CC BY
46
Эффективность лечения диабетической полинейропатии у детей и подростков таблетированными формами а-липоевой кислоты и витаминами группы В
Г.Т. Сивоус. И.А. Строков. |С.П. Мясоедов Н.М. Макарова, Э.П. Касаткина
Кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, эндокринологии и диабето.югии Российской медицинской академии последипломного образования М3 РФ; кафедра нервных болезней ММ А им. И. М. Сеченова М3 РФ
аиабетическая полинейропатия (ДПН) значительно реже наблюдается у детей и подростков по сравнению со взрослыми больными ым диабетом (СД) типа 1. что обусловлено прямой зависимостью распространенности этого осложнения от длительности заболевания |1. 9]. У детей и подростков ДПН может встречаться уже в дебюте СД. что, вероятно, связано с генетической предрасположенностью. Считается, что в детстве развиваются преимущественно легкие формы ДПН без существенного ухудшения качества жизни, однако и в этой возрастной категории возможно развитие синдрома диабетической стопы при длительности диабета более 10 лет [2-4].
Развитие ДПН сопряжено со взаимосвязанными метаболическими и сосудистыми нарушениями. Современная фармакотерапия ДПН основана на применении препаратов, которые либо улучшают сосудистое обеспечение нерва, либо нормализуют нарушенные обменные процессы; существуют препараты, оказывающие симптоматическое действие при ДПН [7]. Анализ фармакологического действия и возможных побочных эффектов лекарственных средств, предлагаемых для патогенетического и симптоматического лечения ДПН. показывает, что только некоторые из них могут быть использованы у детей и подростков.
В России. Германии и Японии для устранения субъективных проявлений ДПН (боль, парестезии, жжение, онемение) традиционно используется внутримышечное введение водорастворимых форм витаминов группы В (тиамина, пиридок-сина, цианкобаламина). Эффект лечения комплексом водорастворимых витаминов группы В зависит от дозы препаратов. что требует введения достаточно больших объемов раствора, причем продолжительное время, что нежелательно при лечении детей и подростков, тем более получающих ежедневные инъекции инсулина. Появление жирорастворимого тиамина (бенфотиамин). выпускаемого в таблетированной форме, существенно изменило ситуацию. Благодаря его высокой биодоступности и способности проникать через липидную составляющую клеточных мембран, удалось получить хороший эффект от применения комбинации бенфотиамина и приридоксина в драже при лечении болевых форм ДПН у взрослых больных [211. Возможность использования бенфоти-
амина для лечения легких форм ДПН. в том числе у детей и
подростков, не изучена.
С середины 90-\ годов XX века до настоящего времени наиболее интенсивно проводятся исследования по изучению механизмов действия и клинической эффективности а-липо-еной кислоты (АЛК), характеризующейся широким спектром действии на различные механизмы развития патологии периферических нервов при СД. Поскольку АЛК является естественным липофильным антиоксидантом, основным механизмом ее действия считают уменьшение окислительного стресса |18|. Имеются исследования, подтверждающие эффективность АЛК при ее внутривенном использовании у больных с ДПН |5. 6. 261. однако возможности таблетированной формы препарата исследованы еше недостаточно, особенно у детей и подростков.
Целью настоящего исследования было изучение эффективности и безопасности применения табле-тированных форм а-липоевой кислоты и витаминов группы В (бенфотиамин и пиридоксин) у детей и подростков с субклинической и легкой ДПН.
Объем и методы исследования
В исследование был включен 51 больной в возрасте от 8 до 18 лет (23 матьчика и 28 девочек). Критериями включения в группу служили наличие у больных доклинической или легкой симптомной формы ДПН (стадии 1А. 1Б, 2А по [9]). Обследование и лечение больных проводилось амбулаторно и в условиях стационара на базе детского эндокринологического отделения ЦКБ МПС РФ.
Больные 1-й группы получали АЛ К (препарат «Тиокгацид» РЫУА. произведено в Германии) по 600 мг в таблетках 1 раз в сутки утром за 30 мин. до завтрака в течение 8 нед. (10 мальчиков и 13 девочек, возраст больных 14.9+0.7 лет. длительность диабета 7.3±0.7 лет. уровень НЬА1с — 11.4%±0.53).
