CC BY
98
шением тонуса, уменьшением венозного застоя. Диосмин повышает содержание а-актина (сократительного белка) в мио-цитах вен, предупреждая и останавливая процесс дегенерации венозной стенки. Кроме того, улучшается функционирование лимфатического дренажа за счет повышения тонуса и частоты сокращений лимфатических капилляров, увеличения их функциональной плотности и снижения лимфатического давления. Улучшение микроциркуляции связано с повышением резистентности капилляров и уменьшением их проницаемости. Анти-оксидантный эффект, выражающийся в торможении окисления липопротеинов низкой плотности, способствует коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне окислительного стресса. Препарат уменьшает взаимодействие лейкоцитов и эндотелия, адгезию лейкоцитов в посткапиллярных венулах. Это снижает повреждающее воздействие медиаторов воспаления на стенки вен и створки клапанов. Кроме того, нормовен улучшает диффузию кислорода и перфузию в кожной ткани, обладает противовоспалительным действием, блокирует выработку свободных радикалов, синтез проста-гландинов и тромбоксана (дезагрегант-ный эффект). Противовоспалительный эффект осуществляется также благодаря наличию антикомплементарной активности и способности снижать выработку лейкотриенов путем ингибирования ли-поксидации. Этим объясняется высокая
эффективность в борьбе с клиническими симптомами ХЗВ. Восстановление венозного тонуса вызывает ускорение линейной и объемной скорости кровотока и, как следствие, приводит к улучшению дренажной функции и к снижению отека.
Таким образом, результаты лечения пациентов с ХЗВ показали, что применение флеботропного препарата в комплексном лечении следует рассматривать не только как патогенетически обоснованное, но и клинически эффективное. Сравнительный анализ с группой контроля демонстрирует, что применение флеботропной терапии приводит к статистически достоверному снижению клинических симптомов в исследуемых группах по визуальной аналоговой шкале. Отмечается более выраженное снижение интенсивности субъективных симптомов и объективных показателей (уменьшение объема нижней конечности) в группе пациентов, которым назначалась флебо-тропная терапия, обеспечивающая восстановление венозного тонуса кровеносных сосудов.
Выводы:
1. Применение в комплексной схеме лечения флеботропных препаратов II поколения (нормовен) приводит к более выраженному снижению субъективных клинических симптомов и объективных показателей у пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей по сравнению с использованием флебо-тропных препаратов I поколения.
2. Включение флеботропных препаратов II поколения (нормовен) в комплексную схему позволяет улучшить результаты лечения у пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Phlebology / A.A. Ramelet [et al.]. - Elsevier Masson SAS., 2008. - 570 р.
2. Заболевания вен / под ред. Х.С.Фронек; пер. с англ. под ред. И.А.Золотухина. - М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2010. - 208 с.
3. Флебосклерозирующее лечение варикозной болезни вен нижних конечностей с использованием техники «FOAM-FORM» / В.Ю.Богачев [и др.] // Ангиология и сосуд. хирургия. - 2003. - Т.9, №2. - С.81-85.
4. Золотухин, И.А.. Функциональная венозная недостаточность (флебопатия) нижних конечностей: клиника, диагностика, лечение / И.А.Золотухин, А.И.Кириенко // Флебология. - 2009. - Т.3, №3. - С.3-9.
5. Савельев, В.С. Хронические заболевания вен в Российской Федерации. Результаты международной исследовательской программы VEIN CONSULT / В.С.Савельев, А.И.Кириенко, В.Ю.Богачев // Флебология. - 2010. - Т.4, №3. - С.9-12.
6. Чернуха, Л.М. Ультразвуковая диагностика и классификация варикозной болезни / Л.М. Чернуха, А.А. Гуч // Флебология. - 2008. - Т.2, №3. - С.28-34.
7. Do varicose veins affect quality of life? Results of an international population-based study / K.Xavier [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2001. - Vol.43, N4. - Р.641-648.
