CC BY
63
УДК 616-006.444-036.8-082 (571.14)
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНЫХ В-КЛЕТОЧНЫХ КРУПНОКЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ ПО ДАННЫМ ГОРОДСКОГО ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА Г. НОВОСИБИРСКА
Ирина Николаевна НЕЧУНАЕВА1, Татьяна Августовна АГЕЕВА2, Людмила Михайловна МАСЛОВА1, Галина Викторовна ШАМАЕВА1, Ольга Сергеевна ИВАНЧЕЙ2, Марина Викторовна БУРУНДУКОвА1, Алексей Викторович МИШЕНИН1, Елена Васильевна МЕЛЬНИЧЕНКО1
1МБУЗ Государственная клиническая больница № 2, Городской гематологический центр 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, 21
2ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава 630091,г. Новосибирск, Красный пр., 52
Представлены результаты лечения 84 больных диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом (ДВККЛ), получивших от 4 до 8 курсов R-CHOP в качестве I и II линии терапии. Общая эффективность в I линии составила 85 %, во II линии терапии общий ответ получен у 64,7 % пациентов. 4-летняя общая выживаемость в
I линии терапии при использовании ритуксимаба с протоколом СНОР составила 87 %, без ритуксимаба — 57 %,
во II линии терапии — соответственно 38 и 22 %. Показано, что программа R-CHOP является высокоэффективной у больных ДВККЛ и позволяет достичь полных клинико-гематологических ремиссий и увеличить общую выживаемость пациентов.
Ключевые слова: гематология, диффузная маб, моноклональные антитела.
Введение
За последние десятилетия отмечается значительный рост заболеваемости неходжкинскими лимфомами (НХЛ) [1—4]. Она выше в развитых странах мира, где за последние 20 лет увеличилась более чем на 50 %, в России НХЛ составляет 2,55 % от всех злокачественных опухолей. Согласно современной классификации International Lyphoma Study Group и Всемирной организации здравоохранения, НХЛ представляют собой обширную группу злокачественных гематологических заболеваний, характеризующихся разнообразными гистологическими, иммунофе-нотипическими, молекулярными и клиническими характеристиками [5, 6].
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лим-фома (ДВККЛ) — агрессивная опухоль, составляющая 30—40 % всех новых случаев НХЛ и обладающая наибольшей встречаемостью — до 80 % [2-3, 5, 7-9].
Клинической особенностью НХЗЛ является не только склонность к быстрому росту и раннему прогрессированию, но и высокая чувствитель-
В-клеточная крупноклеточная лимфома, ритукси-
ность к химиотерапии. Около 25 лет стандартным лечением впервые выявленной ДВККЛ являлся протокол СНОР, позволяющий достигать полных ремиссий у 58-62 % пациентов с общей выживаемостью 68 % [10, 11]. Последние годы явились началом новой эры в терапии злокачественных лимфом. Современная терапия представляет собой комбинацию СНОР и моноклонального антитела ритуксимаба (R-СНОР), обладающего способностью специфически связываться с антигеном CD20 злокачественных В-лимфоцитов. Присоединение ритуксимаба к курсам полихимиотерапии (ПХТ) повышает частоту полных ремиссий до 76 %, снижает частоту рецидивов и случаев первичной резистентности, увеличивает бессобытийную и общую выживаемость до 83 % [3, 11-13].
Эффективность иммунохимиотерапии ДВККЛ можно прогнозировать, исходя из состояния пациента и стадии заболевания до начала лечения (the inter). Среди факторов риска наиболее значимыми являются возраст старше 60 лет, тяжесть общего состояния больного, соответствующая 2-4 степени
Нечунаева И.Н. — к.м.н., зав. гематологическим отделением, e-mail: nechir@mail.ru Агеева Т.А. — д.м.н., проф. кафедры патологической анатомии, e-mail: ageta@mail.ru Маслова Л.М. — врач-гематолог, e-mail: post_gem@mail.ru Шамаева Г.В. — к.м.н., врач-гематолог, e-mail:post_gem@mail.ru
Иванчей О.С. — ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: post_gem@mail.ru Бурундукова М.В. — врач-гематолог, e-mail: post_gem@mail.ru Мишенин А.В. — врач-гематолог, e-mail: post_gem@mail.ru Мельниченко Е.В. — врач-гематолог, e-mail: post_gem@mail.ru
Рис. 1. Влияние проводимой терапии на общую выживаемость больных ДВККЛ.
