CC BY
206
24
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
Эффективность метформина в коррекции = метаболических нарушений при ожирении = у детей и подростков
О.В. Васюкова, В.А. Петеркова
ГУ Эндокринологический научный центр (дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва
Согласно эпидемиологическим данным, детское ожирение приводит к росту ожирения и смертности во взрослом состоянии, а также способствует увеличению частоты сахарного диабета типа 2 (СД2), артериальной гипертонии и сердечнососудистых заболеваний у детей и подростков [7, 15]. Ключевую роль в развитии этих состояний играет инсулинорезистентность (ИР). Распространенность инсулинорезистентности у детей и подростков с ожирением достигает 30—50% [18, 19, 24].
Согласно протоколу международного Консенсуса по детскому ожирению (2004-2006), общая стратегия лечения ожирения у детей и подростков включает раннее начало адекватной терапии для предупреждения развития осложнений [1]. Это положение обосновано результатами клинических исследований [22, 23, 25]:
• выраженное ожирение у детей и подростков часто обусловливает развитие апноэ во сне и ортопедических заболеваний;
• часть детей с ожирением развивают нарушенную толерантность к глюкозе, СД 2, дислипидемию, артериальную гипертензию даже до начала пубертата;
•наличие избыточной массы тела в период от 2 до 10 лет повышает риск развития ожирения и нарушенной толерантности к глюкозе во взрослом состоянии;
•ожирение у детей сопровождается ранним развитием атеросклероза.
Вместе с тем диета и физические нагрузки не всегда достаточны для эффективного лечения, а фармакотерапия детского ожирения является весьма спорной и малоизученной областью.
Метформин — препарат из группы бигуанидов, воздействующий на чувствительность периферических тканей к инсулину и тем самым снижающий уровень циркулирующего инсулина. Известно, что метформин снижает продукцию глюкозы печенью и гликогено -лиз, улучшает утилизацию глюкозы в мышцах, печени, жировой ткани, тормозит всасывание глюкозы в кишечнике. Многочисленные экспериментальные и
клинические исследования показали, что метформин оказывает благоприятное влияние на показатели липидного спектра крови, систему гемостаза, а также обладает слабым анорексигенным эффектом.
Исследование The Diabetes Prevention Trial (2001—2003), включившее 3234 пациента, показало, что длительное применение метформина у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе снижает риск развития СД 2 на 31%. Согласно этому исследованию, большая эффективность метформина отмечалась у молодых лиц [5].
В многоцентровом международном исследовании доказана эффективность и безопасность применения метформина в лечении инсулинорезистентности среди детей и подростков с СД 2 [9].
Опубликованы результаты двух плацебоконтро-лируемых клинических исследований по применению метформина у детей и подростков с ожирением, ИР, без нарушенной толерантности к глюкозе и с положительным семейным анамнезом по СД 2. В первом (2001) наблюдалось достоверно значимое снижение массы тела (3,6% SDS ИМТ по сравнению с контролем), уровня лептина, инсулина и глюкозы [8]. Во втором исследовании, наряду со снижением веса, уровня лептина и инсулина крови наблюдалось также снижение уровня триглицеридов и холестерина [11]. Во всех работах отмечена хорошая переносимость препарата при длительном приеме. Учитывая роль ИР как предиктора сахарного диабета типа 2 и ее начало в детстве, согласно этим исследованиям, более раннее и своевременное лечение ИР более эффективно.
Однако до настоящего времени отсутствуют четкие критерии назначения данного препарата при ожирении у детей, не разработаны терапевтические дозы и продолжительность лечения. В большинстве опубликованных работ метформин назначался 6-месячным курсом [8, 11, 14]; при этом наблюдалось улучшение клинических и лабораторных показателей. Но даже при хорошей эффективности в большинстве случаев не удавалось достичь нормализации липидного и угле-
водного обмена, что обусловливает необходимость длительной медикаментозной коррекции на фоне постепенного снижения массы тела.
