Эффективность креатинфосфата в составе комплексной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Результаты исследований

DOI: 10.24411/2071-5315-2020-12194

Эффективность креатинфосфата в составе комплексной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

В.П. Михин, Т.А. Николенко, Н.И. Громнацкий

Кафедра внутренних болезней № 2 ФГБОУВО "Курский государственный медицинский университет "МЗ РФ

Проведено открытое рандомизированное клиническое исследование эффективности креатинфосфата (Неотон) в составе комплексной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, через 3 мес с момента развития коронарного события. Оценивались толерантность к физической нагрузке по результатам теста с 6-минутной ходьбой, параметры систолической и диастолической функции левого желудочка. Установлено, что применение креатинфосфата сопровождается повышением толерантности к физической нагрузке, улучшением диастолической и систолической функции левого желудочка. Доказана клиническая целесообразность использования креатинфосфата в составе комплексной терапии больных, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в амбулаторных условиях.

Ключевые слова: креатинфосфат, Неотон, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца.

Хроническая сердечная недостаточность

(ХСН) является распространенной патологией среди населения развитых стран мира и составляет от 2 до 10% у лиц старше 70 лет [1, 2]. Среди людей старше 65 лет, обратившихся за медицинской помощью по поводу одышки при физической нагрузке, у каждого 6-го пациента ХСН (в основном с сохраненной фракцией выброса (ФВ)) выявляется впервые [3].

Распространенность ХСН в РФ составляет 7—10% [4]. По данным исследования ЭПОХА, в котором изучалась распространенность ХСН в РФ, выявлено увеличение количества случаев ХСН за период 1998—2014 годов с 4,9 до 8,5%, а количества лиц с тяжелой ХСН III—IV функционального класса — с 1,8 до 3,1% [4]. При этом

Контактная информация: Михин Вадим Петрович, mikhinvp@yandex.ru

за последнее 10-летие наблюдается отчетливое возрастание числа пациентов с ХСН как с сохраненной, так и с низкой ФВ, хотя в европейских странах распространенность ХСН с низкой ФВ несколько снижается [5]. В Европе 12-месячные показатели смертности от всех причин для госпитализированных и амбулаторных пациентов с ХСН составили 17 и 7% с частотой госпитализаций 44 и 32% соответственно [6].

Основными причинами развития ХСН как в РФ, так и в Европе и США являются артериальная гипертония (АГ) (95,5%), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (69,7%) и их комбинация, встречающаяся более чем у половины пациентов, в то время как инфаркт миокарда (ИМ) служит причиной ХСН в 15% случаев в Европе и в 19,7% случаев в США [4, 7, 8].

В этой связи совершенствование методов лечения и поиск новых подходов в

фармакотерапии ХСН представляются актуальными проблемами современной кардиологии. Перспективным направлением медикаментозной терапии ХСН ишеми-ческого генеза является применение ци-топротекторных препаратов, улучшающих внутриклеточный энергетический обмен в миокарде, увеличивающих образование молекул аденозинтрифосфата (АТФ) и мак-роэргических соединений, улучшающих восстановление функциональной активности миокарда в условиях ишемии. Одним из представителей этой группы препаратов является креатинфосфат, или фосфокреа-тин (Неотон). Креатинфосфат участвует в реакции фосфорилирования аденозинди-фосфата (АДФ), обеспечивая восстановление саркоплазматического АДФ до АТФ, который, в свою очередь, обеспечивает энергией укорочение миофибрилл [9]. Наряду с этим креатинфосфат стабилизирует клеточные мембраны за счет восстановления поляризации их липидного компонента, уменьшает зону ишемии миокарда, способствует угнетению апоптоза [10—12].

В клинической практике введение в состав комплексной терапии креатинфосфа-та у больных с острым коронарным синдромом на фоне чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), а также при других хирургических вмешательствах на сердце ассоциировалось со снижением уровня маркеров некроза кардиомиоцитов в крови, сокращением необходимости в ино-тропной поддержке, уменьшением частоты нарушений ритма, улучшением внутрисер-дечной и центральной гемодинамики [13, 14]. При аортокоронарном шунтировании включение Неотона в состав премедикаци-онной терапии и терапии в процессе операции сопровождалось снижением частоты реперфузионных аритмий, аритмических осложнений в период госпитальной реабилитации и уменьшением потребности в инотропной поддержке [15—17].