Здесь и на рис. 2, 3:
О — завершенные случаи,
+— цензурированные случаи
О 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Время, дни
Рис. 2. Влияние проводимой терапии на общую выживаемость больных ДВККЛ на I линии терапии
40 60
Время, мес
Рис. 3. Влияние проводимой терапии на безрецидивную выживаемость больных ДВККЛ
(ECOG), сопутствующие заболевания, повышение активности лактатдегидрогеназы (2-кратное и более), III—IV стадия болезни, наличие более одного экстранодального очага поражения и вовлечение костного мозга. Наличие 2 и более факторов риска отрицательно сказывается на прогнозе заболевания. Так, при наличии 4—5 неблагоприятных факторов полные ремиссии достигаются лишь у 44 % пациентов с 5-летней общей выживаемостью 25 % [14].
Материал и методы
Применение ритуксимаба с курсовой химиотерапией начато с 2003 года, однако высокая стоимость препарата не давала возможности использовать его у всех СD20-позитивных пациентов с НХЗЛ. Ситуация улучшилась с 2005 года: введение программы дополнительного лекарственного обеспечения и «7 нозологий» позволило включить ритуксимаб в протоколы лечения большинства больных В-клеточными крупноклеточными СD20+-лимфомами.
Всего пролечено 202 человека с НХЗЛ, из них 84 больных с ДВККЛ (40 мужчин и 44 женщины). В анализ включены пациенты, получавшие ри-туксимаб в сочетании с ПХТ в течение последних 4 лет. Диагноз устанавливался на основании гистологического и иммуноморфологического исследования биопсированного лимфоузла. Средний возраст больных составлял 49,2 ± 13,4 года (от 25 до 68 лет), срок наблюдения — от 6 до 51 мес.
Генерализованные стадии заболевания (III—IV) были диагностированы у 71 пациента (84,5 %), у 13 человек (15,5 %) — II стадия. В-симптомы отмечались у 29 (34,5 %) больных. Поражение периферических лимфатических узлов регистрировалось у 69 пациентов (82,1 %), увеличение лимфатических узлов средостения — у 41 больного (48,8 %), забрюшинного пространства — у 25 больных (29,7 %), экстранодальные проявления выявлены у 12 больных (14,2 %), 14 пациентов (16,6 %) имели опухолевые массы размером более 10 см (bulky). Согласно Международному прогностическому индексу (IPI), 53,4 % больных были отнесены к неблагоприятной прогностической группе (4-5 факторов риска), 2-3 фактора риска имели
46,6 % пациентов.
В качестве I линии терапии (ритуксимаб в сочетании с программами СНОР, СНОЕР) получили лечение 64 человека. Протоколами II линии — ESHAP, DHAP в сочетании с ритуксимабом — пролечено 20 человек. Количество курсов колебалось от 4 до
8. Общий ответ (полные ремиссии + частичные ремиссии) получен у 85 % пациентов, стабилизация процесса достигнута у 5 %, отсутствие ответа — у 10 % больных.
Многолетнюю выживаемость пациентов исследовали с помощью метода анализа цензурированных данных с использованием функции вероятности выживания Каплана — Майера.
Результаты и обсуждение
При анализе эффективности протоколов I линии в зависимости от прогноза выявлено, что при наличии 1-2 неблагоприятных факторов полная ремиссия достигнута у 84,7 % пациентов, а при наличии 3-х и более факторов — у 15,3 %.
Во II линии терапии общий ответ получен у
64,7 % пациентов, стабилизация — в 11,8 % случаев, отсутствие ответа — в 23,5 %.
Из побочных эффектов следует отметить бронхоспазм у 6,1 % пациентов, аллергические реакции — у 8,4 %, озноб — у 3,1 % и гипотонию — у 5,8 % больных, что потребовало отмены препарата у 3 (3,5 %) человек.
Анализ выживаемости больных ДВККЛ показал, что расчетная медиана выживаемости на курсовой ПХТ в сочетании с ритуксимабом не достигнута, 4-летняя общая выживаемость составила 70 %. В группе больных, получавших ПХТ без ритуксимаба, расчетная медиана выживаемости — 3,2 года, общая выживаемость — 44 % (рис. 1).
Анализ выживаемости в зависимости от линии терапии показал, что 4-летняя выживаемость на I линии терапии при использовании ритуксимаба с протоколом СНОР составила 87 %, без ритуксимаба — 57 % (рис. 2). На II линии терапии общая 4-летняя выживаемость при терапии R-CHOP-21 составила 38 %, на протоколах СНОР — 22 % .
Анализ безрецидивной выживаемости показал, что в целом она равнялась 9 годам в обеих группах, однако среди пациентов, получающих ритуксимаб, общая доля выживших составила 85 %, а среди больных, получающих только химиотерапию, — 45 % (р < 0,001) (рис. 3).
Заключение
Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности программы R-CHOP у больных ДВККЛ, позволяющей достичь полные клинико-гематологические ремиссии и улучшить общую выживаемость больных в сравнении с ПХТ без ритуксимаба.