В настоящем исследовании проведено изучение клинической, метаболической и гормональной эффективности метформина при осложненном ожирении у детей.
Материалы и методы
В исследование включено 12 детей и подростков (2 мальчика, 10 девочек 12,7+3,2 (6,5—17,5) лет с простым (конституционально-экзогенным) ожирением.
Антропометрические данные (рост, вес, индекс массы тела — ИМТ) оценивались индивидуально с учетом пола и возраста пациента и были представлены в виде числа стандартных отклонений (SDS — standard deviation score) от среднего. Диагностическим критерием ожирения считался SDS ИМТ >2.0, согласно рекомендациям ВОЗ [17].
Критериями включения в данное исследование являлись: осложненное простое (конституциональноэкзогенное) ожирение, неэффективность предшествующей как минимум 6-месячной немедикаментозной коррекции.
Критерии исключения: наличие сахарного диабета; ожирение, связанное с другими эндокринными заболеваниями; тяжелая сопутствующая патология.
Гормональные исследования включали определение иммунореактивного инсулина (ИРИ) автоматизированной системой «AutoDelfia» фирмы Wallac и лепти-на иммуноферментным методом с помощью набора фирмы DSL ACTIVE, США.
Определение уровней общего холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) и глюкозы проводилось ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Spectrum II» (Abbott, США).
Оценка атерогенности сыворотки проводилась по критериям, рекомендованным Европейской ассоциацией по изучению атеросклероза и комитетом экспертов Национальной программы по холестерину — The National Cholesterol Education Program (NCEP), Adult Treatment Panel III (ATPIII), адаптированной для подростков [17, 20]. Показатели липидов и липопротеидов считали нормальными при уровне ХС <5,2 ммоль/л; ЛПВП >1,1 ммоль/л; ЛПНП <3,0 ммоль/л; ТГ <1,2 ммоль/л.
Состояние углеводного обмена и секреции инсулина оценивали по результатам стандартного перораль-ного глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с глюкозой из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г сухого вещества. Стимулированную секрецию инсулина оценивали по среднему уровню (ИРИсред) и максимальному выбросу (ИРИтох) инсулина в ходе ОГТТ. Для оценки инсули-норезистентности (ИР) по результатам ОГТТ рассчитывался индекс Matsuda [12]:
Matsuda=10000/V(ИРИoxГлoxИРИсредxГлсред), где ИРИ — иммунореактивный инсулин, мкЕд/мл; Гл — глюкоза, мг/%. ИРИ0, Гл0 — инсулин и глюкоза плазмы натощак; ИРИсред, Глсред — средний уровень инсулина и глюкозы при проведении ОГТТ.
За критерий инсулинорезистентности принимались значения индекса Matsuda ниже 2,6 и максимальный уровень инсулина выше 150 мкЕд/мл по данным стандартного ОГТТ. Состояние углеводного обмена оценивали на основании рекомендаций ВОЗ (1998). Нормальной считалась концентрация глюкозы в венозной плазме натощак <6,1 ммоль/л; глюкоза венозной плазмы на 120-й мин ОГТТ <7,8 ммоль/л.
Все пациенты получали метформин («Сиофор 500» фирмы «Берлин-Хеми») по 1000 мг/сут в течение 12 мес. Всем детям было рекомендовано индивидуальное гипокалорийное питание с содержанием жира не более 30% от калорийности суточного рациона и расширение физической активности. Оценка показателей углеводного и жирового обмена проводилась при постановке диагноза и через 12 мес лечения.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью параметрических и непараметрических критериев статистического анализа на IBM-совместимом компьютере с использованием программы MS Excel и SРРS Base 8.0 for Windows. Результаты представлены в виде: среднее значе-ние+стандартное отклонение (95% доверительный интервал среднего в 2 стандартные ошибки — SE). Корреляционный анализ проводился с использованием критерия Пирсона. Достоверным считался уровень значимости р<0,05.