Больные 2-й группы получали витамины группы В — препарат «Мильгамма драже 100». Верваг Фарма ГмбХ, содержащий бенфотиамин и пиридоксин по 100 мг в одном драже. Препарат назначали по 1 драже 3 раза в сутки во время еды в течение 6 нед. В группу вошли 13 мальчиков и 15 девочек (возраст больных 14.910.65 лет. хтительность диабета 6.9±0.65 лет. уровень НЬА1с
- 11.1°с±0.6).
Неврологическое и электро.миографическое (ЭМГ) обследо-
42 ШШЖ
ванне, а также исследование угленолного обмена больных проводили ло начала лечения и по завершении приема препаратов. Все пациенты находились на интенсифицированной инсулиногера-пип и контролировали уровень гликемии индивидуальными средствами самоконтроля.
Неврологический осмотр включат оценку субъективных симптомов: исследование вибрационном, тактильном, болевой и температурной чувствительности на большом пальце стоп: ахиллова и коленного рефлексов, силы мышц стоп. Для количественной оценки субъективных ошутений использовали шкалу TSS (Total Symptom Score), для количественной опенки объективных признаков ДПН - шкалу N1S/LL (Neuropathy Impairment Score of Lower Limbs). Суммарная оценка проявлений ДГ1Н выражена в баллах 15. 6|.
Тактильную чувствительность исследовали при помощи 10-граммового монофиламента (Thio-Feel). болевую чувствительность — с помощью иглы, температурную чувствительность — с помощью прибора (Thio-Therin): вибрационную чувствительность — с помощью градуированного неврологического камертона, вибрирующего с частотой 128 Гц. Рефлексы ахилловы и коленные исследовали с помощью неврологического молоточка.
Стимуляпнонную электромиографию проводили на отечественном нейроэлектромиографе фирмы МБН. Сенсорное проведение изучали при стимуляции икроножною нерва (n.suralis dcxtr.) на основании параметров потенциала действия (ПД) и скорости распространения возбуждения (СРВ). Оценку функционального состояния двигательного нерва осуществляли при исследовании амплитуды М-ответа. СРВ и резидуальной латентности <РЛ) на малоберцовом нерве (n.peroneus dextr.).
В работе была использована классификация ДПН по стадиям тяжести P. Dvck и P.Thomas [6]. Данная классификация предполагает 5 стадий в развитии ДПН. Стадия 0 регистрируется в случае отсутствия характерных жалоб, неврологических симптомов и изменений при ЭМ Г-исследовании 2 периферических нервов. Стадия 1 (доклиническая) подразделяется на 2 подстадии: 1А регистрируется в случае отсутствия неврологических признаков и наличия 2 любых измененных параметров ЭМ Г; стадия 1Б включает сочетание не менее 2 объективных неврологических проявлений ДПН при отсутствии субъективных жалоб. Стадия 2 (клиническая) также подразделяется на 2 подстадии: 2А — умеренная симптомная ДПН. включает чувствительные, двигательные, автономные нарушения в сочетании с характерными жалобами при отсутствии признаков слабости сгибателей стопы; стадия 2Б — выраженная симптомная ДПН. включает перечисленные проявления в сочетании с признаками слабости сгибателей стопы (пациент не может стоять на пятках); стадия 3 — нейропатия с нарушением трудоспособности.
Статистическую обработку данных проводили на ПЭВМ с помощью стандартного пакета статистических программ. Досто-
верность различий определялась с помощью критерия Стьюден-га и точного критерия Фишера. Достоверными счшались различия при р<0.()5. ,
Результаты
До начала лечения в группах больных преобладали жалобы на умеренные, эпизодические боли в ногах после физической нагрузки и в ночное время (28 больных), реже — на парестезии (9 больных) и крайне редко на онемение и жжение (5 больных). Объективные признаки ДПН включали снижение ахилловых и коленных рефлексов (36 больных), снижение болевой и температурной чувствительности (42 больных), реже — вибрационной (11 больных). Нарушений тактильной чувствительности не отмечено. При стимуляционной ЭМГ чаше выявлялось снижение амплитуды М-ответа (у 36 больных) и реже — скорости распространения возбуждения (СРВ) и резидуальной латентности (РЛ) при исследовании п.регопеия (у 16 больных). Изменения СРВ и потенциала действия (ПД) при стимуляции плигаПв наблюдались наиболее редко (13 больных). Индивидуальная переносимость обоих препаратов была хорошей. Случаев аллергических реакций и других побочных эффектов на фоне приема лекарств не зарегистрировано.
