CC BY
274
10.21518/2079-701X-2016-11-32-36
М.А. ДОМАШЕНКО 1 к.м.н., М.Ю. МАКСИМОВА 2, д.м.н., профессор
1 Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва
2 Научный центр неврологии, Москва
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕЛЬДОНИЯ
ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМАХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
В статье представлен критический обзор исследований мельдония при хронических цереброваскулярных заболеваниях.
Ключевые слова: дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая ишемия мозга, нейропротекция, мельдоний.
M.A. DOMASHENKO1, PhD in medicine, M.Yu. MAKSIMOVA2, MD, Prof.,
1 S.P. Botkin Municipal Hospital, Moscow
2 Research Center of Neurology, Moscow
MELDONIUM EFFICACY IN CHRONIC CEREBROVASCULAR DISEASES
The evidential base of meldonium in chronic cerebral ischemia is critically reviewed in the article. Keywords: chronic stroke, chronic cerebral ischemia, neuroprotection, meldonium.
Хронические формы цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), а также последствия острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) являются значимой медико-социальной проблемой. В первом случае это обусловлено прогрессирующим развитием когнитивных и двигательных нарушений, а также значительным снижением качества жизни пациентов, а во втором - развитием стойкой инвалиди-зации с потерей трудоспособности у выживших после инсульта пациентов [1]. Более того, улучшение оказания помощи пациентам в остром периоде инсульта, а также постарение населения и увеличение в популяции числа лиц с факторами риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний делают проблему оказания помощи пациентам с хроническими ЦВЗ еще более актуальной [2, 3]. В 2014 г. заболеваемость ЦВЗ составила 6 102,2 случая на 100 тыс. человек населения [4]. В связи с неуклонным ростом числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга предотвращение их прогрессирования и улучшение качества жизни таких пациентов являются важнейшими задачами современной ангионеврологии.
Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» был предложен еще в конце 1950-х гг. сотрудниками Института неврологии АМН Г.А. Максудовым и Е.В. Шмидтом для обозначения прогрессирующего диффузного поражения головного мозга, обусловленного нарастающим ухудшением кровоснабжения ткани мозга. В последние годы в литературе идет активная дискуссия по поводу целесообразности применения этого термина, прежде всего в связи с его отсутствием в Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-Х). ДЭ - группа хронических сосудистых заболеваний головного мозга, развивающихся вследствие перенесенных эпизодов острой церебральной ишемии (в т. ч. и «немых» инфарктов головного мозга), а также медленного прогредиентного
ухудшения кровоснабжения ткани мозга. В МКБ-Х данные состояния классифицируются в рубриках 167.2 («Церебральный атеросклероз»),167.3 («Прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия»), 167.8 («Другие уточненные поражения сосудов головного мозга»), а также 169.3 («Последствия инфаркта мозга»).
Диагноз ДЭ устанавливается при наличии основного сосудистого заболевания (атеросклероз, артериальная гипертензия (АГ) и др.) и рассеянных очаговых неврологических симптомов в сочетании с субъективными и общемозговыми симптомами (головная боль, головокружение, шум в голове, снижение памяти, работоспособности и интеллекта). В клинической картине ДЭ наблюдается сочетание когнитивных нарушений, эмоциональных расстройств и очаговой неврологической симптоматики, характер которой определяется преимущественной локализацией изменений вещества мозга и их выраженностью. Прогрессирование неврологических и психических расстройств может быть вызвано устойчивой и длительной недостаточностью мозгового кровообращения и/или повторными эпизодами дисциркуляции, протекающими с клинической симптоматикой (в виде ОНМК) или субкли-нически. Одним из наиболее тяжелых проявлений ДЭ является сосудистая деменция [5, 6].
