HAM-A на 35-й день) сравнили с использованием критерия Стьюдента или непараметрического критерия Уилкоксона. Данные проанализировали с помощью SAS (Системы статистического анализа, версия 8.2), причем уровень достоверности для всех статистических методов был равен 0,05.

Результаты

Демографические данные и клинические

характеристики

Из 191 пациента с НППТ, зарегистрированного в качестве участников испытания, анализировали данные 189 пациентов: 93 из группы этифоксина и 96 из группы лоразепама.

При отборе две группы признали сравнимыми по всем измеряемым показателям, таким, как возраст, пол, история болезни, оценка по шкале MADRS, оценка тревожных расстройств (шкала HAM-A), тяжесть болезни (CGI), социальные расстройства (шкалы Шихана и SAS-SR) и оценка памяти. Исходные характеристики 189 испытуемых представлены в табл. 1.

Средний возраст пациентов составил 43 года (18-68), 66% из них были лицами женского пола. У 29% пациентов ранее наблюдались депрессивные или тревожные расстройства. Испытуемые не имели глубокой депрессии, что было подтверждено клинически и по оценкам по шкале MADRS (среднее значение составило 14,7±3,6). Главные психологические события, считающиеся причиной расстройств, имели отношение к семье (40,7% пациентов), работе (29,6%), здоровью (8,5%) и межличностным взаимоотношениям (6,9%).

Общая оценка по шкале HAM-A в начале испытания составила 25,5±4,0 (25,3±3,5 в группе этифоксина по сравнению с 25,7±4,4 в группе лоразепама, интервал 20-38).

Средняя оценка тяжести по шкале общей клинической оценки CGI равнялась 4,5±0,7, соответствуя степени болезни от умеренной до значительной (умеренная степень оценивается как 4).

Согласно шкале Шихана, нетрудоспособность была клинически значимой (среднее значение >5) во всех областях. У 82% пациентов значительными были расстройства в социальной сфере, у 67% -

89

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

#

в сфере рабочей деятельности и у 67% - в семье.

В ходе анкетирования БАБ^ 53% пациентов указали, что болезнь отражается на их профессиональной активности. Согласно данной шкале, социальная жизнь, досуг и работа также оказались наиболее сильно подверженными расстройствам сферами (средняя оценка для социальной жизни/ досуга - 2,9; для рабочей сферы - 2,6). Исходное общее среднее значение составило 2,4±0,6.

Критерий не меньшей эффективности составлял различие средних значений по шкале НАМ-А между группами - 2,5.

Основанная на общей средней оценке по шкале НАМ-А эффективность этифоксина была не ниже

3530252015105 -

Критерий не меньшей эффективности

р=0,0001

День 7 Лечение

□ Этифоксин

День 35 Безопасность

Лоразепам

Рис. 1. Изменение общей средней оценки по шкале HAM-A на дни посещений в группе ITT

эффективности лоразепама на 28-й день. Кроме того, большее число пациентов из группы этифоксина ответили на лечение, их определили как пациентов со снижением общего значения по шкале HAM-A на 50% и более от исходного уровня.

Шесть пациентов из группы этифоксина (6,5%) и семь из группы лоразепама (7,3%) прекратили участие в испытании, главным образом в связи с побочными реакциями (Е-2, Л-5), остальные отказались от участия, нарушили протокол исследования или отказались возвратиться в центр проведения исследования.

В целом исследование прошли до конца 176 пациентов, 87 из группы этифоксина (93,5%) и 89 из группы лоразепама (92,7%). Соблюдение требований лечения (по подсчету возвращенных упаковок препарата) составило 95,2 и 95,5% соответственно.

Анализ эффективности провели на группе ITT (п=185).

Общая оценка по шкале HAM-A

Успешное лечение тревожных расстройств, оцененное по шкале HAM-A, было продемонстрировано в двух группах участников испытания (табл. 2, рис. 1).

