CC BY
69
Офтальмология
УДК 617.735-002-085
Л. П. Данилова1,2, В. В. Егоров1,2, Г. П. Смолякова1,2, Л. П. Еманова1, Д. А. Поваляева1
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА ПРИ ОККЛЮЗИИ ВЕН СЕТЧАТКИ СОЧЕТАННЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ ЛУЦЕНТИСА
И РЕТИНАЛАМИНА
1ХФ ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова» Минздрава России, 680033, ул. Тихоокеанская, 211, тел. 8-(4212)-72-27-92, факс 8-(4212)-22-51-21, e-mail: [email protected]; 2КГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края, 680067, ул. Краснодарская, 9, г. Хабаровск
Резюме
Применение 3-кратных интраокулярных инъекций луцентиса является эффективным методом функциональной реабилитации пациентов с тромбозом ретинальных вен, обеспечивая быструю резорбцию макулярного отека. При сопоставимых морфометрических характеристиках редукции макулярного отека к 6 месяцам наблюдения в основной группе на фоне применения ретиналамина, относительно группы сравнения (без применения ретина-ламина), достигнуто возрастание остроты зрения в 4 раза и увеличение в 1,5 раза числа больных с улучшением электрофизиологических показателей.
Ключевые слова: макулярный отек, тромбоз ретинальных вен, луцентис, ретиналамин.
L. P. Danilova1,2, V. V. Egorov1,2, G. P. Smolyakova1,2, L. P. Emanova1, D. A. Povalyaeva1
EFFICIENCY OF TREATMENT OF MACULAR EDEMA IN A RETINAL VEIN OCCLUSION BY THE COMBINED
APPLICATION OF LUCENTIS AND RETINALAMINUM
1The Khabarovsk branch of the State Institution Eye Microsurgery Complex named after S. N. Fyodorov;
2Postgraduate Institute for Public Health Workers, Khabarovsk
Summary
Application of 3-fold intraocular lucentis injections is an effective method of functional after treatment of patients with a retinal vein occlusion, providing a fast resorption of a macular edema. At comparable morphometric characteristics of a reduction of a macular edema after 6 months of observation in the main group with retinalaminum application, and the group of comparison (without retinalaminum application), visual acuity raised by 4 times and a number of patients with improvement of electrophysiological indicators increased by 1,5 times.
Key words: macular edema, retinal vein occlusion, lucentis, retinalaminum.
В структуре острой сосудистой патологии глаза, ственно и необратимо снижает остроту зрения [6, 7,
тромбозы ретинальных вен (ТРВ) составляют около 55 %. По тяжести поражения сетчатки они занимают второе место после диабетической ретинопатии [1]. ТРВ нередко приводят к развитию таких осложнений, как неоваскулярная глаукома, ишемия, неоваскуляри-зация сетчатки с формированием глиоза (в зонах ре-тинальной окклюзии), рецидивирующий гемофтальм, тракционная отслойка сетчатки и как следствие - ин-валидизация по зрению с потерей профессиональной пригодности лиц трудоспособного возраста [4, 11, 14].
В структуре осложнений ТРВ одно из ведущих мест занимает макулярный отек (МО), который суще-
13]. Патофизиологическую основу МО составляют эн-дотелиальные дисфункции и нарушения структурной целостности сосудистого эндотелия, следствием которого являются повышение проницаемости парафове-олярных капилляров, накопление жидкости в межклеточных пространствах внутренних и наружных слоев сетчатки с неблагоприятным прогнозом зрительных функций [5, 12, 16].
Существующие стандартные подходы к лечению МО (внутривенные инфузии реополиклюкина, трен-тала, цитофлавина; пара- и ретробульбарное введение эмоксипина и дексона) недостаточно эффектив-
ны и, как правило, не приводят к полной резорбции МО [8, 9].
