CC BY
11[^ЩЙШШ!! I (8) Check for updates I
Эффективность комбинированной антигипертензивной фармакотерапии у пациентов с артериальной гипертонией, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени
* Луконин И.А., Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Павлюченко И.И., Лазарев К.Ю., Коваленко Ф.А.
ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, ул. Митрофана Седина, д. 4, г. Краснодар 350063, Российская Федерация
Аннотация
Актуальность. Лечение пациентов с артериальной гипертонией (АГ), сочетанной с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), является сложной клинической задачей. Взаимодополняющее и отягчающее влияние этих коморбидностей зачастую препятствует реализации антигипертензивного потенциала используемых препаратов и их комбинаций, в связи с чем необходим поиск дополнительных способов интенсификации терапии. Цель исследования. Оценить антигипертензивную эффективность комбинации азилсартана медоксомила и амлодипина у пациентов с АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, в зависимости от полимофизма гена CYP2C9.
Материалы и методы. В исследование включено 68 пациентов с неконтролируемой медикаментозно АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, получавших предшествующую антигипертензивную терапию. Всем исследуемым назначалась комбинация азилсартана медоксомила с амлодипином в дозах 40/5 мг/сутки. Длительность терапии составила 24 недели. Включенным в исследование выполнен контроль офисного артериального давления (АД) при первичном визите, через 4, 8 и 24 недели лечения; суточное мониторирование АД (СМАД) — исходно и спустя 24 недели. У пациентов взяты образцы венозной крови с последующим выделением ДНК из лейкоцитов методом фенольно-хлороформной экстракции. Определение полиморфных вариантов гена CYP2C9 проводилось на амплификаторе Rotor Gene-Q. Применялся метод TaqMan (дискриминация аллелей) и набор праймеров и зондов.
Результаты. Выявлено следующее распределение полиморфных вариантов гена CYP2C9: *1/*1 обнаружен у 73,5% пациентов, *1/*2 — у 14,7%, *1/*3 — у 11,8%. Показано, что через 4 недели терапии при полиморфном варианте гена *1/*1 CYP2C9 достижение целевого уровня (ЦУ) АД зарегистрировано у 62% пациентов, при полиморфизмах *1/*2 и *1/*3 — по 30% и 25%, соответственно. После увеличения дозы азилсартана медоксомила и амлодипина до 80/10 мг/сутки, соответственно, и 8 недель с начала лечения в группе с вариантом *1/*1 число достигших целевых значений АД увеличилось до 88%, в группах с *1/*2 и *1/*3 — до 60% и 62,5%. Антигипертензивная терапия была интенсифицирована индапамидом пролонгированного высвобождения в дозе 1,5 мг/сутки, и по результатам 24-недельной терапии пациенты при полиморфном варианте гена CYP2C9 *1/*1 достигли ЦУ АД в 96% случаев, с *1/*2 и *1/*3 — в 90% и 87,5%, соответственно. У пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*1, *1/*2 и *1/*3 выявлена положительная динамика всех параметров СМАД. Однако при варианте *1/*1 наблюдались более выраженные позитивные изменения индекса времени систолического АД днем и индекса времени диастолического АД днем, индекса времени диастолического АД ночью.
Заключение. В результате 24-недельного исследования у большинства больных, имевших полиморфный вариант *1/*1 гена CYP2C9, отмечена более выраженная эффективность исследуемой комбинации препаратов. Больным с полиморфизмами *1/*2 и *1/*3 для достижения ЦУ АД чаще требовалась трехкомпонентная терапия. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение зависимости антигипертензивных эффектов препаратов от полиморфизмов соответствующих генов, что может способствовать выявлению групп пациентов, нуждающихся в более интенсивной антигипертензивной терапии уже на старте лечения.