Общая средняя оценка по шкале HAM-A на 28-й день составила 11,4 для группы этифоксина и 12,2 для группы лоразепама, соответствуя снижению по сравнению с исходным уровнем на 54,6±23,5 и 52,3±24,2% соответственно. Среднее различие оценки (этифоксин - лоразепам HAM-A оценки)

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов (n=189)

0

Показатель Этифоксин Лоразепам Общее

Число пациентов 93 96 189

Средний возраст (СО) 44,0 (13,4) 42,0 (13,1) 43,0 (13,3)

[мин. - макс.] [18-66] [20-68] [18-68]

Число женщин, % 62,4 69,8 66,1

Депрессия или тревога в анамнезе, % 25,8 32,3 29,1

Средняя оценка по шкале MADRS: среднее (СО) 14,5 (3,5) 14,8 (3,8) 14,7 (3,6)

Стрессовый фактор (% пациентов): - семья - работа - здоровье - межличностные взаимоотношения 38.7 30,1 10.8 4,3 42,7 29,2 6.3 9.4 40,7 29,6 8,5 6,9

Общая оценка по шкале HAM-A: среднее (СО) 25,3 (3,5) 25,7 (4,4) 25,5 (4,0)

[мин.- макс.] [20-36] [20-38] [20-38]

Средняя оценка тяжести CGI (СО) 4,5 (0,7) 4,5 (0,8) 4,5 (0,7)

Оценка по шкале Шихана: - среднее значение для работы (СО) - среднее значение для социальных отношений (СО) - среднее значение для семьи (СО) 5.2 (2,2) 5,7 (1,5) 5.3 (1,7) 5.3 (2,3) 6,0 (1,9) 5.4 (2,1) 5.2 (2,2) 5,8 (1,7) 5.3 (1,9)

Общая средняя оценка по шкале SAS-SR (СО) 2,4 (0,6) 2,4 (0,6) 2,4 (0,6)

Анализ памяти: - немедленное свободное воспроизведение изображений - число правильных ответов/20 (СО) - отложенное свободное воспроизведение изображений - число правильных ответов/20 (СО) 9,7 (2,7) 8,7 (3,1) 9,8 (2,5) 8,7 (2,7) 9,8 (2,6) 8,7 (2,9)

90

■ I

Н. Нгуен, Е. Факра, В. Прадэл и др.

равнялось - 0,56 (CI 90%: [-2,1, +0,98]). Анализ значений по шкале HAM-A доказал не меньшую эффективность этифоксина по сравнению с лоразепамом (p=0,0002).

Данные препараты обладали эквивалентной активностью. Кроме того, процент участников испытания, отвечавших на лечение, определенный как число пациентов со снижением общего значения по шкале HAM-A на 50% и более от исходного уровня, был значительно выше, чем в группе лоразепама (72 и 56%, р=0,0288).

Преимущества лечения проявились с первой недели терапии в обеих группах (табл. 3). На 7-й день этифоксин и лоразепам оказались эквивалентными при сравнении по шкале HAM-A, снижение общей средней оценки по шкале HAM-A составило 30,9 и 30,1% соответственно (р<0,0001).

Критерий не меньшей эффективности составлял различие средних значений по шкале HAM-A между группами - 2,5. Основанная на общей средней оценке по шкале HAM-A, эффективность этифоксина была не ниже эффективности лоразепама на 7-й день. Достоверного различия между группами по проценту пациентов, которые показали ответ на лечение на 7-й день, определенных как субъектов со снижением общего значения по шкале HAM-A на 50% и более от исходного уровня, выявлено не было.

Общая клиническая оценка

Результаты по шкале общей клинической оценки (CGI) улучшились в обеих группах на 28-й день исследования. Тяжесть заболевания снижалась при применении этифоксина так же, как при использо-

вании лоразепама (значения по шкале CGI - 2,7 и 2,8 соответственно; р>0,005).

При проведении анализа пациенты были разделены на две группы. Пациенты «с небольшими улучшениями или без улучшений» - это пациенты, состояние которых было оценено терапевтом по шкале CGI на 3, 4 и 5 баллов, в то время как пациентами «со значительными улучшениями» считали пациентов с баллами 1 и 2 («очень существенные улучшения» и «существенные улучшения»).

Результаты категориального анализа данных по общему улучшению CGI показали преимущество применения этифоксина (рис. 2).

Клиническое улучшение было существенно более выраженным в группе этифоксина по числу пациентов, у которых наблюдалось значительное улучшение клинического впечатления (73,3 против 57,1%; р=0,0222). Значение индекса эффективности, отражающего процентное соотношение пациентов, у которых наблюдался значительный терапевтический эффект (существенно снижено беспокойство) без проявления нежелательных явлений, также показывает преимущество применения этифокси-на (78,9 против 62,6%; р=0,0383).