8. Косинец, А.Н. Варикозная болезнь: руководство для врачей / А.Н.Косинец, С.А.Сушков. - Витебск: ВГМУ 2009. - 415 с.
9. Михайлов, И.Б. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей: выбор лекарственных препаратов / И.Б.Михайлов. - СПб.: Адамантъ, 2012. - 16 с.
10. Флебология: руководство для врачей / В.С. Савельев [и др.]; под ред. В.С. Савельева. - М.: Медицина, 2001. - 664 с.
11. Банержи, А.. Медицинская статистика понятным языком / А. Банержи. - М.: Практ. медицина, 2007. - 287 с.
12. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. - М.: МедиаСфера, 2001. - 392 с.
Поступила 21.10.2012г.
Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии
^ W W
у больных артериальной гипертензией (препарат «Амлесса»)
Окороков А.Н.
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
Okorokov A.N.
Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Belarus
Effectiveness of combined antihypertensive therapy in patients with arterial
hypertension («Аmlessa» drug)
Резюме. Обсуждаются преимущества и положительные стороны комбинированной терапии артериальной гипертензии. Освещены фармакологические и клинические эффекты периндоприла, амлодипина и их комбинации. Обоснована целесообразность широкого применения в лечении артериальной гипертензии комбинированного препарата «Амлесса».
Ключевые слова: артериальная гипертензия, амлодипин, периндоприл, фиксированная комбинация амлодипина и периндоприла, Амлесса. Summary. The advantages of combined therapy of arterial hypertension are discussed in the article. The pharmacological and clinical effects of perindopril, amlodipine and their combination are analyzed. The advisability of wide usage of the combined drug «Amlessa» for patients with arterial hypertension is justified.
Keywords: arterial hypertension, amlodipine, perindopril, fixed combination of amlodipine and perindopril, Amlessa.
Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых актуальных проблем в кардиологии. Объясняется это значительной ее распространенностью (АГ страдают 30-40% населения различных регионов земного шара) и крайне неблагоприятным влиянием этого заболевания на жизненный прогноз. Связанные с АГ такие осложнения, как инфаркт миокарда и инсульт, определяют значительную инвалидизацию населения (нередко в трудоспособном возрасте) и смертность [2, 16]. По данным М. и соавт. [7], 12,7% смертей обусловлены именно АГ. Артериальная гипертензия является причиной 17 млн смертей в год и сокращает жизнь в среднем на 5 лет [14]. Выраженное отрицательное влияние АГ на жизненный прогноз и качество жизни диктует настоятельную необходимость снижения артериального давления (АД) до целевого уровня. Существуют строго обоснованные доказательства важности снижения АД, что приводит к уменьшению риска развития инфаркта миокарда на 20-25% и других осложнений.
Основная цель лечения АГ - снижение риска развития или прогресси-рования уже развившихся сердечнососудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни.
Для достижения этой цели необходимо соблюдение следующих условий:
- снижение АД до целевого уровня с помощью немедикаментозного лечения (рациональное питание с обязательным ограничением соли до 3 г и холестерина до 200 мг/сут; ограничение, а лучше исключение употребления алкоголя; режим ежедневной физической активности в течение 40-45 мин; прекращение курения; нормализация массы тела; создание благоприятной психоэмоциональной обстановки и оптимальных условий трудовой деятельности; гармония в семейных отношениях) и рациональной антигипер-тензивной терапии;
- коррекция факторов риска карди-оваскулярных осложнений, в том числе атерогенной дислипидемии;
- партнерство врача и пациента, приверженность пациента к лечению.
Общепринятым целевым уровнем АД для общей популяции пациентов с АГ является 130-139/80-85 мм рт. ст. [1].
Антигипертензивные препараты играют ведущую роль в лечении пациентов с АГ. Однако следует отметить, что монотерапия эффективна приблизительно у 30-50% больных, даже с АГ 1-11 степени. Многие пациенты нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии.
Необходимость в назначении комбинированной терапии констатирована по данным исследования SHEP у 45% пациентов [15], в исследовании INVEST - у 80% [12], в исследовании НОТ - у 63% [9].