Ключевые слова: артериальная гипертония, неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет 2 типа, суточное мониторирование артериального давления, полиморфизм гена CYP2C9, комбинированная антигипертензивная терапия
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Статья поступила в редакцию / The article received: 31.01.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.05.2022
Для цитирования: Луконин И.А., Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Павлюченко И.И., Лазарев К.Ю., Коваленко Ф.А. Эффективность комбинированной антигипертензивной фармакотерапии у пациентов с артериальной гипертонией, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени. Системные гипертензии. 2022;19(1):31-38. https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-1-31-38
Информация об авторах:
*Автор, ответственный за переписку: Луконин Илья Андреевич, асс. каф. госпитальной терапии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, ул. Седина, 4, г. Краснодар 350063, Российская Федерация, E-mail: lukonin-ilya2013@yandex.ru, ORCID: 0000-0003-2097-4227
Скибицкий Виталий Викентьевич, д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии, ORCID: 0000-0002-7750-7358
Фендрикова Александра Вадимовна, канд. мед. наук, доцент каф. госпитальной терапии, ORCID: 0000-0002-4323-0813 Павлюченко Иван Иванович, д-р мед. наук, проф., зав. каф. биологии с курсом медицинской генетики, ORCID: 0000-0001-7080-7641 Лазарев Константин Юрьевич, канд. мед. наук, доцент каф. биологии с курсом медицинской генетики, ORCID: 0000-0001-5517-8859
Information about the authors:
Corresponding author: Ilya A. Lukonin, Asst. of the Department of Hospital Therapy, Kuban State Medical University, Sedin str., 4, Krasnodar, 350063 Russian Federation, E-mail: lukonin-ilya2013@yandex.ru, ORCID: 0000-0003-2097-4227
Vitaliy V. Skibitsky, Dr. of Sci. (Med.), Prof., Head of the Department of Hospital Therapy, Kuban State Medical University, ORCID: 0000-0002-7750-7358
Aleksandra V. Fendrikova, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, Kuban State Medical University, ORCID: 0000-0002-4323-0813
Ivan I. Pavlyuchenko, Dr. of Sci. (Med.), Prof., Head of the Department of Biology with a Course in Medical Genetics, Kuban State Medical University, ORCID: 0000-0001-7080-7641
Fedor A. Kovalenko, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy 2, Kuban State Medical University, ORCID: 0000-0001-7768-5632
© Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ) 2022, rsh@gipertonik.ru
Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией СС БУ-ЫС-БД 4.0 («ДппЬи^оп-МопСоттегаа^агеДПке» / «Атрибуция-Некоммерчески-СохранениеУсловий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons.Org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.ru
|lcCMTVflM«iiSAi4n| <8> Chacfc far update»
Efficiency of combined antihypertensive pharmacotherapy in patients with arterial hypertension, combined with type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease
* Lukonin I.A., Skibitskiy V.V., Fendrikova A.V., Pavlyuchenko I.I., Lazarev K. YU., Kovalenko F.A. Kuban State Medical University, 4 Mitrofan Sedin str., Krasnodar 350063, Russian Federation Abstract
Background. Treatment of patients with arterial hypertension (AH) associated with type 2 diabetes mellitus (DM2) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a complex clinical challenge. The complementary and aggravating effect of these comorbidities often prevents the realization of the antihypertensive potential of the drugs used and their combinations, and therefore it is necessary to search for additional ways to intensify therapy. Aim. To assess the efficiency of combined pharmacotherapy in patients with AH associated with DM2 and NAFLD, depending on the CYP2C9 gene polymorphism. Materials and methods. The study included 68 patients with uncontrolled AH associated with DM2 and NAFLD (Fatty Liver Index (FLI) > 60) who received prior antihypertensive therapy. All subjects were prescribed a combination of azilsartan medoxomil with amlodipine at doses of 40/5 mg/day. The duration of therapy was 24 weeks. Those included in the study underwent control of office blood pressure (BP) at the initial visit, after 4, 8 and 24 weeks of treatment; 24-hour BP monitoring (ABPM) — initially and after 24 weeks. Venous blood samples were taken from patients, followed by DNA isolation from leukocytes by phenolchloroform extraction. Determination of polymorphic variants of the CYP2C9 gene was carried out on an amplifier Rotor Gene — Q. The TaqMan method (allele discrimination) and a set of primers and probes were used.
Results. As a result of genetic testing, the following distribution of polymorphic variants of the CYP2C9 gene was revealed: *1/*1 was found in 73,5% of patients, *1/*2 in 14,7%, *1/*3 in 11,8%. It was shown that after 4 weeks of therapy with a polymorphic variant of the *1/*1 CYP2C9 gene, the achievement of the target level (TL) of BP was registered in 62% of patients, with polymorphisms *1/*2 and *1/*3 — in 30% and 25%. After increasing the dose of azilsartan medoxomil and amlodipine to 80/10 mg/day, respectively, and 8 weeks from the start of treatment in the *1/*1 group, the number of BP targets achieved increased to 88%, in the *1/*2 groups and *1/*3 — up to 60% and 62,5%. Antihypertensive therapy was intensified with prolonged release indapamide at a dose of 1,5 mg/day, and according to the results of 24 weeks of therapy, patients with a polymorphic variant of the CYP2C9 *1/*1 gene achieved the TLBP in 96% of cases, with *1/*2 and *1/*3 — In 90% and 87,5%, respectively. At the same time, in patients with polymorphism of the CYP2C9 gene *1/*1, *1/*2 and *1/*3, positive dynamics of all ABPM parameters was revealed. However, in the *1/*1 variant, more pronounced positive changes were observed in the systolic BP time index during the day and the diastolic BP time index during the day, and the diastolic BP time index at night.