Шкала нетрудоспособности Шихана

После одного месяца лечения результаты оценки нетрудоспособности по шкале Шихана снижались в обеих группах по всем второстепенным показателям; существенных различий между способами лечения выявлено не было. Средние значения по шкале Шихана были снижены относительно исходного значения в сфере работы, социальной и семей-

Таблица 2. Средние оценки по шкале НАМ-А (±СО) и процент участников испытания, отвечавших на лечение на 28-й день в группе 1ТТ

Показатель ITT (n=185)

этифоксин (n=91) лоразепам (n=94) Р

Оценка по шкале HAM-A на 0-й день, % 25,2±3,5 25,6±4,2 NS

Оценка по шкале HAM-A на 28-й день, % 11,4±5,9 12,2±6,4 0,0002*

Различие оценки по шкале HAM-A (28-й день - 0-й день), % -54,6±23,5 -52,3±24,2 0,0006*

Участники, отвечавшие на лечение на 28-й день, % 72 56 0,0288**

* - анализ не меньшей эффективности Шуирманна; ** - анализ х2.

Таблица 3. Средние оценки по шкале НАМ-А (±СО) и процент участников испытания, отвечавших на лечение на 7-й день, в группе 1ТТ

Показатель ITT (n=185)

этифоксин (n=91) лоразепам (n=94) Р

Оценка по шкале HAM-A на 0-й день, % 25,2±3,5 25,6±4,2 NS

Оценка по шкале HAM-A на 7-й день, % 17,5±5,3 18,0±5,6 0,0001*

Различие оценки по шкале HAM-A (7-й день - 0-й день), % -30,9±17,5 -30,1 ±19,8 <0,0001*

Участники, отвечавшие на лечение на 7-й день, % 16 18 NS **

* - анализ не меньшей эффективности Шуирманна; ** - анализ х2.

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

ной сферах на 38,8, 49,0 и 42,0% соответственно в группе пациентов, принимавших этифоксин, и на 35,1, 37,4 и 30,4% соответственно в группе пациентов, принимавшихлоразепам.

Шкала SAS-SR

На 28-й день исследования общее среднее значение было одинаковым в группах пациентов, принимавших этифоксин и лоразепам (2,0±0,6), что соответствовало снижению данного показателя от исходного значения на 17,1 и 17,4% соответственно. Данное улучшение особенно касалось показателей «работа» и «социальная жизнь, отдых», которые на момент включения в группу были нарушены сильнее всего.

Анализ безопасности

Анализ проводили в популяции, получавшей лечение (п=189). Наиболее важные данные по безопасности представлены в табл. 4.

Нежелательные явления

Между двумя группами не наблюдали существенных различий по частоте развития, тяжести проявления и влиянию используемого препарата на возникновение нежелательных явлений (НЯ). Развития каких-либо серьезных НЯ, связанных с препаратами, не было отмечено.

Ф

80п

Небольшие улучшения Значительные улучшения или без улучшений

□ День 28-й - этифоксин ■ День 28-й - лоразепам

Рис. 2. Общая клиническая оценка: общее улучшение на 28-й день в ITT-популяции (с учетом назначенного лечения)

За время исследования сообщали о возникновении 69 случаев НЯ, из них 20% случаев -в группе пациентов, принимавших этифоксин (п=19), и 28% - в группе пациентов, принимавших лоразепам (n=28). Из них 19 случаев было отнесено к лечению этифоксином и 29 - к лечению лоразе-памом. Сонливость была единственным побочным явлением, которое развивалось у более чем 5% пациентов, из которых 10 принимали этифоксин и 18 - лоразепам (10,7 и 18,7% соответственно; р=0,12). Из 13 пациентов, которые досрочно прекратили участие в исследовании (этифоксин - 6, лоразепам - 7), 7 человек прекратили участие по причине развития НЯ, связанных с лечением (этифоксин - 2, лоразепам - 5). Один пациент, который принимал этифоксин, прекратил участие в исследовании по причине развития крапивницы. Но первой причиной досрочного прекращения участия в исследовании было развитие нейропсихических нежелательных явлений в 6 случаях. У одного пациента из группы, получавшей этифоксин, проявилось тревожное расстройство в сочетании с рвотой; у 5 пациентов из группы, получавшей лоразепам, наблюдали развитие нейропсихических НЯ (3 случая избыточного седативного действия, у одного пациента усилилась тревожность и один случай зрительных галлюцинаций).