G.L. Bakris (2005) образно заметил: «В XXI веке комбинации соперничают между собой». Время монотерапии закончилось, по крайней мере для пациентов из группы высокого риска. Согласно Национальным рекомендациям «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии» (20l0) монотерапия в качестве начальной может использоваться при незначительном повышении АД и низком или умеренном риске развития кардиоваскулярных осложнений [1]. Комбинированная антигипертензивная терапия предпочтительна при исходном уровне АД, соответствующем II или III степени гипертензии (т.е. >160/100 мм рт. ст.) или общем высоком риске осложнений.
В группу с очень высоким и высоким риском относятся пациенты со следующими проявлениями:
- АД систолическое (САД) >180 мм рт. ст. и/или диастолическое (ДАД) >110 мм рт. ст.;
- САД >160 мм рт. ст. при низком ДАД - <70 мм рт. ст.;
- сахарный диабет;
- метаболический синдром;
- более трех факторов кардиоваску-лярного риска;
- поражение органов-мишеней: гипертрофия миокарда левого желудочка по данным ЭКГ или ЭхоКГ ультразвуковые признаки утолщения стенки сонной артерии или наличие атеросклеротической бляшки; различные формы ишемической болезни сердца; атеросклероз периферических артерий; хроническая болезнь почек (с ограничением скорости клубоч-ковой фильтрации, повышением уровня креатинина в крови, микроальбуминурией или протеинурией); перенесенные нарушения мозгового кровообращения или транзиторные ишемические атаки);
- вычисленный по шкале SCORE 10-летний риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний >10% (очень высокий риск) или >5% и <10% (высокий риск).
Комбинированная антигипертензивная терапия имеет следующие доказанные преимущества и положительные стороны:
- потенцирование антигипертензив-ного эффекта по сравнению с одним препаратом в связи с влиянием компонентов комбинации на разные механизмы развития и стабилизации АГ
- уменьшение побочных эффектов за счет снижения доз препаратов, входя-
щих в состав комбинации, а также, в ряде случаев, вследствие того, что механизм действия одного препарата нивелирует побочные эффекты другого препарата;
- наиболее эффективная органопро-текция и более значительное снижение риска кардиоваскулярных осложнений;
- большая приверженность пациента к лечению в связи с удобством применения и обычно меньшей стоимостью по сравнению со стоимостью отдельных препаратов, входящих в комбинацию.
Комбинированные препараты для лечения АГ должны удовлетворять следующим условиям:
- механизм действия применяемых в комбинации препаратов должен быть различным и взаимно дополняющим, что обеспечивает синергизм гипотензивного действия;
- препараты не должны оказывать негативное влияние на метаболизм (в частности, не вызывать и не усугублять уже имеющиеся дислипидемию, гиперурике-мию, нарушение углеводного обмена;
- не ухудшать сексуальное здоровье мужчин;
- не обладать побочными эффектами, или они должны быть минимальными: антигипертензивная эффективность и органопротекторные свойства каждого компонента комбинации должны быть установлены в исследованиях, выполненных с позиций доказательной медицины.
Указанным требованиям в полной мере отвечает препарат «Амлесса», содержащий ингибитор ангиотензин-пре-вращающего фермента (иАПФ) пе-риндоприл и антагонист кальциевых каналов амлодипин. Амлесса выпускается в таб-летках с содержанием компонентов в следующих дозировках: периндоприл 4 мг + амлодипин 10 мг; периндоприл 8 мг + амлодипин 10 мг; периндоприл 4 мг + амлодипин 5 мг; периндоприл 8 мг + амлодипин 5 мг.
В настоящее время комбинация иАПФ и антагониста кальция признана одной из лучших и наиболее эффективной в лечении пациентов с АГ. Об этом свидетельствуют, в частности, результаты исследования ACCOMPLISH (the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension - Предупреждение сердечно-сосудистых событий через комбинированную терапию у пациентов с систолической гипертензией) [10]. В этом исследовании убедительно показано более выраженное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов с АГ получавших ком-
бинацию иАПФ и амлодипина по сравнению с пациентами, лечившимися комбинацией иАПФ и диуретика.
