CC BY
20
3. Порiвняльна ощнка результатiв лiкування ми "Ratiopharm" (Шмеччина) показала однакову препаратом Ф™бене виробництва ВАТ "Фгго- ефективнють препаратiв. фарм" i препаратом Долобене виробництва фiр-
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Дусмуратов М.Д., Епифанов В.А. Восстановление и лечение больных с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательного аппарата. - Ташкент: Медицина, 1984. - 155 с.
2. Кттчт випробування лжарських засобiв та фармнагляду в Укрш'ш: (нормативнi документа). - К.: Авщенна, 2001. - 60 с.
3. Компендиум 2001/2002: Лекарственные препараты / Под ред. Коваленко В.Н., Викторова А.П. - К.: Морион, 2001. - 1536с.
4. Медицинская реабилитация в артрологии / В.Н. Сокрут, В.Н. Козаков, О.В. Синяченко и др.-Донецк: ООО «Лебедь», 2000. - 377с.
5. Мухш В.М. Фiзична реабштащя. - К.: Олiмп. лт., 2000.- 423 с.
6. Полянська О.С., Тащук В.К. Медична та со-
УДК 616.12-005.4:616.831]-08
И.И. Шапошник, А. О. Салашенко
Челябинская государственная медицинская академия
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, энцефалопатия дисциркуляторная, лечение Key words: ischemic heart disease, discirculatory encephalopathy, treatment
щальна реабштащя: Навч. поабник. - Чершвщ: Медакадемiя, 2004.-232с.
7. Разумов А.Н., Пономаренко В.А., Пискунов В.А. Основы восстановительной медицины. - М.: Медицина, 1996. - 410 с.
8. Руководство по клиническим испытаниям лекарственных средств / Под ред. Стефанова А.В., Мальцева В.И., Ефимцевой Т.К. - К.: Авиценна, 2001.
- 426 с.
9. Соколова И.В. Эффективность комплексной реабилитации больных с нарушениями опорно-двигательного аппарата // Мед. проблемы физ. культуры.
- 1990. - №7. - С.86-88.
10. Спортивные травмы. Основные принципы профилактики и лечения/ Под ред. П.А.Ф.Х. Рен-стрема. - К.: Олимп. лит., 2002. - 378 с.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ МИЛДРОНАТОМ БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАНИЕМ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Резюме. Изучалась эффективность терапии милдронатом у пациентов с сочетанным поражением сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, обусловленным хронической ишемией. Обследовано 60 пациентов, поступивших на стационарное лечение в связи с прогрессированием ИБС и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Вследствие рандомизации сформированы группы контроля и вмешательства по 30 больных. Пациентам группы вмешательства, помимо стандартной терапии, назначали милдронат в дозе 0,5 г/сутки внутривенно в течение 10 дней с последующим переходом на прием внутрь 1,0 г/сутки. Общий курс лечения составил 5 недель. Больных подвергали тестированию для оценки качества жизни при помощи опросников Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire и Duke Activity Status Index. Изучали функцию эндотелия, используя пробу с реактивной гиперемией. Исследовали вариабельность сердечного ритма на массиве из 260-300 кардиоинтервалов, полученных в состоянии расслабленного бодрствования и после активного тилт-теста. При дополнительном к традиционной терапии приеме милдроната успех лечения ХСН более выражен за счет улучшения качества жизни и аспектов, связанных с оценкой больным своих функциональных возможностей. Милдронат способствовал повышению чувствительности рецепторного аппарата сердца к регулирующему
воздействию вегетативной нервной системы и обладал позитивным воздействием на эндотелиальную функцию, а также оказывал положительное влияние на когнитивную сферу пациентов с дисцир-куляторной энцефалопатией I - II стадии.
Summary. Efficiency of mildronate therapy among patients with a combined lesion of cardiovascular and central nervous systems due to chronic ischemia was studied. 60 (sixty) patients undergoing hospital treatment due to ischemic heart disease (IHD) and chronic heart failure (CHF) were examined. Resulting from the randomization the groups of control and interference, each numbering 30 (thirty) patients were formed. The patients of the group of interference were prescribed intravenous intake of 0.5 gr mildronate a day for ten days and after this period the dose was 1.0 gr a day. General course of treatment lasted for five weeks. The patients were tested by means of "Minnesota Living Heart Failure Questionnaire " and "Duke Activity Status Index". The function of endothelium was studied by means of reactive hyperemia test. There were researched variability of cardiac rhythm at the range consisting of260-300 cardiac intervals received in the state of relaxed vigilance and after active "tilt-test". During traditional therapy with mildronate CHF treatment was more successful at the expense of evident improvement of patients' life quality and aspects connected with assessment of his own activity status. Mildronate contributed to the increase of sensitivity of cardiac receptors to regulating influence of vegetative nervous system and had a positive influence on endothelium function, as well as it had a positive affect on cognitive sphere of patients with discirculating encephalopathy of III stage.