Включение в состав комбинированной терапии больных с ХСН ишемического генеза креатинфосфата способствовало увеличению ФВ левого желудочка (ЛЖ),

уменьшению частоты эпизодов желудочковых экстрасистол и пароксизмальной желудочковой тахикардии [18, 19]. Применение креатинфосфата при ХСН на фоне длительной АГ сопровождалось увеличением ФВ ЛЖ, уменьшением содержания натрийуретического пептида типа В в крови, снижением степени диастолической дисфункции ЛЖ [19, 20].

В этой связи представляется перспективным использование креатинфосфата в терапии ХСН после перенесенного ИМ, однако детальных исследований в этой области нами найдено не было. Очевидным преимуществом цитопротекторов, и фос-фокреатина в частности, является отсутствие какого-либо непосредственного влияния этих препаратов на сосудистый тонус, частоту сердечных сокращений, поэтому нет никаких ограничений к их применению при склонности к гипотонии и бра-дикардии, которые нередко наблюдаются у больных, перенесших ИМ.

Целью работы являлась оценка эффективности креатинфосфата (Неотон) в составе комплексной терапии у больных с ХСН, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), в позднем постгоспитальном периоде.

Материал и методы

В исследование вошло 70 пациентов, перенесших ИМпST за 3 мес до включения в исследование (средний возраст 55,2 ± 3,6 года). Пациенты были разделены на 2 группы (основную и контрольную), по 35 человек в каждой. Применялась стратифицированная рандомизация, чтобы группы были сопоставимы по возрасту и наличию сохраненной или промежуточной ФВ ЛЖ. Всем больным было выполнено ЧКВ на инфарктсвязанной артерии с установкой стентов на госпитальном этапе в 8 и 12 случаях в основной и контрольной группах соответственно; ЧКВ предшествовал неэффективный тромболизис. У 10 больных в каждой группе имела место стабильная стенокардия напряжения II функционального класса в связи с наличием атеросклероти-

Результаты исследований

ческого поражения инфарктнесвязанных коронарных артерий. У 30 больных в каждой группе регистрировалась сохраненная ФВ ЛЖ, у 5 больных — промежуточная [21].

У всех больных на электрокардиограмме определялись рубцовые изменения, при эхокардиографии регистрировались зоны гипокинезии и акинезии миокарда ЛЖ. У 18 и 20 пациентов в основной и контрольной группах соответственно ИБС сочеталась с АГ 2-й степени. Из исследования исключались пациенты с гемодинамически значимыми и пароксизмальными нарушениями ритма, нарушением атриовентрику-лярной проводимости, II типом диастоли-ческой дисфункции ЛЖ, со временем замедления потока раннего диастолического наполнения ЛЖ (deceleration time (DT)) <0,150 c [22]. Всем больным проводилась постгоспитальная физическая реабилитация в соответствии с современными клиническими рекомендациями [23].

Медикаментозная терапия в обеих группах включала метопролола сукцинат (100—150 мг/сут), рамиприл (5—10 мг/сут), ацетилсалициловую кислоту (100 мг/сут), клопидогрел (75 мг/сут), розувастатин (20—40 мг/сут), при наличии стенокардии к лечению добавлялся изосорбида мононитрат 20 мг/сут (в 3 и 4 случаях в основной и контрольной группах соответственно). Дозы метопролола и рамиприла определялись по достижению целевых значений артериального давления и частоты сердечных сокращений. В период включения в исследование и на всем его протяжении изменений в дозовых режимах и структуре фармакотерапии не осуществлялось.

В основной группе после включения в исследование стандартная терапия была дополнена креатинфосфатом (Неотон, Альфасигма, Италия), который вводился внутривенно капельно по 5 г 2 раза в сутки в течение 3 дней, затем по 2 г 2 раза в сутки в течение 3 нед. Лечение креатинфосфатом начиналось с 1-го дня включения пациента в исследование и продолжалось 24 дня. Контрольная группа получала указанную

выше стандартную терапию на протяжении всего периода наблюдения.