В последние годы для его редукции стали активно использовать интраокулярные инъекции ранибизума-ба (луцентиса) - ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (ЛСР-004567/08, 2008-06-16 от Novartis Pharma Stein AG, Швейцария) [15]. Луцентис путем блокирующего действия на эндотелиальный сосудистый фактор существенно уменьшает проницаемость капилляров и препятствует накоплению жидкости в слоях сетчатки [3].
В тоже время, при формировании макулярного отека происходят структурно-функциональные нарушения нейросенсорного аппарата сетчатки, которые выражаются в расстройствах метаболизма светово-спринимающих нейронов сетчатки, формировании окислительного стресса. Поэтому, для поддержания на должном уровне метаболизма в сетчатке и снижения факторов стрессорного воздействия мы сочли целесообразным кроме использования Луцентиса дополнительно применить ретиналамин (ЛС-000684, 02.09.09, Герофарм, Россия). Данный препарат оказывает стимулирующее действие на фоторецепторы и клеточные элементы сетчатки. Он улучшает функциональное взаимодействие пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов, обладает выраженным протекторным действием на сосудистый эпителий [2, 10].
Ранее не проводилось исследований по изучению сочетанного действия луцентиса и ретиналамина при лечении макулярного отека на фоне тромбоза рети-нальных вен, поэтому любой клинический опыт в лечении данной патологии заслуживает рассмотрения.
Цель исследования - оценить клиническую эффективность сочетанного применения луцентиса и рети-наламина в лечении макулярного отека, обусловленного тромбозом ретинальных вен.
Материалы и методы
Проведен сравнительный анализ результатов лечения МО при неишемических типах тромбозов ре-тинальных вен в 20 глазах (20 пациентов). В 5 глазах (25 %) имел место тромбоз центральной вены сетчатки (ЦВС), в 15 глазах (75 %) - тромбоз ее ветвей. У 8 пациентов МО был кистозным, у 12 - диффузным. Сопутствующим соматическим фоном, предраспологаю-щим к формированию МО при ТРВ, являлось наличие у 11 пациентов гипертонической болезни различных стадий, у 4 пациентов - сахарного диабета II типа. У 5 пациентов имел место отягощенный тромбогенный анамнез: наличие в прошлом инфаркта миокарда (3 человека) и острого нарушения мозгового кровообращения (2 человека).
Длительность МО составила 1-2 месяца. Возраст пациентов варьировал от 40 до 75 лет (средний возраст - 56 лет). Среди них мужчин было 8, женщин - 12.
Вся совокупность глаз пациентов была разделена нами на две группы, сопоставимых по полу, возрасту, давности тромбоза и выраженности МО (11 пациентов - основная группа, 9 пациентов - группа сравнения).
Пациентам группы сравнения проводили лишь ин-травитреальное введение Луцентиса (ИВВЛ) по 0,5 мг (0,05 мл), в количестве 3 инъекций, с периодичностью
1 раз в месяц. Препарат вводили в условиях операционной под местной анестезией стандартным способом путем инъекции через область pars plana на расстоянии
4 мм от лимба в удобном квадранте.
В основной группе 3-кратное ИВВЛ было дополнено парабульбарными инъекциями ретиналамина в дозе
5 мг сухого вещества, растворенного в 1,0 мл 0,5 % раствора новокаина ежедневно в течение 10 дней.
Результаты лечения оценивали по данным визо-метрии, оптической когерентной томографии (ОКТ) макулярной зоны («Stratus» фирма «Zeiss-Meditec» (Германия), программа Retinal Map), офтальмоскопии макулярной зоны (бесконтактная линза 90 Дптр), флуоресцентной ангиографии глазного дна (цифровая фундус-камера «Visucal Lite» фирмы «Zeiss-Meditec», Германия).
С помощью электрофизиологического исследования оценивали порог электрической чувствительности (ПЭЧ) сетчатки и электрической лабильности (ЭЛ) зрительного нерва. Всем пациентам проводилась также тонометрия, биомикроскопия.
Мониторинг исследования в обеих группах выполнялся до лечения, через 1 месяц (после первой инъекции луцентиса), через 3 месяца (после последней инъекции луцентиса) и через 6 месяцев от начала лечения.