В последнее время расширяется спектр препаратов, направленных на лечение ИБС и связанной с ней хронической сердечной недостаточности (ХСН). Перспективным направлением в данном аспекте является применение лекарственных средств метаболического действия. Одним из представителей данной группы, хорошо зарекомендовавших себя в практике, является милдронат - 3-(2,2,2-триметилгидразиний) про-пионат. В отношении милдроната проведено достаточно большое количество исследований, доказывающих его положительное влияние на некоторые «суррогатные» конечные точки у больных ИБС и ХСН. В частности, милдронат снижал частоту и тяжесть приступов стенокардии [2,3], повышал толерантность к физической нагрузке [5], увеличивал сократительную способность миокарда и улучшал качество жизни [4,7]. Помимо этого, милдронат нашел широкое применение и в неврологической практике, где его активно применяют в купировании острых и хронических нарушений кровообращения [1,6].
Милдронат модулирует метаболизм жирных кислот путем снижения биосинтеза эндогенного карнитина, замедляя перенос активированных форм длинноцепочечных жирных кислот через клеточные мембраны и предупреждая накопление этих поверхностно-активных метаболитов в клетках. Вследствие обратимого ингибирования превращения гамма-бутиробетаина в карнитин
происходит существенное повышение концентрации первого. Так как гамма-бутиробетаин по своей геометрии напоминает ацетилхолин, то повышение его содержания в плазме крови способствует активации ацетилхолиновых рецепторов. Можно предположить, что данное свойство способно реализоваться в нескольких положительных эффектах. Во-первых, как известно, существуют многочисленные подтверждения важной роли эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [10,13], а активация аце-тилхолиновых рецепторов на эндотелии сосудов индуцирует синтез NO-радикалов, что способствует нормализации сосудистого тонуса и оптимизации функционирования эндотелия. Во-вторых, парасимпатомиметический эффект мил-дроната должен проявиться и на уровне вегетативной регуляции сердечной деятельности. Проведено достаточно исследований, доказавших наличие выраженного нарушения вегетативного управления сердечной деятельностью у больных ИБС и ХСН. Это сопровождается преимущественным угнетением влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, способствующим прогрессированию ХСН и развитию тяжелых аритмических осложнений [8,11,14].
В клинической практике достаточно часто встречаются пациенты, имеющие сочетанное поражение как коронарного русла, так и сосудов
головного мозга. В данном случае представляется актуальным применение лекарственного препарата, обладающего позитивными эффектами на обе системы, способным реализовать свои эффекты посредством многочисленных механизмов.
Исходя из этого, целью нашего исследования явилось изучение эффективности терапии мил-дронатом у пациентов с сочетанным поражением сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, обусловленным хронической ишемией.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
В исследование включено 60 больных с сочетанием ИБС и дисциркуляторной энцефалопатии (32 мужчины и 28 женщин), поступивших на стационарное лечение в связи с прогрес-сированием ИБС и ХСН. Средний возраст пациентов составил 62,6±7,34 года. Наиболее частым клиническим проявлением ИБС являлась стенокардия напряжения III-IV функционального класса (38 пациентов), у 22 больных - нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда в анамнезе встречался у 6 человек. У всех пациентов была выявлена артериальная гипертензия. 32 больных были отнесены к IIA стадии ХСН, у 28 диагностирована - ИБ стадия. Средний функциональный класс ХСН составил 2,54±0,61.
На основании результатов неврологического и нейропсихологического исследования у 21 больного зафиксирована дисциркуляторная энцефалопатия I стадии, у 39 - II стадии. 17 пациентов имели в анамнезе острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу. Причиной развития сосудистой недостаточности мозга было сочетание атеросклеро-тического поражения сосудов и артериальной гипертензии. Динамику изменений когнитивной сферы оценивали при помощи Краткой шкалы оценки психического статуса - Mini-Mental State Examination (MMSE). По данным исходного тестирования у 32 пациентов выявлены пред-дементные когнитивные нарушения, а у 28 -деменция легкой степени выраженности.
Помимо оценки динамики основных клинических симптомов пациентов подвергали тестированию для оценки качества жизни при помощи Миннесотского опросника "Жизнь с сердечной недостаточностью" - Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). В данной методике более высокому показателю соответствует менее высокое качество жизни (лучшее качество жизни - 0 баллов; худшее качество жизни - 105 баллов). Функциональное состояние больных определяли с помощью субъективной методики, основанной на мнении пациента о возможности
выполнения им определенных физических нагрузок - Duke Activity Status Index (DASI).