Терапия пациентов с ДЭ включает профилактику инсульта, а также использование препаратов, направленных на улучшение качества жизни. С учетом того, что основную часть больных с ДЭ составляют люди пожилого и старческого возраста, очевидна необходимость адекватной терапии сопутствующих соматических заболеваний, течение которых существенно влияет на нервно-психический статус. Лечение атеросклероза, АГ, сопутствующих соматических заболеваний должно проводиться совместно с соответствующими специалистами и включать назначение антиагрегантов (у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт, при атеросклерозе с
преимущественным поражением брахиоцефальных артерий), непрямых антикоагулянтов (у пациентов, перенесших кардиоэмболический инсульт вследствие мерцательной аритмии, в ряде случаев при коагулопатии), гипотензивных препаратов, статинов и др. Указанные препараты назначаются прежде всего с целью первичной или вторичной профилактики ишемическихНМК.Обоснованность их использования доказана результатами ряда многоцентровых международных плацебо-контролируемых исследований, а также нашла отражение в европейских [7] и североамериканских [8, 9] рекомендациях по профилактике инсульта. Очевидно, что адекватная профилактика ишемических НМК у пациентов с хронической ишемией головного мозга (ХИМ) не только улучшает прогноз жизни больных. Большинство препаратов, назначаемых с целью профилактики инсульта, уменьшая риск развития инфарктов (в т. ч. «немых» или повторных) головного мозга, оказывают положительное влияние на клинические проявления хронических ЦВЗ, в частности, способствуя уменьшению прогрессирования когнитивных и экстрапирамидных расстройств.
Особое место в лечении хронических ЦВЗ занимают цито-нейропротекторные препараты. Как известно, под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, защищающая клетки головного мозга от гибели в результате ишемии, т. е. предотвращающая, останавливающая или замедляющая повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [10]. Прогрессирующее течение АГ, атеросклероза, особенно у пациентов, перенесших НМК, сопряжено с такого рода процессами, вследствие чего применение препаратов, обладающих нейротрофиче-скими, антиоксидантными и нейрорегенеративными эффектами, патогенетически обоснованно при хронических ЦВЗ.
В клинической картине ДЭ наблюдается сочетание когнитивных нарушений, эмоциональных расстройств и очаговой неврологической симптоматики, характер которой определяется преимущественной локализацией изменений вещества мозга и их выраженностью
Вместе с тем, как и у пациентов с ОНМК, существует ряд спорных моментов в отношении доказательной базы назначения данной категории лекарственных средств [1, 11]. С одной стороны, это связано с отсутствием адекватных экспериментальных моделей ХИМ, воспроизводимых у пациентов с ДЭ. С другой стороны, определенные сложности при разработке клинических исследований нейропротекторных препаратов у пациентов с хроническими ЦВЗ связаны с отсутствием адекватных неврологических шкал и опросников, отражающих степень выраженности неврологической симптоматики (за исключением ряда валидизированных
шкал оценки когнитивных нарушений, таких как МоСА-тест, шкала ADAS-Cog и др.). Более того, у значительной категории пациентов с ДЭ в клинической картине заболевания превалирует субъективная симптоматика, количественная оценка которой также является весьма необъективной (даже при использовании визуальных аналоговых шкал и опросников качества жизни). Тем не менее данная группа лекарственных средств является одной из самых широко назначаемых в реальной клинической практике.
На настоящий момент накоплен значительный опыт использования различных по механизму действия препаратов у пациентов с ХИМ (как начальных форм недостаточности кровоснабжения мозга, так и умеренных когнитивных расстройств и сосудистой деменции), большинство из которых проводилось на базе отечественных лечебно-профилактических учреждений специалистами ведущих неврологических школ [1].
Одним из примеров цитопротекторных препаратов, широко применяемых в ангионеврологической практике в странах СНГ, Латвии и Литве, является Милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат; мельдоний), созданный в Институте органического синтеза Латвии И. Я. Калвиньшем с сотрудниками.