Критериями сравнения результатов проводимого лечения в обеих группах явились: толщина и объем ма-кулярной сетчатки в зоне фовеолы (по данным ОКТ), острота зрения вдаль с максимальной коррекцией, показатели ПЭЧ сетчатки и ЭЛ зрительного нерва, офтальмоскопическая картина макулярной зоны.
Результаты и обсуждение
Исходно, перед введением луцентиса, во всех 20 глазах обеих групп острота зрения была снижена от 0,09 до 0,4 (в среднем 0,25±0,02 - в основной группе и 0,28±0,08 - в группе сравнения), внутриглазное давление (ВГД) - в пределах 19-22 мм рт. ст. Офтальмоскопически у всех пациентов отсутствовал фовео-лярный и макулярный рефлексы, из них у 5 пациентов визуализировалось отложение липидного экссудата в виде неполной «фигуры звезды» по границам маку-лярного отека.
Диск зрительного нерва (ДЗН) был отечен, контуры его стушеваны, вены сетчатки неравномерного калибра, полнокровные, извиты. В заднем полюсе глазного дна в слое нервных волокон определялось большое количество полосчатых геморрагий. На средней и крайней периферии в ядерном слое сетчатки регистрировалось множество крупных и мелких гемор-рагий округлой формы.
К началу наблюдения, по данным ОКТ, в обеих группах зарегистрировано диффузное увеличение толщины сетчатки в макуле (в основной группе в среднем -625,7±7,3 мкм, в группе сравнения - 585,2±2,1 мкм).
Объем макулы в основной группе составил 13,7±0,25 мм3и был сопоставим с группой сравнения -13,2±0,15 мм3. У 3 пациентов основной группы и 4 человек группы сравнения в области макулы на фоне утолщения сетчатки определялись кисты заполненные жидкостью.
При проведении флюоресцентной ангиографии глазного дна были выявлены следующие изменения: гиперфлюоресценция ДЗН, расширение перифовеолярной капиллярной сети; в позднюю венозную фазу имел место выход флюоресцеина из перифовеолярных сосудов.
Показатели высоты макулярного отека сетчатки в исследуемых группах в различные сроки наблюдения представлены в таблице.
Таблица
Динамика средних показателей высоты отека сетчатки при различных методах лечения МО при ТРВ (мкм)
Группы исследования Исходно Через 1 мес. Через 3 мес. Через 6 мес.
Основная 625,7±7,3 324,5±11,2* 256,3±9,2* 216,6±11,5*
Сравнения 585,2±2,1 328,4±21,3* 262,5±8,2* 220,2±13,7*
Примечание. * - достоверность различий p<0,05.
Из представленной таблицы видно, что через 1 месяц после первой интравитреальной инъекции луцен-тиса у большинства пациентов отмечена значительная редукция макулярного отека. Толщина сетчатки в маку-ле в основной группе уменьшилась до 324,5±11,2 мкм, в группе сравнения - до 328,4±21,3 мкм.
Через 3 месяца наблюдения (после 3 инъекций лу-центиса) у всех пациентов отек сетчатки в макуляр-ной области полностью исчез. Центральная толщина макулярной сетчатки в основной группе уменьшилась в среднем до 256,3±9,2 мкм, в группе сравнения - до 262,5±8,2 мкм.
Одновременно было отмечено полное исчезновение отека ДЗН и стушеванность его контуров, рассосались полосчатые кровоизлияния на периферии сетчатки и существенно уменьшилась их интенсивность и количество в заднем полюсе глаза.
Через 6 месяцев у всех наблюдаемых пациентов рецидива отека сетчатки ни в одном случае не наблюдалось. Толщина сетчатки уменьшилась до 216,6±11,5 мкм у пациентов основной группы и до 220,2±13,7 мкм в группе сравнения. На глазном дне полностью рассосались кровоизлияния, нормализовался калибр венул.