В ходе лечения обоими препаратами значительных изменений суточной дозы инсулина, получаемой больными, и частоты гипогликемических состояний не произошло. Контроль пикированного гемоглобина в группе больных, получавших АЛ К, показал тенденцию к улучшению после 8 нед. лечения (11.4±0,53 до лечения. 10,6±0,46 после лечения). однако различия оказались статистически недостоверными.
Лечение тиоктацидом и мильгаммой сопровождалось улучшением состояния больных (см. таблицу). причем это относилось не только к субъективным проявлениям ДПН. но и к неврологической симптоматике до начала терапии.
На фоне приема препаратов отмечено достоверное уменьшение числа пациентов, предъявляющих жалобы на боли в ногах, и полный регресс других субъективных проявлений. Отмечено значительное улучшение всех видов чувствительности. при этом вибрационная чувствительность нормализовалась у 100сс пациентов. Существенная положительная динамика на фоне лечения отмечена со стороны ахилловых и коленных рефлексов. различия оказались высоко достоверными. Средний балл субъективных проявлений (Т55) и объективных неврологических симптомов (N15/1.1,) в динамике достоверно снизился.
Электромиографические показатели функции мо-
К
43
Динамика проявлений ДПН на фоне лечения тиоктацидом и мильгаммой
Жалобы, балл Тиоктацид (п=23) Мильгамма (п=28) '
до лечения после лечения до лечения после лечения
Боли 9 2 * 19 1 * * *
Парестезии 3 0 6 0 *
Чувствительность болевая вибрационная температурная
16 1 *** 6 0 *
7 0 ** 4 0
13 3 * 13 1 * ★
Рефлексы ахилловы Рефлексы коленные ТБЭ N15/11 26 6 *** 14 1 * * *
44 23 * 10 4
0,7 ±0,25 0,1 ±0,06* 1,1 ±0,15 0,1 ± 0,05 ***
4,6 ± 0,68 1,4 ± 0,4*** 1,6 ±0,38 0,2 ±0,09 ***
* р<0,05, ** р<0,01,
р<0,001.
торного и чувствительного нервов рассматривались в обших группах больных и в подгруппах с исходно измененными параметрами. Показатели функции п.регопеш в обшей группе больных, получавших АЛ К. имели положительную динамику. Отмечена тенденция к увеличению СРВ (43,2+0,89 против 44,7±0,98 м/с) и снижению РЛ (2.6±0.14 против 2.3±0Л м/с). В подгруппе с измененными параметрами зарегистрировано достоверное уменьшение РЛ (3.5±0.17 против 2.4±0.13 м/с. п=6. р<0.001) по сравнению исходными данными. При лечении бен-фотиамином и пиридоксином в обшей группе больных отмечены достоверное увеличение амплитуды М-ответа (2.9±0.21 мВ против 4.5±0.25 мВ. р<0.001) и тенденция к снижению РЛ (2.4+0.13 м/с против 2,2±0Л1 м/с). В подгруппе с измененными параметрами тенденция сохранилась, однако суммарная СРВ несколько снизилась, оставаясь в пределах нормальных значений.
На п^игаПБ в обшей группе больных, получавших тиоктацид. сохранилась тенденция к повышению СРВ (44.6±1.4 м/с против 47.711.08 м/с). При раздельном подсчете отмечено достоверное увеличение СРВ в подгруппе с исходным ее снижением (37.0± 1.58 м/с против 48.5±2,69 м/с, п=6. р<0.001). В обшей группе больных, получавших мильгамму, СРВ также имела положительную динамику (47.9± 1.31м/с против 49.011.04 м/с). Существенных изменений со стороны ПД не отмечено.
Таким образом, на фоне лечения АЛ К и комбинацией витаминов группы В у детей и подростков с субклиническими и легкой формами ДПН отмечено существенное улучшение клинических проявлений полинейропатии и положительная динамика некоторых параметров ЭМГ. свидетельствующих об улучшении функционального состояния периферических нервов.