Толерантность к физической нагрузке (ТФН) оценивали с помощью теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) с расчетом скорости движения (V) и пройденного расстояния (S). Систолическая и диастолическая функция ЛЖ оценивалась по данным эхокардио-графии (Vivid S5, GE; 2,5 мГц) с определением ФВ ЛЖ по Симпсону, скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Е, А), времени изоволюмического расслабления (isovolumic relaxation time (IVRT)), конечного диастолического давления (КДД). Срок наблюдения составил 2 мес. Указанные параметры оценивались исходно до включения в исследование, через 1 мес (после завершения применения креатинфосфата) и через 2 мес от начала исследования.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы Statistica 10.0 стандартными методами параметрической статистики с использованием t-критерия Стьюдента и непараметрической статистики с использованием критерия Вилкоксона. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе исходной ТФН у больных, включенных в исследование, было выявлено, что в обеих группах имела место невысокая ТФН по данным ТШХ (табл. 1). Это характерно для больных, перенесших ИМ, в период продолжающейся постгоспитальной реабилитации. При оценке параметров трансмитрального потока у больных обеих групп определялся I тип диастолической дисфункции ЛЖ, сокращение IVRT, увеличение DT, повышение КДД, сохраненная и промежуточная ФВ ЛЖ (табл. 2) [22]. Существенных различий как по основным параметрам ТФН, так и по показателям внутрисердечной гемодинамики между основной и контрольной группами не было.

В результате 24-дневного курса креатин-фосфата у больных основной группы по результатам ТШХ наблюдалось увеличение

ХСН и креатинфосфат

Таблица 1. Показатели ТФН по результатам ТШХ на фоне комплексной терапии, включающей креатинфосфат

Основная группа Контрольная группа

Показатель

исходно

1 мес

2 мес

исходно

1 мес

2 мес

S, м 374,1 ± 13,2 465,2 ± 16,2* 523,8 ± 19,7* 341,3 ± 14,1 382,7 ± 17,9* 445,1 ± 16,4*

V, м/с 0,72 ± 0,02 0,84 ± 0,02* 0,85 ± 0,02* 0,74 ± 0,02 0,77 ± 0,02 0,79 ± 0,02*

Примечание. Здесь и в табл. 2: * - - р < 0,05 в сравнении с исходным значением.

Таблица 2. Показатели диастолической и систолической функции ЛЖ на фоне комплексной терапии, включающей креатинфосфат

Основная группа Контрольная группа

Показатель

исходно 1 мес 2 мес исходно 1 мес 2 мес

Е, см/с 62,6 ± 1,6 69,3 ± 1,7* 70,5 ± 2,1* 60,2 ± 1,4 62,8 ± 1,5 63,2 ± 1,9

А, см/с 68,2 ± 1,0 62,7 ± 1,2* 60,2 ± 1,0* 67,1 ± 1,4 65,1 ± 1,2 63,9 ± 1,6*

Е/А 0,917 ± 0,043 1,105 ± 0,049* 1,171 ± 0,054* 0,897 ± 0,026 0,964 ± 0,038* 0,989 ± 0,057*

DT, с 0,255 ± 0,003 0,228 ± 0,002* 0,224 ± 0,002* 0,243 ± 0,002 0,247 ± 0,003 0,230 ± 0,002*

1^Т, с 0,109 ± 0,03 0,118 ± 0,03* 0,119 ± 0,03* 0,112 ± 0,04 0,114 ± 0,03 0,115 ± 0,04

КДД, мм рт. ст. 18,5 ± 0,4 15,1 ± 0,5* 14,7 ± 0,3* 17,9 ± 0,3 18,0 ± 0,3 16,1 ± 0,4*

ФВ ЛЖ, % 53,8 ± 2,3 59,2 ± 1,5* 60,3 ± 1,6* 56,4 ± 2,7 58,1 ± 1,5 60,3 ± 1,7

пройденного расстояния на 24,3% к 1-му ного расстояния было менее выраженным —

месяцу наблюдения (р = 0,021) и на 40,0% на 12,2 и 30,7% соответственно (р = 0,042;

ко 2-му месяцу (р = 0,023), в то время как р = 0,039) (см. табл. 1, рис. 1). Скорость

в контрольной группе увеличение пройден- ходьбы также возросла в основной группе

(а)

160

140

§

¥

я 120

й

1 100

О

1 80

н

60

| 40

X Я 20

140,0

Основная группа (+КФ)

130,7

Контрольная группа

(б)

160

« 140

§

¥

я Я 120

53

| 100

О

1 80

н

60

| 40

X 5! 20

ч

0

116,7118,1

Основная группа (+КФ)

Контрольная группа

Исходно ■ 1 мес ■ 2 мес

Рис. 1. Динамика показателей ТФН по результатам ТШХ на фоне комплексной терапии, включающей креатинфосфат (КФ): а — пройденное расстояние; б — скорость движения.