Результаты и обсуждение
Все пациенты, включенные в исследование, имели ожирение с дислипидемией, 8 пациентов — с инсули-норезистентностью; у остальных четырех пациентов была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе; кроме этого, у всех детей в анамнезе имелся безуспешный опыт лечения ожирения с помощью диеты и физической нагрузки.
Через 12 мес терапии клинически значимого снижения массы тела (>5% от исходной) достигли 100% пациентов, из них 83,3% снизили вес на 10% и более.
Следует отметить, что критерием эффективного снижения массы тела у детей (с учетом роста) является медленное уменьшение SDS индекса массы тела; конечная цель — удержание SDS ИМТ ниже 2,0.
На фоне терапии наблюдалось статистически значимое снижение SDS ИМТ: на 0,97+0,3, что составило
Таблица 1 Динамика антропометрических показателей у детей с ожирением на фоне терапии метформином
Показатель До лечения Через 12 мес.лечения р
Вес, кг 87,3±23,5 74,3±19,7 >0,05
ИМТ, кг/м2 34,2±5,8 28,1±4,8 <0,01
SDS ИМТ 3,4±0,65 2,4±0,7 <0,01
ОТ, см 106,2±16,1 88,7±13,5 <0,01
Рост, см 158,5±14,0 161,5±13,1 >0,05
SDS роста 1,54±1,38 1,45±1,27 >0,05
25
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
26
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
Таблица 2 Липиды сыворотки крови на фоне терапии метформином у детей с ожирением
Показатель До лечения Через 12 мес лечения р
ХС, ммоль/л 4,7 ± 1,2 4,45 ± 0,68 >0,05
ЛПВП, ммоль/л 1,1 ± 0,2 1,3 ± 0,2 >0,05
ЛПНП, ммоль/л 3,1 ± 1,0 2,7 ± 0,8 >0,05
ТГ, ммоль/л 1,4 ± 0,65 0,9 ± 0,3 <0,05
12,9±8,8 кг или 6,1±2,1 кг/м2 ИМТ в среднем по группе. Целевого уровня SDS ИМТ ниже 2,0 через год лечения достигли 33,3% детей, при этом 16,7% из них имели нормальную массу тела (SDS ИМТ <1,5). Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии (ОТ) в среднем на 18,3±6,1 см (табл. 1).
Улучшение антропометрических показателей сопровождалось изменениями липидного и углеводного обмена. Согласно данным литературы, при ожирении наиболее часто встречается дислипидемия, характеризующаяся повышением уровней ТГ, ЛПНП и снижением содержания ЛПВП [13]. Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы (табл. 2). При этом следует отметить, что у 33,3% пациентов наряду с гипертриглицеридемией, высоким уровнем ЛПНП и низким уровнем ЛПВП выявлена гиперхоле-стеринемия, что в целом характерно для дислипидемии типа 2б. Исследования на взрослых подтверждают связь данной дислипидемии с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [4, 7].
На фоне терапии нормализовались показатели липидов сыворотки крови — за счет снижения уровня тригли-
церидов в среднем на 0,5±0,2 ммоль/л (р<0,05), а также снижения уровня ЛПНП, ХС с одновременным повышением уровня ЛПВП (р>0,05) (табл. 2).
На фоне применения метформина наблюдалось достоверное выраженное снижение гиперинсулине-мии — как базального уровня инсулина (в среднем на 9,7±3,4 мкЕд/мл, т.е. на 47% от исходного), так и стимулированного при нагрузке глюкозой: ИРИ среднее уменьшился на 72,7± 18,9 мкЕд/мл, а ИРИмакс — на 104,1+23,7 мкЕд/мл, т.е. более чем в 2,3 раза от исходного (рис. 1, табл. 3). Эти изменения сопровождались статистически значимым снижением инсулинорези-стентности и увеличением значения индекса Ма1Биёа на 2,6+0,7 т.е. в 2 раза (р<0,001).