Изучение функции эндотелия проводили на аппарате Siemens G50 с линейным датчиком 7,5 мГц, используя пробу с реактивной гиперемией [9]. Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2 - 15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировалось с зубцом R на ЭКГ. Исследование проводилось в триплексном режиме (Д-режим, цветное допплеровское картирование потока). До начала исследования пациент находился в положении лежа на спине в покое не менее 10 мин. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии. Далее для получения увеличенного кровотока вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места локации плечевой артерии) и накачивали ее до давления, на 50 мм рт.ст. превышавшего систолическое АД (САД), на 3 мин. Отсутствие кровотока по плечевой артерии (фаза окклюзии) контролировали с помощью цветного доппле-ровского картирования потока. Диаметр плечевой артерии измеряли сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд, а также через 1, 2 и 3 минуты. Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Изменения сосудистого диаметра после реактивной гиперемии оценивали в процентах к исходной величине. Изменение диаметра артерии менее 10% от исходного после пробы с реактивной гиперемией расценивали как доказательство наличия дисфункции эндотелия.
Для оценки периферической вегетативной регуляции использовали оценку вариабельности сердечного ритма (ВСР) на аппаратно-программном комплексе "Микор". Исследование проводили в одно и то же время (с 8 до 10 часов) натощак, в тихой затемненной комнате после 15 мин. адаптации пациента. Показатели ВСР рассчитывали на массиве из 260-300 кардиоин-тервалов, полученных в состоянии расслабленного бодрствования и после активного тилт-теста. Для оценки влияний на синусовый узел проводили временной (статистический) и спектральный анализ. Исследовали основной временной показатель - стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов SDNN (oDRR), являющийся интегральным показателем ВСР. О соотношении факторов, регулирующих сердечный ритм, судили по вкладу в общий спектр со стороны коротких волн HF (oS) с частотой 0,15-0,4 Гц, длинных LF (оМ) волн (0,04-0,15 Гц), а также волн очень низкой
периодики VLF (о1) с частотой 0,003-0,04 Гц. SDNN интерпретировали как характеристики суммарного эффекта автономной регуляции кровообращения. VLF считали показателями, связанными с влиянием высших вегетативных центров, а также отражающими состояние нейро-гуморального и метаболического уровней регуляции сердечной деятельности. HF принимали как параметры, характеризующие активность парасимпатического, а LF - симпатического звеньев вегетативной регуляции.
В результате рандомизации методом «конвертов» были сформированы две группы наблюдения по 30 пациентов. Все больные получали стандартную терапию, включавшую Р-адрено-блокаторы (90,3%), аспирин (87,6%), диуретики (77,8%), ингибиторы АПФ (55,6%), пролонгированные нитраты (55,6%), статины (21,7%), ве-рапамил (9,56%), пирацетам (57,8%), актовегин (8,52%). Больным группы вмешательства, помимо стандартной терапии, назначали милдронат в дозе 0,5 г/сутки внутривенно в течение 10 дней с последующим переходом на прием внутрь 1,0 г/сутки. Общий курс лечения составил 5 недель. По полу, возрасту и клинико-иструментальным характеристикам группы были сопоставимы.
Статистическую обработку проводили с помощью программы Statistica V. 6.0. Данные представлены в таблицах в виде М ± о, где М-среднее, о-стандартное отклонение. Для проверки гипотезы о равенстве средних использовали критерий Стьюдента. При оценке достоверности динамики данных применяли тест согласованных пар Вилкоксона.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Основные клинические параметры и их изменения в группах под воздействием лечения представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, динамика снижения среднесуточного количества приступов стенокардии и потребления таблеток нитроглицерина или его ингаляций в процессе лечения была одинаково выражена в обеих группах. Достоверных отличий в степени снижения АД в контрольной группе и группе вмешательства также не зафиксировано. ЧСС в процессе наблюдения в обеих группах значимо не отличалась. В то же время среди пациентов, принимающих милдронат, 8 больных отмечали сердцебиение, не послужившее, однако, причиной отмены препарата. Других побочных эффектов зафиксировано не было.