Фармакологические и клинические эффекты периндоприла
Периндоприл является высоколипо-фильным преимущественно тканевым ингибитором АПФ, обладает следующими механизмами действия:
- снижение активности АПФ и превращение ангиотензина I в ангиотензин II, нарушение образования последнего приводит к вазодилатации, уменьшению периферического сопротивления и снижению АД; действие препарата продолжается в течение суток;
- снижение секреции альдостерона и вазопрессина;
- уменьшение деградации брадики-нина, локальное повышение концентрации кининов в стенке сосуда; брадикинин стимулирует брадикининовые рецепторы второго типа, индуцирует образование эндотелием вазодилатирующих факторов: оксида азота, простациклина, гипер-поляризующего фактора;
- снижение активности ренин-ангио-тензивной системы в жировой ткани, что особенно актуально при лечении АГ у лиц с ожирением и метаболическим синдромом;
- антиатеросклеротический эффект (уменьшение прогрессирования атеросклероза);
- уменьшение ремоделирования сердца и артерий и гипертрофии миокарда левого желудочка;
- повышение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение инсулиноре-зистентности (особенно важно при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа);
- выраженный органопротекторный эффект (кардио-, нефро-, цереброангио-протекция).
Вышеназванные механизмы периндоприла объясняют его способность значительно снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, благоприятно влиять на жизненный прогноз. Это убедительно показано в крупномасштабных международных клинических исследованиях EUROPA [18], PROGRESS [19], PREAMI [8] и др. В частности, в исследовании EUROPA показано, что периндоприл на 20% снижал риск развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и остановка сердца с успешной реанимацией) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца во всех возрастных группах независимо от наличия или отсутствия сахарного
диабета, АГ. Риск развития инфаркта миокарда периндоприл снижал на 24%, хронической сердечной недостаточности - на 39%.
В исследовании PROGRES наблюдались 6105 больных АГ с инсультом и транзиторной ишемической атакой в анамнезе. Лечение периндоприлом (в добавление к индапамиду) снижало частоту повторных инсультов на 28%, уменьшало риск инфаркта миокарда на 38%.
Выраженная способность периндо-прила улучшать функцию эндотелия, тормозить прогрессирование атеросклероза, уменьшать ремоделирование сердца и артерий, проявлять четкое нефропро-тективное действие послужили основанием для расширения показаний к применению периндоприла при АГ которые сегодня выглядят следующим образом: коррекция АД при АГ (особенно при сочетании с сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, диабетической и недиабетической нефропа-тией, гипертрофией левого желудочка, каротидным атеросклерозом, метаболическим синдромом, сахарным диабетом), а также стабильная стенокардия (для снижения риска развития инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности), профилактика повторного инсульта при АГ.
Фармакологические и клинические особенности амлодипина
Амлодипин - длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция, имеет следующие механизмы действия:
- взаимодействует с рецепторами кальциевых каналов гладкомышечных клеток, ингибирует поступление в них ионов кальция через мембранные каналы Ьтипа, что в конечном итоге приводит к расслаблению мышц сосудов (преимущественно артерий и артериол), уменьшению периферического сопротивления и снижению АД;
- проявляет антиангинальный, анти-ишемический эффект, расширяя коронарные артерии;
- обладает антиатеросклеротиче-ским действием, тормозит и уменьшает ремоделирование артерий и левого желудочка, уменьшает его гипертрофию;
- снижает давление в легочной артерии и вызывает дилатацию бронхов;
- снижает агрегацию тромбоцитов, активирует фибринолиз;
- снижает инсулинорезистентность;
- улучшает функцию эндотелия, усиливает синтез эндотелием вазоди-
лататоров оксида азота и простаци-клина.