Одновременно с редукцией МО объем макулы во всех случаях также уменьшался, составив к 6 месяцу наблюдения 10,5±0,15 мм3 в основной группе и 10,6±0,08 мм3 в группе сравнения. На рисунке 1 представлена динамика объема макулы у пациентов обеих групп исследования в различные сроки наблюдения.
Положительная динамика морфометрических показателей сетчатки на фоне трех инъекций луцентиса сопровождалась повышением остроты зрения у всех наблюдаемых пациентов на 0,31±0,05 относительно исходного уровня, составив в среднем 0,65±0,05 в основной группе и 0,68±0,01 в группе сравнения.
Однако, при сроке наблюдения 6 месяцев данные визометрии показали наличие достоверных межгрупповых различий. В частности, острота зрения в основной группе, на фоне применения ретиналамина, значительно повысилась и составила в среднем 0,84±0,05, а в группе сравнения осталась на прежнем уровне (0,63±0,03) (разница статистически значима, p<0,05). Динамика остроты зрения в различные сроки наблюдения у обследованных пациентов представлена на рисунке 2.
Рис. 1. Динамика объема макулы (мм3) в исследуемых группах (ОКТ) (* - достоверность различий в группах р<0,05)
Рис. 2. Динамика остроты зрения (отн. ед.) при различных методах лечения МО при ТРВ (* - достоверность различий в группах р<0,05)
Электрофизиологические показатели (ПЭЧ и ЭЛ) исходно и через 6 месяцев лечения в группах исследования представлены на рисунках 3 и 4.
Рис. 3. Порог электрической чувствительности сетчатки (мкА) (* - достоверность различий в группах р<0,05)
Рис. 4. Электрическая лабильность зрительного нерва (Гц) (* - достоверность различий в группах р<0,05)
Через 6 месяцев наблюдения у пациентов групп исследования электрофизиологические показатели также были различны. У пациентов основной группы ПЭЧ сетчатки снизился до 60,5±1,5 мкА при 120,0 ±1,5 мкА до лечения, а ЭЛ зрительного нерва повысилась до 33,4±1,3 Гц при 24,5±0,6 Гц до лечения.
В контрольной группе понижение показателей ПЭЧ также было отмечено, но менее значительно - лишь до 80,2±2,2 мкА при 110,0±1,8 мкА до лечения, ЭЛ зрительного нерва повысилась только до 30,6±0,8 Гц, против 28,0±0,6 Гц до лечения.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что примененный курс 3-кратных интраокулярных инъекций луцентиса является эффективным методом реабилитации пациентов с тромбо-
зом ретинальных вен, обеспечивая быструю резорбцию макулярного отека.
При сопоставимых морфометрических характеристиках редукции макулярного отека к 6 месяцам наблюдения в основной группе на фоне применения ретиналамина, относительно группы сравнения (не получавших его), достигнуто возрастание остроты зрения в 4 раза и увеличение в 1,5 раза числа больных с улучшением электрофизиологических показателей.
Полученные данные выявили клиническую целесообразность дополнительного применения курсового лечения ретиналамином при использовании интраоку-лярных инъекций луцентиса у пациентов с макуляр-ным отеком на фоне ТРВ.
Литература
1. Астахов Ю. С., Петрищев Н. Н., Тульцева С. Н. Тромбоз вен сетчатки: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей. - СПб.: СПбГМУ, 2005. - 60 с.
2. Данилова Л. П., Егоров В. В., Смолякова Г. П., Еманова Л. П. Эффективность комплексной терапии в лечении неоваскулярной формы возрастной маку-лярной дегенерации // X Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения - 2012»: сб. тезисов. - М.: Изд-во «Офтальмология», 2012. - С. 95.
3. Данилова Л. П., Егоров В. В., Смолякова Г. П., Еманова Л. П., Поваляева Д. А. Эффективность соче-танной терапии макулярного отека при окклюзии вен сетчатки с применением анти-VEGF препарата «Лу-центис» и ретиналамина // XI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения-2013»: сб. тез. / под общей ред. Б. Э. Малюгина. - М.: Изд-во «Офтальмология», 2013. - С. 154.