Таблица 1
Динамика изменений основных клинических параметров под воздействием лечения
милдронатом (М±с)
Клинический признак Группа вмешательства п=30 Группа контроля п=30
исходно через 5 нед. исходно через 5 нед
Кол-во приступов стенок./сут. 1,51±1,16 0,32±0,24* 1,59±0,49 0,41±0,39*
Таб. нитрогл./сут 1,68±1,24 0,32±0,24* 1,72±1,31 0,48±0,40*
АД сист. мм рт. ст. 140±18,9 129±19,1** 141±17,9 131±16,8*
АД диаст. мм рт. ст. 86,4±11,6 82,3±10,2** 87,5±8,89 83,5±8,16**
ЧСС, уд./мин 64,6±7,58 62,4±8,43 62,9±6,95 63,8±7,22
ФК ХСН 2,57±0,74 2,05±0,54** 2,51±0,49 2,35±0,42*
Примечание: * - при р < 0,05; ** - при р < 0,01
Средний функциональный класс ХСН достоверно снизился в обеих группах, но степень его уменьшения была более выражена в группе вмешательства (0,47±0,26 против 0,26±0,19 в группе контроля р<0,05).
При оценке результатов тестирования (табл. 2) выявлено, что показатели шкалы DASI, основанной на мнении пациента о возможности выполнения им определенных физических нагрузок, в группе принимающих милдронат достоверно улучшилась. У больных, получающих стандартную терапию, также отмечалась тен-
денция к улучшению, но эти изменения были не достоверны. Качество жизни по Миннесотскому опроснику значимо улучшилось в обеих группах, однако степень прироста качества жизни была несколько выше у пациентов, получавших курс терапии милдронатом (11,9±7,74 против 4,14±2,36 в группе контроля р<0,05).
Происходившее в процессе лечения улучшение кардиологического статуса сопровождалось позитивным влиянием и на когнитивные функции больных, но только в группе вмешательства. Заметное увеличение суммарного пока-
зателя шкалы MMSE, по сравнению с исходным р<0,01). В группе сравнения достоверной дина-уровнем, достигло статистически значимой от- мики не зафиксировано (21,5±2,94 и 22,0±2,41 метки в конце курса лечения милдронатом балла - соответственно, р>0,05). (20,6±5,88 и 24,6±4,79 балла - соответственно,
Таблица 2
Динамика изменений результатов тестирования по методикам DASI и MLHFQ под
воздействием лечения милдронатом (М±с)
Группа вмешательства Группа контроля
Методы п=30 п=30
тестирования | через 5 нед. | через 5 нед.
исходно исходно
DASI 13,4±4,92 20,9±5,75** 13,2±3,35 14,9±3,47
MLHFQ 29,4±15,6 19,6±10,7** 26,1±12,4 20,7±11,2*
Примечание: * - при р < 0,05; ** - при р < 0,01
Исходно нарушение функции эндотелия было выявлено у 21 (70%) пациента группы вмешательства и у 22 (73%) больных контрольной группы. Среднее изменение диаметра плечевой артерии в группах составило 7,14±2,77 и 6,99±2,51 соответственно (р>0,05). К окончанию периода наблюдения у пациентов, принимающих милдронат, произошло увеличение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии на 3,56±2,38%, причем у 12 пациентов прирост диаметра составил более чем 4,5%. Основываясь на литературных данных, подобная динамика рассматривается как достоверный критерий улучшения функции эндотелия у конкретного больного [12]. В группе контроля подобного успеха удалось достичь только в 3 случаях, а в среднем динамика функции эндотелия была достоверно ниже, чем в группе вмешательства 1,91±1,48% (р<0,05).
Таким образом, милдронат дает дополнительные возможности улучшения функции эндотелия к тем, которые обеспечивают лекарственные препараты с уже доказанным положительным эффектом.
При оценке динамики показателей ВСР у пациентов, получивших курс милдроната, по сравнению с группой контроля, в состоянии расслабленного бодрствования достоверно выше прирост общей ВСР (табл. 3), демонстрирующее улучшение общих адаптационных способностей организма. Это происходило за счет преимущественно HF составляющей спектра. Данный факт свидетельствует о возросшем кардиопро-тективном влиянии парасимпатической нервной системы.
При активном тилт-тесте, направленном на активацию симпатической нервной системы, в группе вмешательства также зафиксировано улучшение вагусного и, в еще большей степени,
симпатического влияния на сердечный ритм. Это свидетельствует о повышении чувствительности рецепторного аппарата сердца к регулирующему влиянию вегетативной нервной системы.