Милдронат относится к классу парциальных ингибиторов окисления жирных кислот (ЖК) и является конкурентным ингибитором Y-бутиробетаингидроксилазы - фермента, превращающего эндогенный Y-бутиробетаин в карнитин, обеспечивающий транспорт длинноцепочеч-ных ЖК через мембраны митохондрий к месту их окисления в митохондриальном матриксе. Снижение концентрации карнитина в организме тормозит проникновение длинноцепочечных ЖК в митохондрии. Поэтому при применении Милдроната интенсивность р-окисления свободных ЖК существенно снижается.
Снижение концентрации карнитина является эндогенным сигналом, включающим адаптационный в отношении ишемии механизм - активацию и экспрессию вовлеченных в аэробный гликолиз клеточных рецепторов, транспортных систем и ферментов. Этот механизм лежит в основе широко известного феномена прекондициони-рования, заключающегося в том, что короткие эпизоды ишемии «тренируют» и адаптируют ткани к ишемии. Таким образом, индуцированное Милдронатом снижение концентрации карнитина способствует более экономному потреблению кислорода в ишемизированных тканях за счет активации аэробного гликолиза, а также предупреждает накопление в клетках цитотоксичных промежуточных продуктов р-окисления.
За последние годы был опубликован целый ряд доклинических экспериментальных и клинических исследований, которые в существенной степени пополнили представления о механизмах влияния Милдроната на центральную и периферическую нервную систему и о возможностях его клинического применения. Можно выделить два основных пути влияния Милдроната на нервную систему: непосредственное (за счет участия в процессах утилизации АТФ, окисления липидов и захва-
та глюкозы; подавления образования свободных радикалов и эндогенных нейротоксинов; нормализации экспрессии белков, задействованных в процессах нейроде-генерации, воспаления и апоптоза; потенцировании действия инсулина; возможной стабилизации гематоэн-цефалического барьера и противовоспалительных механизмах), а также системное метаболическое и антиише-мическое действие (за счет положительного влияния на функциональную способность миокарда; коррекции процессов биосинтеза оксида азота; участия в регуляции обмена глюкозы, в липидном обмене; улучшения агрегации форменных элементов и реологических свойств крови) [12].
Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, защищающая клетки головного мозга от гибели в результате, ишемии, то есть предотвращающая, останавливающая или замедляющая повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения
Клиническая эффективность Милдроната для лечения ишемического инсульта была показана в ряде работ отечественных и зарубежных авторов [13-17]. В исследовании клинической эффективности Милдроната у пациентов с ишемическим инсультом, проведенном коллективом авторов из Научного центра неврологии [18], оценивалось его влияние на динамику неврологических и нейропсихологических нарушений в сочетании с исследованием состояния процессов перекисного окисления липидов. Препарат назначался внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг в течение 14 дней. Были продемонстрированы улучшение нейродинамиче-ских процессов, прежде всего общей активности и внимания, увеличение темпа выполнения заданий, пере-ключаемости, улучшение оперативной памяти. Меньшей динамике подвергались очаговые неврологические нарушения, которые были обусловлены ишемическим повреждением ткани мозга, хотя в ряде случаев восстановление утраченных функций было достаточно заметным и значительным. В первую очередь это касалось негрубых двигательных нарушений, дизартрии и моторной афазии.
В продолжение вышеописанного исследования в том же учреждении было проведено развернутое исследование клинической эффективности и антиоксидантной активности Милдроната в большей дозировке (1 000 мг/ сут). В качестве препарата сравнения был выбран реопо-лиглюкин (400 мл/сут). В исследование были включены 60 больных в возрасте от 42 до 75 лет с ишемическим инсультом в каротидной системе в течение первых 48 ч от момента появления неврологических симптомов. Группа активного лечения (Милдронат) составила 30 больных, контрольная группа (реополиглюкин) - 30. Все пациенты получали базисную антиагрегантную, антиги-
пертензивную, кардиальную и сахароснижающую (при наличии сахарного диабета (СД)) терапию. В схему лечения не включались вазоактивные, ноотропные и психотропные препараты. В течение первых 20 дней ишемиче-ского инсульта назначались ежедневные внутривенные инфузии Милдроната в вышеуказанной дозе, затем препарат назначался перорально по 1 000 мг/сут в течение 8 нед. Авторы пришли к заключению, что Милдронат в дозе 1 000 мг уже в течение 20 дней статистически значимо уменьшает выраженность неврологических нарушений у больных с ишемическим инсультом. Парентеральный прием Милдроната в суточной дозе 1 000 мг в раннем восстановительном периоде ишемиче-ского инсульта способствует улучшению когнитивных функций (преимущественно памяти и внимания) по данным нейропсихологического обследования [19].