Обсуждение
У детей и подростков, страдающих СД, редко
возникают клинически выраженные проявления ДПН, однако ее субклинические формы выявляются у большого числа пациентов. Так. нарушения температурной чувствительности выявлены V 16% больных детей, нарушения вариативности сердечного ритма — у 15-31%, а изменения ЭМГ у 32-51% [12. 13. 16. 171. Считают, что прежде всего при СД начинают страдать более тонкие волокна [241. что подтверждается и в данном исследовании. Болевая и температурная чувствительность, отражающая состояние более тонких волокон, у обследованных нами больных нарушалась чаще, чем вибрационная, связанная с толстыми волокнами. При повторных исследованиях у детей через различные периоды времени выявлено нарастание нарушений функции как соматических, так и вегетативных нервов [8.10]. Вероятно, у детей и подростков имеется такой же риск развития осложнений и смертности, обусловленный ДПН. как и у взрослых больных СД. что делает чрезвычайно важной разработку методов эффективного лечения ДПН в этой возрастной группе.
В последние годы достигнуты большие успехи в изучении патогенеза поражения периферических нервов при СД и разработке различных методов лечения ДПН [7]. однако основные исследования по изучению эффективности препаратов, предлагаемых для лечения, проводились у взрослых лиц с выраженными проявлениями ДПН. Вместе с тем при лечении детей и подростков необходимо учитывать целый ряд факторов: возрастные особенности, преимущественно легкие формы ДПН. удобство в использовании препарата, сочетающееся с его эффективностью и доступностью по цене. Особо следует отметить нежелательность применения инъекционных методов введения препаратов (внутривенно, внутримышечно). В этой связи крайне важна разработка эффективного метода лечения ДПН таблети-рованными формами препаратов.
Возможность использования таблетированных препаратов витаминов группы В для лечения детей и подростков с ДПН появилась после создания так
Сахарный диабет
называемых аллитиаминов — жирорастворимой формы витамина В, [11]. Витамины В, и В6 играют важную роль в обеспечении энергией аксонального транспорта, синтеза транспортных протеинов, регенерации нерва. В последние годы было показано, что бенфотиамин уменьшает формирование некоторых типов AGEs (Advanced Glucation End Products), играющих важную роль как в нарушении функции аксона и мембраны нерва, так и в развитии феномена окислительного стресса за счет продукции свободных радикалов [22]. В ряде клинических исследований, выполненных по программе GCP (Good Clinical Practice), показано, что при лечении витаминами группы В уменьшаются клинические проявления ДПН и функция периферических нервов по данным ЭМГ обследования при отсутствии значительных побочных эффектов, кроме нескольких случаев аллергических реакций [14, 21]. Все эти исследования проведены у взрослых пациентов с выраженными проявлениями ДПН. Вопрос о применении таблетированной формы витаминов группы В на субклинических стадиях ДПН. а также у детей и подростков оставался открытым. Полученные нами данные показали высокую эффективность мильгам-мы драже у детей и подростков с субклиническими и легкими формами нейропатии. Мы не проводили сопоставления эффективности жирорастворимого бен-фотиамина и водорастворимых форм препаратов в своей работе, так как ранее неоднократно было показано, что бенфотиамин имеет более высокую биодоступность, дольше сохраняет высокую концентрацию в плазме и клинически значительно эффективнее водорастворимых аналогов [15]. Обсуждая вопрос о длительности применения мильгаммы при лечении ДПН у детей и подростков, следует обратить внимание на то, что даже короткие курсы приема препарата (3-6 нед.) уменьшали проявления ДПН [14. 21]. Более продолжительное лечение мильгаммой (до 3 мес.) проводилось с использованием меньших доз препарата [14]. Тем не менее, известно, что длительный прием больших доз пиридоксина может вызывать поражение периферических нервов [20]. поэтому, по нашему мнению, наиболее приемлемым для детей является курс лечения от 3 до 6 нед. в оптимальной дозировке, затем следует делать перерыв в лечении.