Результаты исследований

Основная Контрольная группа группа (+КФ)

Основная Контрольная группа группа (+КФ)

Основная Контрольная группа группа (+КФ)

Исходно ■ 1 мес ■ 2 мес

Рис. 2. Динамика параметров диастолической и систолической функции ЛЖ на фоне комплексной терапии, включающей креатинфосфат (КФ): а — пик Е; б — пик А; в — ФВ ЛЖ.

на 16,7% к 1-му месяцу и сохранялась на достигнутом уровне (+18,1% от исходного). В контрольной группе достоверный прирост скорости ходьбы был незначительным (+6,8%; р = 0,044) и отмечался лишь ко 2-му месяцу наблюдения, что было обусловлено закономерным повышением ТФН на фоне реабилитации после ИМпST.

Полученные результаты свидетельствуют о способности креатинфосфата существенно ускорять восстановление ТФН у больных, перенесших ИМпST, в постгоспитальном периоде и удерживать ее на достигнутом уровне в течение более 1 мес после отмены препарата.

Изменения параметров диастолической и систолической функции ЛЖ на фоне применения креатинфосфата представлены в табл. 2 и на рис. 2. Скорость пика Е возросла на 10,7% через 1 мес наблюдения (р = 0,036) и на 12,6% через 2 мес (р = 0,032), в то время как в контрольной группе достоверного прироста величины пика Е не наблюдалось. Скорость пика А в результате терапии креа-тинфосфатом сократилась в течение 2 мес

на 8,1 и 11,7% соответственно (р = 0,039; р = 0,027). В контрольной группе значимой динамики величины пика А не наблюдалось.

Соотношение Е/А в основной группе в результате приема креатинфосфата возросло на 20,5% (р = 0,023) и сохранялось на достигнутом уровне до 2 мес (+27,6%; р = 0,021). В контрольной группе в течение 2 мес реабилитации значение Е/А возросло лишь на 10,2% (р = 0,024). Обращает на себя внимание тот факт, что численное значение Е/А превысило 1, это свидетельствует о фактическом восстановлении диа-столической функции ЛЖ.

Применение креатинфосфата сопровождалось снижением величины DT уже к 1-му месяцу наблюдения на 10,6% (р = 0,030), что сочеталось с увеличением ГVRT на 8,2% (р = 0,031), в то время как в контрольной группе величина DT снизилась незначительно лишь ко 2-му месяцу наблюдения, а показатель ГVRT не изменился.

Включение креатинфосфата в комплексную терапию способствовало опережающему (в сравнении с контрольной группой)

НЕОТОН

w/ä

п

Современный карлиопротектор

- Достоверно уменьшает общую летальность по данным метаанализа т 1 Предупреждает развитие осложнений острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности и

Информация о препарате НЕОТОН*

Регистрационный номер: П N014030/01. Международное непатентованное название (МНН): фосфокреатин. Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для инфузий. Фарма ко кинетика. После однократной внутривенной инфузии максимальная концентрация фосфокреатина в плазме крови определяется на 1-3 мин. Наибольшее количество фосфокреатина накапливается в скелетных мышцах, миокарде и головном мозге. Показания к применению. Неотон применяется в составе комбинированной терапии следующих заболеваний: острого инфаркта миокарда; хронической сердечной недостаточности; интраоперационной ишемии миокарда; интраоперационной ишемии нижних конечностей, а также в спортивной медицине для профилактики развития синдрома острого и хронического физического перенапряжения и улучшения адаптации спортсменов к экстремальным физическим нагрузкам. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату; хроническая почечная недостаточность (при применении препарата в дозах 5-10 г/день}; возраст до 1S лет (эффективность и безопасность не установлены). Способ применения и дозы. ТОЛЬКО ВНУТРИВЕННО (капально или в виде быстрой инфузии). Побочное действие. Повышенная чувствительность к препарату, снижение артериапьногодавления(при быстром внутри венном введении). Передози роока. В настоя щее время о случаях передози ровки п репарата Неотон не сообщалось. Условия хранения. Хран ить при температуре не выше 30°С Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности. 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель: Альфасигма С.пА, Виа Э. Ферми 1,65020 Аланно (Пескара), Италия. Alfasigma 5.рЛ„ Via Е. Fermi 1,65020 Alanno (Pescara), Italy. * Более подробную информацию смотрите в инструкции по медицинскому применению или обращайтесь в ООО Альфасигма Рус. Россия, 125009, г. Москва, Тверская улица, 22/2, корпус 1,4 этаж, пом. VII, комн. 1. Тел: +7 (495) 225-3626, эл. адрес: intb.ru@ialfasigma.com

^ 1. Landoni Giovanni, Zangri II о Alberto, Lomivorotov Vladimir V., Likhvantsev Valéry, Ma Jun, De Simone Francesco, FominskiyEvgeny. Cardiac protection with phosphocreatine: a meta-analysis. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 201 б; 23(4): 637-646. Advance Access published June 17,2016.2. Strumia E., Pelliccia F., [^Ambrosio G. Creatine phosphate: pharmacological and clinical perspectives. AdvTherapy. 2012; 29(2): 99-123.