Амлодипин обладает круглосуточным гипотензивным эффектом и предупреждает ранний утренний подъем АД.
Важнейшей особенностью амлодипина является церебропротективное действие - способность предотвращать инсульт. Согласно данным метаанализа F Angeli et al. [3], включившего 13 крупных исследований и 103 793 пациентов с АГ риск инсульта в группе дигидропиридина был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения АД. В трехлетнем исследовании PREVENT [13] с включением 825 больных с ангиографическими признаками коро-наросклероза, принимавших амлодипин, показано достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий (по показателю толщины интима-медиа при ультразвуковом исследовании) и снижение на 33% риска нестабильной стенокардии. Последующий анализ коронароангиограмм показал, что амлодипин способствует обратному развитию атеросклероза в коронарных артериях в тех случаях, когда исходно имелся стеноз более 70%. Замедление развития коронарного атеросклероза при лечении амлодипином показано также с помощью внутрикоронарной со-нографии в исследовании CAMELOT [11]. Одновременно амлодипин снизил на 31% частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, инсульт, необходимость госпитализации в связи со стенокардией, сердечной недостаточностью).
Амлодипин способствует также обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка.
С учетом вышеизложенного амло-дипин при АГ наиболее показан в следующих ситуациях: коррекция АД, в том числе при изолированной систолической гипертензии пожилых, сочетание АГ со стенокардией, атеросклерозом периферических или сонных артерий, хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.
Комбинированный препарат «Ам-лесса», состоящий из периндоприла и амлодипина, обладает всеми положительными, в том числе органопротектив-ными свойствами этих лекарственных средств.
Существуют доказательства эффективности комбинированного применения периндоприла и амлодипина.
В исследовании ASCOT-BPLA (The Anglo-Scandinavion Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) [6] участвовали 19 342 пациентов с АГ и другими факторами сердечно-сосудистого риска (3 и более), сравнивались две стратегии лечения: периндоприл + амлодипин и ß-блокатор атенолол + диуретик. В группе терапии, основанной на комбинации периндоприл + амлодипин, отмечено значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с лечением атенололом + диуретик: снижение сердечно-сосудистой смертности на 24%, инсульта - на 30%, нарушение функции почек - на 15%, общего количества сердечно-сосудистых событий и реваскуляризаций на 16%. Важной особенностью комбинации периндоприла и амлодипина является эффективное снижение не только периферического, но и центрального АД, что показано в исследовании CAFE (Conduit Artery Function Evalution) - субисследование ASCOT [17]. Эта особенность имеет большое клиническое значение, так как увеличение центрального АД и центрального пульсового давления увеличивает риск инсульта, ишемии миокарда и гипертрофии левого желудочка.
Таким образом, комбинация периндо-прила и амлодипина эффективно контролирует в течение суток периферическое и центральное АД.
Высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина показана в исследовании STRONG (SafeTy and efficacy analysis of coveRsyl amlodypine in uncOtrolled and Newly diaGnosed Hypertension) [4]. В исследование вошли 1250 пациентов: 32,6% с впервые диагностированной АГ 40,5% с гипертензией, недостаточно контролируемой монотерапией; 29,6% с гипертензи-ей, неадекватно контролируемой другой комбинированной терапией. Первичная конечная точка - среднее значение изменения АД по сравнению с исходным и количество больных, достигших целевого АД. Вторичная конечная точка - частота развития побочных реакций и степень приверженности пациентов к лечению. Лечение периндоприлом и амлодипином проводилось в течение 60 дней. Целевой уровень АД был достигнут у 66,1% от
общего количества пациентов; у 68,3% нелеченных ранее больных; у 68,4% пациентов с недостаточно контролируемым монотерапией АД; у 59,9% больных с недостаточно контролируемым комбинированной терапией АД. Было констатировано быстрое и выраженное снижение АД при переводе с монотерапии иАПФ, или антагонистами рецепторов ангиотензина II, или антагонистами кальция на комбинированную терапию периндоприлом и амлодипином, а также при переводе с других комбинаций. Переносимость фиксированной комбинации периндо-прила и амлодипина была хорошей. Авторы исследования сделали заключение, что фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина высокоэффективна в снижении АД и хорошо переносится, при этом отмечается высокая приверженность к лечению. Следует отметить полную биоэквивалентность амлодипина и периндоприла в составе амлессы эталонным препаратом, что доказано в сравнительном рандомизированном исследовании биоэквивалентности периндоприла и амлодипина в комбинированной терапии и одновременного приема периндоприла и ам-лодипина в отдельных таблетках (Data on file. Krka d. d., Novo mesto, Slovenia, 2010).