Роль свободнорадикального окисления с формированием феномена окислительного стресса в развитии ДПН и других осложнений СД не вызывает сомнения [19]. В связи с этим одним из наиболее широко применяемых препаратов в лечении ДПН является АПК — мощный естественный антиоксидант. Значительный опыт применения АЛК (препарат Тиоктацид). в том числе в двойных слепых пла-цебоконтролируемых исследованиях, свидетельствует о высокой эффективности данного средства для
внутривенного введения при клинически выраженной ДПН, но результаты исследований по применению таблетированной формы данного препарата не столь однозначны [26]. Однако недавние длительные исследования показали клиническую эффективность перорального применения АЛК. В исследовании ALAD1N II показано, что прием таблеток АЛК в течение 2 лет в дозе 600 и 1200 мг достоверно улучшал ЭМГ характеристики двигательного и чувствительного нервов (п. tibialis, п. suralis) у больных с 1 и 2 типами СД. Исследование ALADIN III, проведенное у больных с СД 2 типа, показало, что прием таблеток АЛК в дозе 1800 мг в сутки в течение 6 мес. существенно уменьшал симптомы ДПН [26]. Исследование DEKAN убедительно продемонстрировало. что пероральная терапия АЛК (800 мг в сутки на протяжении 4 мес) оказывает положительное воздействие при автономной кардиальной диабетической нейропатии. Кроме того, в этом исследовании впервые было показано значимое улучшение электрофизиологического параметра.
Несмотря на положительный опыт применения АЛК в таблетках у больных с клинически выраженной нейропатией, эффективность препарата при легких и субклинических стадиях ДПН у пациентов с СД 1 типа практически не изучена. По данным нашего исследования, прием таблеток в дозе 600 мг в сутки (из расчета 10-15 мг/кг веса) в течение 8 нед. у детей и подростков с СД 1 типа привел к достоверному регрессу как неприятных ощущений, связанных с ДПН. так и к уменьшению ее клинических симптомов. Возможно, хороший эффект АЛК при относительно небольшой продолжительности лечения связан с тем, что терапия применялась при минимальных проявлениях ДПН.
Современный уровень оценки эффективности лекарственных препаратов при ДПН требует обязательного контроля ЭМГ. Динамическое исследование амплитуды мышц и нервов. СРВ позволяет в процессе лечения оценить возможности регенерации структур периферического нерва, процессы ре-миелинизации или улучшения функции нервных мембран, обеспечивающих проведение возбуждения [1]. У взрослых больных СД 2 типа неоднократно было показано, что лечение витаминами группы В и АЛК улучшает функцию соматических нервов [21.26]. В нашем исследовании отмечено достоверное снижение РЛ на двигательном нерве и повышение СРВ на чувствительном нерве в подгруппах больных с исходно измененными параметрами. При лечении витаминами зарегистрировано достоверное повышение амплитуды М-ответа как в обшей группе больных, так и в подгруппе с исходно измененными параметрами. Столь скромные, хотя и несомненные, позитивные изменения параметров ЭМГ, полученные в данной работе, по сравнению с иссле-
дованиями во взрослой популяции больных с ДПН могут определяться несколькими причинами. Известно. что существует корреляция между клинической выраженностью ДПН и ЭМ Г-показателями функции соматических нервов [23]. В связи с этим трудно ожидать, что у больных с доклинической и легкой формой ДПН изменения ЭМ Г были бы выявлены у каждого пациента. В нашем исследовании изменения на ЭМ Г в основном проявлялись снижением амплитуды М-ответа на моторном нерве (14 пациентов в группе больных, получавших АЛ К, и 22 больных в группе, получавших витаминотерапию). Более грубые изменения в виде снижения СРВ и РЛ отмечены только у небольшого количества пациентов (9 в 1-й и 7 во 2-й группах). Снижение ПД и СРВ при исследовании чувствительного нерва были выявлены у еще меньшего числа больных (7 в 1-ой и 6 во 2-ой группах). Поэтому, поскольку показатели ЭМ Г не были основным критерием включения больного в исследование, возможно только небольшая выборка пациентов с нарушением СРВ. РЛ по
двигательным нервам и СРВ. ПД по чувствительным нервам не позволили получить достоверного улучшения большинства показателей ЭМ Г. Кроме того, необходимо учитывать, что СРВ по двигательным и чувствительным нервам отражает проведение возбуждения по толстым быстро проводящим волокнам |24|, а в нашем исследовании как основная симптоматика, так и регресс симптомов были связаны с патологией тонких волокон.