Эти наблюдения подтверждают и дополняют исследование А. Савченко и Н. Захаровой [20], определившее клиническую эффективность и безопасность применения Милдроната в комбинации с базисной терапией при лечении последствий ОНМК. Было обследовано 22 пациента с последствиями ишемического инсульта в каротид-ном бассейне. Препарат назначался в суммарной дозе 1 г/сут на протяжении 6 нед. Авторы пришли к заключению, что 6-недельный курс Милдроната хотя и не оказывает влияния на трофические преобразования поврежденного мозга, но существенно воздействует на снижение выраженности неврологических нарушений (шкалы Карновского и Оргогозо), астенические состояния, дисфорию, когнитивные функции (внимание, память), качество жизни (мобильность, самообслуживание, бытовая активность).
Целый ряд работ посвящен клинической эффективности Милдроната при хронических формах НМК. В исследовании Б. Абеуова и соавт. внутривенное введение препарата в суммарной дозе 500 мг/сут пациентам с ДЭ было сопряжено со снижением выраженности цефалги-ческого и вестибуло-мозжечкового синдрома, что сопровождалось уменьшением истощаемости, улучшением памяти и внимания [21].
Милдронат оказался эффективным при лечении ДЭ у пациентов с сопутствующим СД 2-го типа [22]. Проведенная позже оценка клинической и антиоксидантной эффективности Милдроната у больных ДЭ выявила, что у большинства больных ДЭ II стадии на фоне лечения Милдронатом (в дозе 500 мг/сут внутривенно капельно на протяжении 20 дней) произошло улучшение со стороны как субъективной, так и объективной неврологической симптоматики, причем наиболее четкую динамику претерпели кохлео-вестибулярный, астено-невротический и цефалгический синдромы заболевания. Выявлено положительное влияние Милдроната на когнитивные функции больных ДЭ по данным нейропсихологического исследования, что, с одной стороны, дает основание сделать вывод о нейротрофическом действии препарата, с другой стороны, по мнению авторов исследования [23], может служить основанием к применению Милдроната в комплексной терапии больных с хроническими ЦВЗ.
В исследование О. Белокопытовой и соавт. [24], посвященное оценке эффективности и безопасности Милдроната при ХИМ, было включено 60 пациентов с ДЭ I и II стадии (в возрасте 61 ± 2,3 года). 40 пациентам основной группы в дополнение к базисной терапии назначали 10%-ный раствор Милдроната внутривенно струйно по 5 мл ежедневно в течение 10 дней, затем перорально по 250 мг 3 р/сут в течение 20 дней. Были установлены достоверные различия между основной группой и группой сравнения по динамике цефалгиче-ского, вестибуло-атактического, астенического и диссо-мнического синдромов. При нейропсихологическом исследовании обнаружены достоверные различия между основной и контрольной группами по динамике показателей тестов на реципрокную координацию, тестов на кратковременную память, теста рисования часов, а также выполнения графо-моторной пробы. Результат лечения в основной группе был оценен как улучшение в 80% случаев (в группе контроля - 50%).