Следует отметить, что на фоне выраженной динамики уровня инсулина значимого изменения уровня глюкозы по группе не наблюдалось (см. рис. 1, табл. 3).
Вместе с тем, 4 пациента, включенные в исследование с диагнозом нарушенной толерантности к глюкозе, через год терапии метформином характеризовались нормогликемией по результатам ОГТТ (глюкоза 120 мин исходно — 8,25 ммоль/л, через 12 мес — 6,25 ммоль/л).
Известно, что у здоровых детей уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума с началом полового созревания: до 10 нг/мл у девочек и до 6,0 нг/мл у мальчиков, строго коррелируя с изменениями индекса массы тела и количеством жировой ткани в организме. При ожирении у детей, так же как и у взрослых, уровень лептина повышен и значительно превосходит значения сопоставимых по возрасту и полу сверстников с нормальной массой тела, достигая 27—50 нг/мл. Некоторые работы указывают, что при ожирении уро-
Время, мин
Рис. 1. Динамика уровня инсулина (А) и глюкозы (Б) у детей с простым ожирением на фоне терапии метформином.
Таблица 3 Показатели углеводного обмена и секреции инсулина по данным ОГТТ на фоне терапии метформином
Показатель До лечения Через 12 мес лечения р
ИРИ 0мин, мкЕд/мл 20,8±11,3 11,1±3,5 <0,05
ИРИ среднее, мкЕд/мл 119,0±64,2 46,2±13,0 <0,001
ИРИ макс, мкЕд/мл 183,2±79,5 79,1±20,2 <0,001
Гл среднее, ммоль/л 6,9±0,6 6,4±0,7 >0,05
Индекс Matsuda 2,4±1,2 5,0±2,2 <0,001
вень лептина не зависит от пола, возраста и стадии полового развития ребенка и уменьшается при снижении массы тела [2, 6].
У всех пациентов перед началом лечения отмечалась выраженная гиперлептинемия — в среднем 80,3+25,2 нг/мл, с индивидуальными колебаниями от 33,1 до 106,6 нг/мл. Снижение веса сопровождалось достоверным снижением уровня лептина на 33,6+9,8 нг/мл, что составило 42% (р<0,01) (рис. 2).
Корреляционный анализ по Пирсону выявил статистически значимую взаимосвязь между изменениями уровня лептина и
•окружности талии: r=0,70 (p<0,001);
•уровнем инсулина: ИРИ0 r=0,59, (p<0,05), ИРИ макс (ОГТТ) r=0,65, (p=0,001), ИРИ среднее (ОГТТ): r=0,60, (p=0,002) и •индексом Matsuda: r= -0,51 (p=0,011).
И в то же время нами не было получено корреляционной зависимости между уровнем лептина и изменением массы тела, что согласуется с данными J. Argente. Изучая особенности динамики лептина у детей с ожирением и нервной анорексией, J. Argente с соавт. показали, что уровень лептина не всегда отражает изменения массы тела: при снижении веса на 25% от исходного через 6 мес у детей с ожирением сохранялась гиперлептинемия; уровень лептина уменьшался
медленно, достигнув нормальных значений при удержании «идеального» ИМТ в течение 6 месяцев; при этом изменения веса и лептина не коррелировали друг с другом. У пациентов же с нервной анорексией исходно очень низкий уровень лептина не увеличился при нормализации веса. Авторы предположили, что изменения уровня лептина отражают его взаимосвязь с другими метаболическими маркерами [1].