Выводы:
1. Препарат «Амлесса» (фиксированная комбинация периндоприла и амлоди-пина) заслуживает широкого применения в терапевтической практике в связи с высоким антигипертензивным эффектом и хорошей переносимостью.
2. Амлесса может применяться для лечения любого пациента с АГ нуждающегося в комбинированной терапии (при отсутствии противопоказаний к ам-лодипину и периндоприлу), но в первую очередь у лиц с недостаточно контролируемой АГ и высоким кардиоваскуляр-ным риском, а также с сопутствующей ишемической болезнью сердца, атеросклерозом сонных и периферических артерий.
3. Амлесса обладает выраженным кардио- и церебропротекторным действием (снижает частоту развития инфарктов миокарда и инсультов), а также нефро-протективным эффектом при АГ.
4. Амлесса не ухудшает, а даже улучшает показатели липидного и углеводного об-
мена и поэтому наиболее предпочтительна для лечения АГ у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом.
5. Наличие различных дозировок Ам-лессы позволяет оптимально подбирать индивидуальную дозу препарата для успешной коррекции Ад.
6. Амлесса может комбинироваться с тиазидными (тиазидоподобными) диуретиками, ß-адреноблокаторами, что может быть использовано для лечения рефрактерной АГ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии: Национальные рекомендации. - Минск, 2010. - 50 с.
2. Фонякин А.В., Гераскина Т.А. // Сердце. - 2007. -№ 1. - С. 25-28.
3. AngeliF, Verdecchia P., Reboldi G.P. et al. // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17, N 9. - P. 817-822.
4. Bahl V.K, Jadhav U.M., Thacken H.P. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2009. - Vol. 9. - P. 135-142.
5. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. // Hypertention. - 2003. - Vol. 42. - P. 1206-1252.
6. Dahlöf B, Sever P.S., Poulter N.R. et al. // Lancet. -2005. - Vol. 366. - P. 895-906.
7. Ezzati M, Lopez A.D., Rodgers A. et al. // Lancet. -2002. - Vol. 360. - P. 1347-1360.
8. Ferrari R. // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. -P. 659-666.
9. Hansson L, Zanchetti J.A. Carruthers S.G. // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 1755-1762.
10. Jamerson K.A., Weber M.A. Bakris G.L. et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2417-2428.
11. Nissen SI, Tuzcu E. M, Libby P. et al. // JAMA. -2004. - Vol. 292. - P. 2217-2225.
12. Pepine C.J, Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 2805-2816.
13. Pitt B, Byington R.P., Furberg C.D. et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1503-1510.
14. Powles J, Shroufi A., Mathers C. et al. // Eur. J. Public Health. - 2010. - Vol. 20. - P. 103-106.
15. Preventation of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated Systolic Hypertension: final results of the systolic hupertension in the Elderty Programm (SHEP) // JAMA. - 1991. - Vol. 265. - P. 3255-3264.
16. Steaesessen J.A., Wang J.G. // Lancet. - 2001. -Vol. 358. - P. 1305-1315.
17. The CAFE investigators // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 1213-1225.
18. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-trial (the EUROPE study) // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 782-788.
19. The PROGRESS Collaboratine Group Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering among 6105 individuals with previous stroke on transient ischaemic attack // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1033-1041.
Поступила 29.05.2013 г.