В заключение следует подчеркнуть, что уменьшение субъективных симптомов и регресс объективных проявлений нейропатии (нарушения чувствительности и рефлексов), а также улучшение отдельных характеристик ЭМ Г свидетельствуют о во зможности восстановления нарушенных функций периферических нервов на ранних стадиях ДПН у детей и подростков. Полученные данные позволяют считать целесообразным проведение курсов лечения АЛК и бенфотиамином с пиридоксином в таблетированной форме на самых ранних стадиях ДПН в этой возрастной категории больных.
Литература
1. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. -Л.-1990.
2. Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков./ Под редакцией И.И. Дедова М. - 1997.
3. Заболевания периферической нервной системы ./ Под редакцией А.К. Эсбери, Р.У. Джиллианта. - М.- 1987.
4. Касаткина Э.П., Гурьева И.В., Долль. С.Э. // Тезисы докладов 1 Всероссийского диабетологического конгресса - М. 1998 . - С. 153.
5. Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. и др.// Журнал неврология и психиатрия. -1999.- Т.99. - №6. - С. 1 8-22.
6. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н., Яхно Н.Н.// Неврологический журнал. - 2000 . - №5.- С. 14-1 9.
7. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н. и соавт. // Русский медицинский журнал. - 2001Т.9.- № 7-8. - С.З 14-31 7.
8. Duck S. С., Wei F., Parke J. et all.// Diabetes Саге - 1 991Vol. 1 4. -Р.292- 386.
9. Dyck P.J., Davies J.L., Litchy W.J., О Brien PC.// Neurology.- 1997.-Vol.49. - P.229- 239.
10. Eng G.D., Hung W., August G.P. et all.// Arch. Phys. Med. Rehabll. -1979.-Vol.57.-P.l-5.
1 1. Fujiwara M.// J. Biochem. -1 954,- Vo!.41. - P.273- 278.
1 2. Garmstorp I., Shelburne S.A., Engleson G., et all.// Diabetes. -1966.-Vol.15.-P.41 1-418.
1 3. Heimans J.J., Bertelsmann F.W., de Beaufort C.E. et all.// Diabetic Med. -1987.- Vol.4.-P.251-253
1 4. Ledermann H., Widey K.D.// Therapieworche. -1 989.- Bd.39. -S.1445-1449.
1 5. loew D.// Clin. Pharmacol. Therap.Inter. -1 996.- Vol.34. - № 2.- P.47- 50.
1 6. Ludvigsson J., Johannesson G., Heding et all.// Asta Paediatr. Scan. -1979.-Vol.68. -P.739- 743.
1 7. Mitchell E.A., Wealthall S.R., Elliot R.B. // Aust. Paediatr. J. -1 983.-Vol. 19. - P. 175- 177.
1 8. Parker L.# Witt E.H., Tritschler H.J.// Free Radic. Biol, Med. -1995.-Vol. 1 9. - P.227- 250.
1 9. Rosen P., Nawroth P.P., King G. et all.// Diabetes Metab. Res. Rev. -2001Vol. 17. - P. 189- 212.
20. Schaumburg H., Kaplan J., Rasmus S. et all.// Annals of Neurology. -1982.-Vol.12. - P. 107.
21. Stracke H., Lindermann A., Federlin K.// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, -1996.-Vol.104. - P.31 1-316.
22. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann D. et all.// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -2001.- Vol. 109. - P.330-336.
23. Valk G.D., Nauta J J.P., Strijers P.L.M. et all.// Diabetic Medicine./ -1992.- Vol.9. - P.717-721.
24. Vinic A.L., Park T.S., Stansberry K.B. et all./ Diabetic neuropathies./ Diabetologia. -2000,-Vol.43. - P.957-973.
25. Eoung R.J., Ewing D.J., Clarke B.F. // Diabetes. -1 983,-Vol.32. - P.142-147.
26. Zyegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et all.// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -1999.- Vol.107. - P.421-430.