4. Киселева Т. Н. Глазной ишемический синдром (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2001. - 32 с.
5. Помыткина Н. В., Егоров В. В., Сорокин Е. Л. Влияние геомагнитных возмущений на микроциркуляцию глаза у пациентов с тромбозами ретинальных вен // Офтальмохирургия. - 2010. - № 5. - С. 42-46.
6. Помыткина Н. В., Егоров В. В., Сорокин Е. Л. Исследование адаптивных возможностей системы микроциркуляции глаза у пациентов с тромбозами рети-нальных вен при геомагнитных возмущениях // Вестник ОГУ (матер. конф. Оренбургского филиала МНТК «Микрохирургия глаза»). - 2010. - № 12. - С. 194-198.
7. Сорокин Е. Л., Худяков А. Ю., Лебедев Я. Б., Помыткина Н. В. и др. Исследование отдаленных исходов консервативного лечения тромбозов ЦНС и её ветвей // Современные технологии лечения витре-
оретинальной патологии: матер. конф. - М., 2008. -С. 169-172.
8. Танковский В. Э. Сравнительная эффективность лазерной коагуляции сетчатки и консервативной терапии у больных со свежими тромбозами ветвей центральной вены сетчатки // Актуальные проблемы офтальмологии. - Красноярск, 1997. - C. 186-187.
9. Тульцева С. Н., Астахов Ю. С. Окклюзии вен сетчатки (этиология, патогенез, клиника, дигностика, лечение). - СПб.: Н-Л, 2010. - 112 с.
10. Хавинсон В. Х., Трофимова С. В. Пептидные биорегуляторы в офтальмологии. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 48 с.
11. Худяков А. Ю., Лебедев Я. Б., Жиров А. Л., По-мыткина Н. В., Коленко О. В., Сорокин Е. Л. Структура тромбозов центральной вены сетчатки и исходы их лечения // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: матер. VI межд. конгр. - Хабаровск, 2007. - С. 357-361.
12. Худяков А. Ю., Сорокин Е. Л. Анализ отдаленных результатов лечения тромбозов ветвей центральной вены сетчатки // Макула-2010: тез. докл. IV все-рос. семинара. - Ростов-на Дону, 2010. - С. 477-478.
13. Худяков А. Ю., Сорокин Е. Л. Отдаленные результаты хирургического лечения тромбозов ветви центральной вены сетчатки // IX съезд офтальмологов России: тез. докл. - М., 2010. - С. 290.
14. Central Vein Occlusion Study Group. Natural history and clinical management of central retinal vein occlusion // Arch. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 115, № 8. - P. 486-491.
15. Krzystolik M. G., et al. Prevention of experimental choroidal neovascularization with intravitreal anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment // Arch. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 120 (3). - P. 338-346.
16. Wong T. Y., Scott I. U. Clinical practice. Retinal-vein occlusion // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363 (22). - P. 2135-2144.
Literature
1. Astahov Yu.S., Petrishev N. N, Tulceva S. N. Retinal venous thrombosis: ethiology, pathogenesis, clinical picture, diagnostics, treatment. Guideline for physicians. - SPB: Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 2005.
2. Danilova L. P., Egorov V V., Smolyakova G. P., Emanova L. P. Effectivity of complex therapy in treatment
of the neovascular form of macular degeneration // X Russia-wide scientific conference with international participation «Fedorov Readings 2012» Collection of abstracts. -M. publishing house «Ophthalmplogy». - 2012. - P. 95.
3. Danilova L. P., Egorov V V, Smolyakova G. P., Emanova L. P., Povalyaeva D.A. Effectivity of «Lucen-
tis» and «Retinalamin» complex therapy in treatment of macular oedema and retinal vein occlusion // XI Russia-wide scientific conference with international participation «Fedorov Readings - 2013» Collection of abstracts. -M.: Malugin B. E. publishing house «Ophthalmplogy», 2013. - P. 154.