Таблица 3
Динамика изменений параметров ВСР вследствие лечения милдронатом (М±с)
Параметр ВСР
Состояние расслабленного бодрствования
группа вмешательства п=30
группа контроля п=30
SDNN VLF LF ОТ
18,1±4,03% 18,4±4,12% 4,57±3,51% 17,4±4,87%
7,22±3,17%* 16,7±3,77% 19,1±2,73%** -6,47±2,68%**
Активный тилт-тест
группа вмешательства п=30
группа контроля п=30
SDNN VLF LF ОТ
7,83±3,60% 13,8±4,01% 36,2±8,94% 22,4±8,18%
9,96±3,00% 16,1±3,90% 2,62±2,22%** -2,22±2,04%*
Примечание: * - при р < 0,05; ** - при р < 0,01
Рассматривая результаты исследования ВСР, можно сделать заключение, что терапия мил-дронатом, с одной стороны, оказывает стимулирующее воздействие на парасимпатическую нервную систему, что, вероятно, связано с повышением концентрации гамма-бутиробетаина. С другой стороны, принимая во внимание результаты тилт-теста, милдронат способствует повышению чувствительности нервных окончаний к адренергическим влияниям.
ВЫВОДЫ
1. При дополнительном к традиционной терапии приеме милдроната успех лечения ХСН более выражен, в первую очередь за счет улучшения качества жизни и аспектов, связанных с оценкой больным своих функциональных возможностей.
2. Милдронат способствует повышению чувствительности рецепторного аппарата сердца к регулирующему воздействию вегетативной нервной системы, что проявляется ростом вагусной
активности в состоянии покоя и увеличением симпатического влияния при тилт-тесте.
3. Милдронат обладает позитивным воздействием на эндотелиальную функцию.
4. Милдронат оказывает положительное влияние на когнитивную сферу пациентов с дис-циркуляторной энцефалопатией I - II стадии.
5. У пациентов с сочетанным поражением сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, обусловленным хронической ишемией, целесообразно в дополнение к традиционной терапии включать милдронат.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Винничук С.М. Эффективность лечения мил-дронатом больных ишемическим инсультом // Врачеб. дело. - 1991. - №7. - С. 77-79.
2. Дудко В.А. Применение милдроната у больных стенокардией / В.А Дудко, О.А. Кошельская, А.А. Соколов // Врачеб. дело. - 1989. - № 10. - С. 6467.
3. Карпов Р.С., Дудко В.А., Кошельская О.А. Клинико-инструментальная оценка эффективности милдроната в лечении больных ишемической болезнью сердца // Эксперим. и клинич. фармакотерапия. -Рига: Зинатне, 1991. - Вып. 19. - С. 145-148.
4. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдро-натом / А.О. Недошивин, Н.Н. Петрова, А.Э. Кутузова и др. // Терапевт. арх. - 1999. - Т.71, №8. - С. 10-12.
5. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, А.В. Вруб-левский и др. // Кардиология. - 2000. - №6 - С. 69-74.
6. Лечебные эффекты милдроната и показания к его применению в нейроангиологии / Г.И. Эниня, Т.Н. Тимофеева, Д.А. Егере и др. // Эксперим. и клинич. фармакотерапия. - Рига: Зинатне, 1991. - Вып. 19. -С. 164-171.
7. Сорока Н.Ф. Эффективен ли милдронат в комплексном лечении сердечной недостаточности у больных ИБС? / Н.Ф. Сорока, О.В. Ласкина, А.М. Борис и др. // Рецепт. - 2000. - Т.5, №14. - С. 131-134.
8. Binkley P.F. Parasympathetic withdrawal is an integral component of autonomic imbalance in congestive heart failure: Demonstration in human subjects and verification in a paced canine model of ventricular failure / P.F. Binkley, E. Nunziata, G.J. Haas et. al. // J. Am. Coil. Cardiol. - 1991. - Vol. 18. - P. 464-472.
9. Celermajer D.S. Non-invasive detection of en-dothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch et al. // Lancet. - 1992. - Vol. 340, N 8828. -P.1111-1115.
10. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension // J. Atheroscler. Thromb. - 1998. - Vol. 4, N 3. - P.118-127.
11. Singer D.H., Ori Z. Changes in heart rate variability associated with sudden cardiac death // Malik M., Camm A.J. Heart rate variability. - Armonk: Future, 1995. - P. 429-448.
12. Sorensen K.E. Noninvasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses: accuracy and reproducibility / K.E. Sorensen, D.S. Celer-majer, D.J. Spiegelhaltcr et al. // Brit. Heart J. - 1995. -Vol. 74. - P. 247-253.
13. Stewart D.J. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders // Agents Actions.
- 1995. - Vol. 45. - P. 227- 235.
14. Tsuji H. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort: The Framingham Study / H. Tsuji, F.J. Venditti, E.S. Manders et al. // Circulation.
- 1994. - Vol. 90. - P. 878-883.
♦