ООО Альфасигма Рус, 125009, Москва, Тверская улица, 22/2, корпус 1, 4 этаж, пом. VII, комн. 1. Тел./факс (495) 225-36-26 Фармацевтика как искусство WWW.a Ifasig ma .com .Ш

ALFASIGMA >

Результаты исследований

снижению КДД на 20% (р = 0,018), что в 2 раза превышало снижение КДД в контрольной группе. Указанные изменения параметров диастолической функции ЛЖ под влиянием креатинфосфата ассоциировались с приростом ФВ ЛЖ на 10—12%, тогда как в контрольной группе повышение этого параметра было незначительным.

Некоторое увеличение ГУ^Г на фоне терапии креатинфосфатом может рассматриваться как положительный факт, свидетельствующий об адаптивных изменениях миокарда ЛЖ на фоне формирующегося постинфарктного кардиосклероза, восстановления в результате метаболической терапии функциональной активности миокарда в зонах гибернации. При этом прирост ГУ^Г сочетается со снижением КДД, увеличением скорости пика Е. В то же время, учитывая, что величина ГУ^Г реагирует на изменение системного давления в момент закрытия аортального клапана, изолированная оценка этого параметра в период активного постинфарктного ремоделирования миокарда представляется неоправданной [24].

Таким образом, включение креатин-фосфата в состав комплексной терапии у больных, перенесших ИМпST, способствовало ускорению восстановления ТФН, диастолической и систолической функции ЛЖ. При этом отмена препарата сопровождалась либо сохранением отдельных параметров на достигнутом уровне, либо их дальнейшей положительной динамикой. Полученные результаты согласуются с данными других исследований, в которых была подтверждена способность препарата улучшать функциональное состояние миокарда и гемодинамические параметры при острых

коронарных событиях, оперативных вмешательствах на сердце и ХСН гипертонического и аритмического генеза [25].

В настоящем исследовании была продемонстрирована эффективность креатин-фосфата у больных с ХСН ишемического генеза в сочетании с повреждением миокарда ЛЖ вследствие перенесенного ИМпST в восстановительном периоде постгоспитальной реабилитации в амбулаторных условиях. Кардиопротекторные эффекты креатинфосфата успешно реализуются у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ, что свидетельствует о клинической целесообразности и перспективности использования креатинфосфата (Неотон) в составе комплексной терапии у больных, перенесших ИМпST, в условиях поликлиники, на поздних этапах лечения и реабилитации таких пациентов с целью повышения эффективности восстановления ТФН и профилактики прогрессирования ХСН.

Выводы

1. Включение креатинфосфата (Неотон) в состав комплексной терапии у больных с ХСН, перенесших ИМпST, в период постгоспитальной реабилитации в амбулаторных условиях сопровождается улучшением ТФН.

2. Кардиопротекторный эффект креа-тинфосфата (Неотон) при его использовании у больных с ХСН, перенесших ИМпST, реализуется путем улучшения диастоличе-ской и систолической функции ЛЖ.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

The Efficacy of Creatine Phosphate as Part of Complex Therapy in Patients with Chronic Heart Failure and History of ST-elevation Myocardial Infarction V.P. Mikhin, T.A. Nikolenko, and N.I. Gromnatskiy

We performed an open randomized clinical trial of the efficacy of creatine phosphate (Neoton) as part of complex therapy in patients with chronic heart failure and history of ST-elevation myocardial infarction 3 months after coronary event. We assessed exercise tolerance using 6-minute walk test, parameters of systolic and diastolic function of the left ventricle. The study showed that creatine phosphate improved exercise tolerance, left ventricular diastolic and systolic function. The results proved clinical feasibility of using creatine phosphate as part of complex therapy of patients with history of ST-elevation myocardial infarctionin an outpatient setting.

Key words: creatine phosphate, Neoton, myocardial infarction, chronic heart failure, coronary heart disease.