4. Kiselyova T. N. Ocular Ischemic Syndrome (Clinical features, Diagnostics, Treatment) // Abstract of the Thesis. - M., 2001. - P. 32.
5. .Pomytkina N.V, Egorov V V, Sorokin E. L. Effect of Geomagnetic Disturbances to the State of the Eye Microcirculation in Patients with Retinal Vein Thrombosis // Ophthalmosurgery. - 2010. - № 5. - P. 42-46.
6. Pomytkina N. V., Egorov V. V, Sorokin E. L. Research on Adaptive Capabilities of the Eye Microcirculation at Patients with Retinal Vein Thrombosis during Geomagnetic Disturbances // Bulletin of the Orenburg State University - 2010. - № 12. - P. 194-198.
7. Sorokin E. L., Khudyakov A. Yu., Lebedev Ya.B., Pomytkina N. V, Zhirov A. L., Kolenko O. V Follow-up Observations of the Conservative Treatment of the CNS Thromboses and its Branches // Modern Technologies in Vitreoretinal Pathology Treatment: Conference Materials. - M., 2008. - P. 169-172.
8. Tankovsky V. E. Comparative Efficacy of the Retina Laser Coagulation and Conservative Treatment at Patients with Fresh Thrombosis of Branches of Retina Central Vein // Current Problems of Ophthalmology. -Krasnoyarsk, 1997. - P. 186-187.
9. Tultseva S. N., Astakhov Yu.S. Retinal Vein Occlusions (Etiology, Pathogenesis, Clinical features, Diagnostics, Treatment). - SPb., 2010. - 112 p.
10. Khavinson V Kh., Trofimova S. V Peptide Bioregulators in Ophthalmology. - SPb.: IKF Foliant, 2001. - 48 p.
11. Khudyakov A. Yu., Lebedev Ya.B., Zhirov A. L., Pomytkina N. V, et al. Structure of the Central Vein of Retina Thrombosis and Treatment Outcomes // Evidence Based Medicine - the Basis for Modern Healthcare: Materials of the VI International Congress. - Khabarovsk, 2007. - P. 357-361.
12. Khudyakov A. Yu., Sorokin E. L. Analysis of the Long-term Outcome of the Central Vein Retina Branches Thrombosis Treatment // Makula-2010. Abstract. IV All-Russian Workshop. - Rostov-on-Don, 2010. - P. 477-478.
13. Khudyakov A. Yu., Sorokin E. L. Long-term Outcome of the Central Vein Retina Branches Thrombosis Treatment // IX Congress of Russian Ophthalmologists: Abstract. - M., 2010. - P. 290.
14. Central Vein Occlusion Study Group. Natural history and clinical management of central retinal vein occlusion // Arch. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 115, № 8. - P. 486-491.
15. Krzystolik M. G., et al. Prevention of experimental choroidal neovascularization with intravitreal anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment // Arch. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 120 (3). - P. 338-346.
16. Wong T. Y., Scott I. U. Clinical practice. Retinal-vein occlusion // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363 (22). - P. 2135-2144.
Координаты для связи с авторами: Данилова Любовь Петровна - врач-офтальмолог, заведующий отделением комплексно-реабилитационного лечения Хабаровского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России, ассистент кафедры офтальмологии ИПКСЗ МЗ ХК, тел. 8-(4212) -72-27-92, факс 8-(4212)-22-51-21, e-mail: [email protected]; Егоров Виктор Васильевич -д-р мед. наук, профессор, директор Хабаровского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России, зав. кафедрой офтальмологии ИПКСЗ МЗ ХК; Смолякова Галина Петровна - д-р мед. наук, профессор, врач-офтальмолог клинико-экспертного отдела Хабаровского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова» Минздрава России, профессор кафедры офтальмологии ИПКСЗ МЗ ХК; Еманова Людмила Петровна - врач-офтальмолог отделения комплексно-реабилитационного лечения Хабаровского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России; Поваляева Дарья Александровна - врач-офтальмолог отделения комплексно-реабилитационного лечения Хабаровского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России.
□□□