Тесты на запоминание

Результаты теста на запоминание, проведенного на 28-й день исследования, были сравнимыми в двух группах: в среднем число изображений из 20, которых пациенты смогли вспомнить при проведении немедленного и отложенного тестов, увеличилось в два раза по сравнению с результатами на момент начала лечения. Среднее число изображений, которое пациенты смогли вспомнить, было 12,1±2,3 в группе пациентов, принимавших этифоксин, и 12,3±2,6 в группе пациентов, принимавших лоразепам, при проведении немедленных тестов и соответственно 11,1±2,7 и 11,0±3,0 при проведении отложенного теста.

Обнаружение возобновления симптомов

На 35-й день исследования, через 1 нед после прекращения лечения, показатели по НАМ-А

Таблица 4. Основные данные по безопасности, полученные в исследуемой группе

Показатель Этифоксин (n=93) Лоразепам (n=96) Общее (n=189) Р

Число случаев развития нежелательных явлений (НЯ) 30 39 69 НЗ

Число пациентов с НЯ, % 19 (20,4) 28 (29,1) 47 (24,9) НЗ

Число пациентов с наиболее частым НЯ (сонливостью), % 10 (10,7) 18 (18, 7) 28 (14,8) НЗ

Число досрочного прекращения участия в исследовании по причине НЯ, % 2 (2,1) 5 (5,2) 7 (3,7) НЗ

Число пациентов с повышением общего показателя на 35-й день 1 8 9 0,0034

Число пациентов с психологическими или соматическими нарушениями на 35-й день 2 5 7 НЗ

92

Н. Нгуен, Е. Факра, В. Прадэл и др.

(см. рис. 1), шкале нетрудоспособности Шихана и шкале CGI практически не изменились по сравнению с результатами, полученными на 28-й день исследования.

Анксиолитическое действие продолжалось в течение 1 нед после прекращения лечения: общие средние значения по НАМ-А в группах пациентов, принимавших этифоксин или лоразепам, составили 10,0 и 12,2 соответственно (р=0,0241), процентное соотношение пациентов со значительными улучшениями было выше среди получавших этифоксин (73,6 против 58,4%, р=0,0272).

При сравнении средних значений, полученных по НАМ-А и шкале CGI, не было выявлено повышения тревожности с 28-го по 35-й день исследования. При проведении опроса 7 пациентов (этифоксин - 2, лоразепам - 5; разница незначительная) жаловались на психологические или соматические расстройства, возникшие после прекращения лечения. Однако при анализе индивидуальных данных показано, что у 9 пациентов было отмечено повышение общих значений по НАМ-А с 28-го по 35-й день исследования, которое было принято как клинически значимое для оценки возобновления симптомов тревожности (общее значение по НАМ-А было повышено с 28-го дня исследования до >20 к 35-му дню). У 1 из пациентов (1,1%), получавших этифоксин, было отмечено клинически значимое повышение значения по НАМ-А (от 7 до 24: +242,8%), в то время как у 8 пациентов (9,1%) из группы получавших лоразепам было показано повышение данного показателя от 23,5% (17-21) до 1050,0% (2-23).

В соответствии с этими данными у меньшего числа пациентов, получавших этифоксин, было установлено возобновление симптомов тревожности по сравнению с пациентами, принимавшими лоразепам (1 и 8, р=0,0343).