Список литературы
1. Stein H., Warnke R.A., Chan W.C. et al. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified // WHO Classification of Tumors of Haemotopoetic and Lymphoid Tissues, 4th Ed. Lyon, 2008.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2006 г. // Вестник РОНЦ. 2008. 19. (S2). 52—90.
Davydov M.I., Aksel E.M. Malignant neoplasms morbidity among population in Russia and CIS countries in 2006 // Vestnik RONC. 2008. 19. (S2). 52—90.
3. Клиническая онкогематология / Ред. М.А. Волкова. М.: Медицина, 2007. 336 с.
Clinical oncohematology / Ed. M.A. Volkova. M.: Meditsina, 2007. 336 p.
4. Vose J.M., Chiu B.C.H., Cheson B.D. Update on epidemiology and therapeutics for non-Hodgkin’s lymphoma // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2002. 241—62
5. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group // Blood. 1994. 84. (5). 1361— 1392.
6. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H. et al. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues // World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press, 2001.
7. Поддубная И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах // Соврем. онкология. 2002. 4. (1). 3—7.
Poddubnaya I. V. Substantiation of medical tactics at non-Hodgkins lymphomas // Sovrem. onkologi-ya. 2002. 4. (1). 3—7.
8. Сторожаков Г.И., Хайленко В.А., Шер-стнев В.М. Клинические особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы у больных, инфицированных вирусами гепатита С и В // Онкогематология. 2010. (1). 49—57.
Storozhakov G.I., Khailenko V.A., Sherstnev V.M. Clinical features of diffuse large B-cell lymphoma in the patients co-infected by B and C hepatitis viruses // Onkogematologiya. 2010. (1). 49—57.
9. Ghielmini M. Лечение агрессивных неход-жкинских лимфом // Соврем. онкология. 2006. (экстравыпуск). 8—10.
Ghielmini M. The treatment of aggressive non-hodgkin lymphomas // Modern oncology. 2006. (extranumber). 8—10.
10. Coiffier В., Lepage E., Brier J. et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma // New Engl. J. Med. 2002. 346. (4). 235— 242.
11. Feugier P., Van Hoof A., Sebban C. et al. Longterm results of the r-chop study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: A study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte // J. Clin. Oncol. 2005. 23. 4117—4126.
12. Habermann T.M., Weller E.A., Morrison V.A. et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma // J. Clin. Oncol. 2006. 24. 3121—3127.
13. Coiffier B. Rituximab therapy in malignant lymphoma // Oncogene. 2007. 26. 3603—3613.
14. Shipp M.A., Harrington D.P., Anderson J.R. et al. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma // New Engl. J. Med. 1993. 329. 987—994.
EFFICIENCY OF TREATMENT OF DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMAS ACCORDING TO DATE OF NOVOSIBIRSK MUNICIPAL HEMATOLOGICAL CENTER
Irina Nikolaevna NECHUNAEVA1, Tatyana Avgustovna AGEEVA2, Lyudmila Mikhailovna MASLOVA1, Galina Viktorovna SHAMAEVA1, Olga Sergeevna IVANCHEY2, Marina Viktorovna BURUNDUKOVA1, Aleksei Viktorovich MISHENIN1, Elena Vasilievna MELNICHENKO1
1State Clinical Hospital № 2
630051, Novosibirsk, Polzunov st., 21, City Hematological Center
2Novosibirsk State Medical University 630091, Novosibirsk, Krasnyi pr., 52
The results of treatment of 84 patients with diffuse large B-cell lymphomas (DLBL), who have undergone from 4 to 8 courses of R-CHOP treatment as the first and second lines of therapy, are presented. The general efficiency of the first line treatment was 85 %, the general response to the second line therapy was 64,7 %. The 4-year general survival rate in the first line CHOP-therapy with Rituximab was 87 %, without Rituximab — 57 % and in the second line therapy — 38 % and 22 % correspondingly. It has been shown, that the program of R-CHOP therapy was highly effective in patients with DLBL. It allows reaching full clinical-hematological remissions and increasing the general survival rate of the patients with DLBL.
Key words: hematology, diffuse large B-cell lymphomas, Rituximab, monoclonal antibody.
Nechunaeva I.N. — candidate of medical sciences, head of hematological department, e-mail: nechir@mail.ru Ageeva T.A. — doctor of medical sciences, professor of the chair for pathological anatomy, e-mail: ageta@mail.ru Maslova L.M. — hematologist, e-mail:post_gem@mail.ru
Shamaeva G.V. — candidate of medical sciences, hematologist, e-mail: post_gem@mail.ru
Ivanchey O.S. — assistant of the chair for therapy, hematology and transfusiology, e-mail: post_gem@mail.ru
Burundukova M.V. — hematologist, e-mail:post_gem@mail.ru
Mishenin A.V. — hematologist, e-mail: post_gem@mail.ru
Melnichenko E.V. — hematologist, e-mail:post_gem@mail.ru