Так, в экспериментальных работах показана ассоциация лептина с уровнем липидов крови. В популяционном исследовании Е. Kavazarakis с соавт. (2001) показали, что у здоровых детей уровень триглицеридов положительно коррелирует с уровнем лептина и отрицательно — с ЛПВП [10]. Известно, что ЛПВП отрицательно связаны с ИМТ, который, в свою очередь, положительно коррелирует с лептином. Эти исследования показывают, что механизмы повышения уровня триглицеридов при ожирении могут быть связаны с увеличением леп-тина, а сочетание гипертриглицеридемии с гиперлепти-немией указывает на развитие лептинорезистентности. Экспериментальные данные подтвержают это предположение. Так, введение лептина лабораторным животным с нормальной массой тела приводило к снижению уровня триглицеридов в клетках поджелудочной железы; и в то же время у крыс с ожирением, гипертриглице-ридемией и гиперлептинемией данного эффекта не отмечалось [16]. И вместе с тем есть работы, в которых какие-либо взаимосвязи лептина и сывороточными липидами при ожирении не установлены, или найдены ассоциации только ЛПНП и лептина.
Наибольший интерес представляет взаимосвязь инсулина и лептина при ожирении. Единой точки зрения на сегодняшний день нет. Предполагается, что нарушение действия лептина при ожирении может быть ведущим фактором в развитии инсулинорези-стентности, поскольку утрачивается его важная функция — предотвращение отложения жира в периферических органах и тканях: печени, мышцах, миокарде, поджелудочной железе [21].
Рис. 2. Динамика уровня лептина у детей с ожирением на фоне терапии метформином.
27
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
28
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1'2007
В нашем исследовании получена статистически значимая корреляционная зависимость между уровнем лептина и ИРИ — как базального, так и стимулированного, а также и ИР, оцененной по индексу Matsuda, что согласуется с данными J. Steinberger. Исследование J. Steinberger с соавт. (2003) показало достоверную корреляцию лептина с уровнем инсулина, ИР (оцененной по данным клэмп-теста), триглицеридов, АД у детей с ожирением и только с базальным уровнем инсулина — у подростков с нормальной массой тела. После коррекции данных без учета жировой массы лептин сохранял достоверную корреляцию с инсулином и показателями ИР у детей с ожирением и только с тощаковым инсулином — у детей без ожирения [18]. Авторы считают, что сосуществование гиперлептинемии и гиперинсулинемии можно объяснить наличием лептинорезистентности, и наличие этой ассоциации с возрастом может служить основой развития «хронического» ожирения.
В настоящее время точные механизмы лептинорезистентности при ожирении не известны, но — предположительно — они могут быть результатом либо нарушения передачи сигнала лептина (например, мутации генов лептино-меланокортинового пути), либо его прохождения через гематоэнцефа-лический барьер [3].
Поскольку и лептинорезистентность, и ИР строго связаны с ожирением, а ожирение само по себе является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, своевременная и эффективная коррекция метаболических нарушений метформином в данной воз-
растной группе показана для предупреждения развития осложнений и прогрессирования данных нарушений во взрослом состоянии.
Отслеживались описанные в аннотации препарата побочные эффекты терапии: диспепсия, анорексия, лактацидоз. Данные побочные эффекты не были выявлены ни у одного из пациентов после начала терапии. На фоне приема препарата все пациенты отмечали уменьшение аппетита. Биохимические показатели крови (мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, билирубин, лактат) оставались в норме.
Таким образом, полученные нами результаты согласуются с результатами плацебоконтролируемых исследований и свидетельствуют об эффективности и безопасности длительной, 12-месячной терапии метформином осложненного ожирения у детей. Многофакторность фармакологического действия метформина в сочетании с хорошей переносимостью позволяют рекомендовать включение данного препарата в комплексную терапию осложненного ожирения у детей и подростков.
Выводы
1. Комбинированная терапия диетой и метформи-ном приводит к снижению инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, массы тела и улучшению показателей липидограммы крови.
2. Метформин в дозе 1000 мг/сут является эффективной и безопасной терапией нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности при ожирении у детей.
Литература
1. Argente J., Barrios V., Choveen J. et al. Leptin plasma levels In healthy Spanish children and adolescents, children with obesity, and adolescents anorexia nervosa and bulimia nervosa. // J Pediatr 1997, V.131, P. 833-838.