В работе И. Дамулина и соавт. [25] было проведено исследование влияния Милдроната у пожилых пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью (ДЭ) на когнитивные функции с использованием батареи общепризнанных нейропсихологических тестов, а также данных нейрофизиологического исследования с помощью когнитивных вызванных потенциалов (Р300). Авторами было продемонстрировано, что курсовая терапия Милдронатом (6 нед. по 250 мг 2 р/сут, затем еще 6 нед. с приемом 250 мг или 500 мг 2 р/сут) уменьшает расстройства памяти и внимания, улучшая общий когнитивный статус пациентов, а также оказывает положительное влияние на параметры когнитивного вызванного потенциала РЗ00 в виде повышения значения его амплитуды и укорочения латентного периода. Результаты исследования свидетельствуют о положительном влиянии Милдроната на корково-подкорковое взаимодействие, которое в первую очередь страдает при ХИМ.
Индуцированное мельдонием снижение концентрации карнитина способствует более экономному потреблению кислорода в ишемизированных тканях за счет активации аэробного гликолиза, а также, предупреждает накопление в клетках цитотоксичных промежуточных продуктов ß-окисления
Проведенное этими же авторами [26] исследование влияния Милдроната на двигательные расстройства при ДЭ с использованием функциональной шкалы Тинетти и объективной оценкой с помощью стабилографии выявило положительное влияние препарата на двигательные функции, опосредованное улучшением нейродинами-ческих процессов. Увеличение дозы Милдроната до 1 000 мг/сут приводило к улучшению устойчивости и ходьбы. Более значительный положительный эффект от увеличения дозы препарата был получен у пациентов с инсультом в анамнезе. Авторами было предположено,
МИЛДРОНАТ
Мельдоний $
Европейское качество и успешный опыт которому доверяют16: ^
произведен ведущей фармацевтической компанией Балтии5
> более 25 лет успешной клинической практики в России1-6
включен в Перечень жизненно необходимых • и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения'
£ ЗММЛДРШГ,
.МИЛДРОНАТ,
DAP7AWAAVLU>JoLol5hllLpdf
пожаловать \ mildronat.ru
Grndex
Здоровье. Традиции. Каче
CR
<
со ш
о
LD <
го
CL
£
<и <
со
о
CL LD
что улучшение церебрального метаболизма за счет увеличения дозы Милдроната способствует более значительному восстановлению имеющихся постуральных нарушений, таким образом, оказывая нейропластиче-ское влияние.
Выявлено положительное, влияние. Милдроната на когнитивные функции больных ДЭ по данным нейропсихологического исследования, что может служить основанием к применению препарата в комплексной терапии больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями
Заслуживают особого внимания результаты открытого рандомизированного контролируемого сравнительного исследования в параллельных группах (непрерывный прием Милдроната в дозе 500 мг/сут на протяжении 52 нед., курсовая терапия - два 3-месячных курса в той же дозе в течение 1 года), в которое было включено 180
пожилых пациентов с АГ и когнитивным дефицитом [27]. Пациентам проводилось углубленное нейропсихологиче-ское обследование с оценкой когнитивных функций, астении, депрессии с использованием валидизированных шкал и опросников. Непрерывная терапия Милдронатом оказалась единственным режимом терапии, который достоверно улучшил все показатели когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем и с группой контроля. Курсовая терапия Милдронатом оказалась эффективной по шкалам астении и тревоги [27, 28].
Таким образом, может быть оправданным включение Милдроната в адекватную базисную терапию основного сосудистого заболевания у пациентов с ХИМ. Как и в отношении многих нейро- и цитопротекторов, применяемых в ангионеврологии, более высокие дозы, а также длительный прием препарата предположительно являются условиями не только субъективного улучшения состояния пациентов, но и объективного положительного эффекта, верифицируемого с помощью современных нейропсихологических шкал. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Пирадов М.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., Максимова М.Ю. Нейропротекция при цере-броваскулярных заболеваниях: поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Часть 2. Хронические формы нарушений мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2015, 9(3): 10-19.
2. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. Эпидемиология. Патогенетические механизмы. Профилактика. М.: МЕДпресс-информ, 2009.
3. Скворцова В.И., Чазова Е.И., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002.
4. Здравоохранение в России. Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики (Росстат). 2015.
5. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 1997.
6. Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
7. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008/2009. Материалы сайта http://www.eso-stroke.org/recommendations.
8. Meschia J.F., Bushnell C., Boden-Albala B. et al. Guidelines for the primary prevention of stroke. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke, 2014, 45(12): 3754-3832.
9. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemick attack. A Guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke, 2014, 45(7): 2160-2236.
10. Ginsberg MD. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology, 2008, 55(3): 363-369.
11. Пирадов М.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. и соавт. Нейропротекция при цереброваску-лярных заболеваниях: поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Часть 1. Острые нарушения мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2015, 9(1): 41-51.
12. Логина И.П., Калвиньш И.Я. Милдронат в неврологии. Рига, 2012: 56 с.
13. Винничук С.М. Эффективность лечения милдронатом больных с ишемическим инсультом. Врачебное дело, 1991, 7: 77-79.
14. Эниня ПИ., Тимофеева Т.Н., Егере Д.А., Майоре И.Х. Лечебные эффекты милдроната и показания к его применению в нейроангиологии. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия, Рига, Зинатне, 1991, 19: 164-171.
15. Сальников С.Н. Цитопротектор милдронат и церебральная оксигенация. Приложение к информационному изданию ПАО Grindeks (Гриндекс) для врачей, фармацевтов и специалистов. 2002, 3: 2-4.
16. Виничук С.М., Мохнач В.А., Крылова В.Ю. и соавт. Клинико-гемодинамические эффекты и антиоксидантная активность препарата милдронат в остром периоде ишемического инсульта. Клинiчна медицина, 2006, 11(2): 85-91.
17. Vetra A, Shefere M, Skarda I et al. Significance of Mildronate for improvement of results of early rehabilitation results of neurological patients. Latvijas Arstu Zurnals, 1999, 1: 33-37.
18. Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Эффективность милдроната при ишемиче-ском инсульте. Неврологический журнал, 2008, 2: 33-37.
19. Максимова М.Ю., Кистенев Б.А., Домашенко М.А. и соавт. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность милдроната при ишемическом инсульте. Российский кардиологический журнал, 2009, 4(78): 54-62.
20. Савченко А., Захарова Н. Милдронат в комплексной коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения и черепно-мозговых травм. Врач, 2007, 3: 85-87.
21. Абеуов Б.А., Раимкулов Б.Н., Митрохин Д.А. и соавт. Состояние высших мозговых функций у больных с дисциркуляторной энцефалопатией при лечении милдронатом. Медицина. 2004, 2: 78-81.
22. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенеев Б.А. и соавт. Антиоксидантная терапия у больных дисциркуляторной энцефалопатией, отягощенной сахарным диабетом типа 2. Фарма-тека, 2005, 12: 68-70.
23. Суслина З., Федорова Т. Хронические цере-броваскулярные заболевания: клиническая и антиоксидантная эффективность милдроната. Врач, 2007, 4: 44-48.
24. Белокопытова О.Н., Антипенко Е.А., Густов А.В., Абаренова В.А. Эффективность неспецифического цитопротектора милдроната при хронической цереброваскулярной недостаточности. НМЖ, 2007, 6: 163-166.
25. Дамулин И.В., Коберская Н.Н., Антоненко Л.М. Влияние милдроната на когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии: клинико-электрофизиологическое исследование. Неврологический журнал. 2006, 1: 1-6.
26. Дамулин И.В., Антоненко Л.М., Коберская Н.Н. Влияние милдроната на двигательные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. РМЖ, 2006, 1: 28-32.
27. Стаценко М.Е., Недогода С.В., Туркина С.В. и соавт. Возможности милдроната в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста. Российский кардиологический журнал, 2011, 4(90): 124-128.
28. Недогода С.В., Стаценко М.Е. Возможности терапевта в коррекции когнитивных нарушений при артериальной гипертензии. Фарма-тека, 2010, 10: 21-27.