Обсуждение

Лечение нарушения адаптации, сопровождающегося беспокойством, в общей практике рассматривается в небольшом числе публикаций. При оценке распространенности данного синдрома у амбулаторных пациентов Симан и соавт. (Беетап и соавт.) показали, что он является обычной патологией, выявляемой при оказании первой медицинской помощи. Распространенность у пациентов с жалобами психологического характера составляет 9,2% и в конечном счете оказывается связанным с другими психическими расстройствами; в 4,5% случаев проявление симптома не связано с другими нарушениями психики. Нарушение адаптации, сопровождающееся тревожными расстройствами, оказывает сильное негативное влияние на работу (50% пациентов) и супружескую жизнь (32%). В 91%

случаев, по оценке семейного врача, пациентам требовалось специальное лечение (74% пациентов было предписано лечение фармакологическими препаратами, большая часть которых используется в психотерапии). Обычно применение анксиолити-ческих препаратов предписывали чаще (65%), чем антидепрессантов и снотворных. Только в 2,6% случаев пациента направляли к психиатру (Seeman и соавт., 2001).

Оценка эффективности применения этифоксина при лечении нарушения адаптации, сопровождающегося тревожными расстройствами, ранее была осуществлена в ходе двойного слепого исследования в отделении оказания первой помощи (Servant и соавт., 1998). В данном исследовании сравнивали эффективность и переносимость этифоксина и буспирона у пациентов при применении в течение 4 нед. В качестве показателей эффективности использовали общие значения по НАМ-А и значения по шкале CGI; по результатам исследования было показано, что оба способа лечения являются эффективными и безопасными, но в группе пациентов, принимавших этифоксин, показатели общего улучшения и индекса эффективности были значительно лучше.

В данном исследовании подтверждается интерес к использованию этифоксина для лечения нарушения адаптации, сопровождающегося тревожными расстройствами, в сравнении с использованием лоразепама. Как и в большинстве неконтролируемых плацебо-исследований способов лечения в области тревожных состояний, трудность состоит в том, чтобы оценить долю эффекта плацебо (Schweizer, Rickels, 1997), несмотря на то что лекарственный препарат, используемый в качестве контроля, - лоразепам - считается очень сильным БДЗ препаратом для лечения тревожных состояний (Chouinard, 2004).

Вместе с тем в большинстве исследований психотропных лекарственных препаратов в качестве клинического ответа на проводимое лечение принимают улучшение на 50% от значения на момент начала лечения. В соответствии с руководствами по установлению ремиссии у пациентов, страдающих депрессией и тревожным состоянием, клинический ответ может быть определен на этом основании, в то время как ремиссия соответствует баллу >7 по НАМ-А, баллу 1 по шкале CGI и баллу <5 по шкале нетрудоспособности Шихана (Ballenger, 1999).

Среди альтернативных БДЗ препаратам способов лечения тревожного состояния показана эффективность применения буспирона - анксиолитичес-кого препарата, принадлежащего к классу частичных агонистов 5-НТ1А-рецептора. Данный препарат эффективен при лечении тревожных состояний и приводит к развитию меньшего седативно-го эффекта, чем при использовании лоразепама (Cohn, Wilcox, 1986), но его действие отсрочено по

93

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

#

сравнению с действием БДЗ, таких, как клобазам и лоразепам (1 нед применения БДЗ препаратов сравнивали с 3 нед применения буспирона) ^етснпе и соавт., 1996).

В заключение следует сказать, что данное исследование было проведено у пациентов, страдающих нарушением адаптации, сопровождающимся тревожными расстройствами, с участием врачей общей практики, и было установлено, что применение этифоксина было, как минимум, не менее эффективно, чем применение лоразепама в обычной дозе в течение месяца. Более того, через 1 мес после начала лечения процентное отношение получавших этифоксин, пациентов, у которых было показано существенное улучшение симптомов без развития нежелательных явлений, стало значительно выше. На основании полученных данных по эффективности применения препарата и низкому числу случаев возобновления симптомов тревожности после окончания лечения можно предполагать, что

этифоксин может быть альтернативной заменой лечения нарушения адаптации, сопровождающегося тревожными расстройствами, с использованием БДЗ препаратов. Следует проводить дальнейшие исследования для того, чтобы подтвердить данные преимущества использования этифоксина при рассмотрении критериев клинических проявлений беспокойства, социальной адаптации и безопасности за более длительный период времени.

Благодарности

Данное исследование проведено при поддержке компании «Биокодекс», Компьень (Франция). Авторы благодарят лаборанта-исследователя клинической лаборатории Г. Мегно («Биокодекс») за участие в исследовании, Э. Шарля - за обработку данных и Д. Лоренсо - за проведение статистического анализа (СРСЕТ).

94