2. Blum W., Englaro P., Hanitisch S. Plasma Leptin Levels in Healthy Children and Adolescents: Dependence on Body Mass Index, Body Fat Mass, Gender, Pubertal Stage, and Testosterone J. // Clin Endocrinol Metab 1997, V.82 P.2904-2910.
3. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebrospinal fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. //Lancet. 1996, V.348, P.159-161.
4. Davis P.H., Dawson J.D., Riley W.A. et al. Carotid intimal-medial thickness is related to cardiovascular risk factors measured from childhood through middle age: The Muscatine Study. //Circulation 2001, V.104, P.2815-2819.
5. DPP Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. //N Engl J Med 2002, V. 346, P.393-403.
6. Ellis K.J., Nicolson M.: Leptin levels and body fatness in children: Effects of gender, ethnicity, and sexual development. //PediatrRes 1997, V.42, P.484-488.
7. Engeland A., Bjorge T., Tverdal A. et al. Obesity in adolescence and adulthood and the risk of adult mortality. //Epidemiology 2004, V.15(1), P.79-85.
8. Freemark M, Bursey D. The effects of metformin on body mass index and glucose tolerance in obese adolescents with fasting hyperinsulinemia and a family history of type 2 diabetes. //Pediatrics 2001, V.107, P.55-58.
9. Jones KL, Arslanian S, Peterkova VA. et al. Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. //Diabetes Care 2002, V.25, P.89-94.
10. Kavazarakis E., Moustaki M., Gourgiotis D. et al. Relation of Serum Leptin Levels to Lipid Profile in Healthy Children. //Metabolism 2001, V.50(9), P.1091-1094.
11. Kay JP, Alemzadeh R, Langley G. et al. Beneficial effects of metformin in normoglycemic morbidly obese adolescents. //Metabolism 2001, V.50, P.1457-1461.
12. Matsuda M., DeFronzo R.A. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing //Diabetes Care 1999.V.22. P.1462-1470.
13. Miller J., Rosenbloom A., Sllversteln J. Childhood Obesity //J Clin Endocrln Metab 2004, V.89(9), P. 4211-4218.
14. Morrison J.A., Cottingham E.M., Barton B.A. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs. //Am J Psychiatry 2002, V.159, P.655-657.
15. Raitakari O.T., Juonala M., Kahonen M. et al. Cardiovascular risk factors in childhood and carotid artery intimamedia thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. //JAMA 2003, V.290, P.2277-2283.
16. Shimabukuro M., Koyama K., Chen G. et al: Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues. // roc Natl Acad Sci USA 1997, V.94, P.4637-4641.
17. Speiser Ph.W., Rudolf M.C., Anhalt H. et al. Consensus statement: Childhood Obesity//J Clin Endocrinol Metab 2005. V.90 (3), P.1871-1887.
18. Steinberger J., Steffen L., Jacobs D.R. et al. Relation of Leptin to Insulin Resistance Syndrome in Children. //Obes Res. 2003, V.11, P.1124—1130.
19. Ten S., Maclaren N. Insulin Resistance Syndrome in Children //J Clin Endocrin Metab 2004, V.89 (6), P.2526—2539.
20. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report. //Circulation, 2002. V.106. P.3143—3145.
21. Unger R.H. Lipotoxic diseases. //Annu Rev Met 2002, V.53, P.319—336.
22. Weiss R., Dziura J., Burgert T.S. et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. //N Engl J Med 2004.V.350. P.2362—2374.
23. Whitaker RC, Wright JA, Pepe MS et al. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity. //N Engl J Med 1997, V.337, P.869—873.
24. Yeckel C.W., Weiss R., Dziura J. et al. Validation of insulin sensitivity indices from oral glucose tolerance test parameters in obese children and adolescents. //J Clin Endocrinol Metab, 2004. V.89(3), P.1096—1101.
25. Young T., Peppard P.E., Gottlieb D.J. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. //Am J Respir Crit Care Med 2002, V.165, P.1217—1239.