Conclusions. As a result of a 24-week study, the majority of patients who had the polymorphic variant *1/*1 of the CYP2C9 gene showed a more pronounced efficacy of the studied combination of drugs. Patients with *1/*2 and *1/*3 polymorphisms often required triple therapy to achieve TLBP. At the same time, further studies are needed to study the dependence of the antihypertensive effects of drugs on polymorphisms of the corresponding genes, which may help identify groups of patients who need more intensive antihypertensive therapy already at the start of treatment.
Keywords: arterial hypertension, non-alcoholic fatty liver disease, type 2 diabetes mellitus, 24-hour blood pressure monitoring, CYP2C9 gene polymorphism, combined antihypertensive therapy
Conflict of interests. The authors declare that there is notconflict of interests.
For citation: Lukonin I.A., Skibitskiy V.V., Fendrikova A.V., Pavlyuchenko I.I., Lazarev K. YU., Kovalenko F.A. Efficiency of combined antihypertensive pharmacotherapy in patients with arterial hypertension, combined with type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease. Systemic Hypertension. 2022;19(1):31-38. https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-1-31-38
Введение
Несмотря на достигнутые успехи, лечение артериальной гипертонии (АГ) остается трудной задачей и часто является неэффективным. Так, в Российской Федерации целевой уровень (ЦУ) артериального давления (АД) на фоне лечения достигается лишь в 22-50% случаев [1]. Это обусловливается как сложными, индивидуальными для отдельного больного, механизмами формирования и прогрессирования АГ, так и частым её сочетанием с другими хроническими неинфекционными заболеваниями, такими, например, как сахарный диабет 2 типа (СД2) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [2,3,4]. В сравнении с изолированной АГ, выраженная инсулинорезистентность и чрезмерная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у больных АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП [5], способствуют поддержанию высокого АД, развитию
ночной гипертензии и ремоделированию миокарда левого желудочка, увеличению ригидности артериальной стенки, что существенно затрудняет обеспечение анти-гипертензивного и органопротективного эффектов применяемых препаратов [6].
Для повышения эффективности терапии АГ в последние годы всё чаще предпринимаются попытки персонифицированного подхода при выборе антигипертен-зивных препаратов, основанного на учете генетических особенностей их трансформации в организме больного. В некоторых исследованиях показаны важная роль и существенное влияние мутантных аллелей генов, например, CYP2C9, кодирующих ферменты метаболизма антиги-пертензивных средств, т.е. генетического полиморфизма, на фармакодинамику ряда медикаментов [7,8], что может сказываться на эффективности препаратов и требует учета при проведении фармакотерапии.
© Russian Society for Arterial Hypertension (RSAH) 2022, rsh@gipertonik.ru
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
systemic hypertension. 2022; 19 (1): 31-38
В соответствии с современными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению АГ, у большинства пациентов предлагается использовать комбинации антигипертензивных препаратов, что является более эффективным, чем монотерапия, и способствует повышению приверженности больных фармакотерапии [9,10]. Одной из рациональных и высокоэффективных комбинаций, в том числе у пациентов с СД2 и НАЖБП, является сочетание блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) с блокато-ром кальциевых каналов (БКК). Одним из эффективных, длительно действующих БРА является азилсартана медок-сомил и его сочетание с БКК амлодипином. Имеются данные о зависимости биодоступности и колебаний концентрации БРА от полиморфных вариантов гена CYP2C9 [11]. Однако исследований, посвящённых зависимости анти-гипертензивных эффектов этой комбинации от полиморфизма гена CYP2C9, не проводилось.
В связи с этим, целью настоящего исследования стала оценка антигипертензивной эффективности комбинации азилсартана медоксомила и амлодипина у пациентов с АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, в зависимости от полимо-физма гена CYP2C9.
Материалы и методы
Обследовано 68 русских пациентов Краснодарского края с неконтролируемой АГ (АД > 140/85 мм рт. ст., в соответствии с актуальными на момент исследования клиническими рекомендациями) [12], сочетанной с СД2 и НАЖБП (Fatty Liver Index (FLI) > 60), получавших антигипертен-зивную терапию. Сахароснижающая терапия включала инсулинотерапию в базис-болюсном режиме в сочетании с Метформином 1000-2000 мг/сут. Всем обследуемым был разъяснен дизайн исследования, получено информированное добровольное согласие по форме, утвержденной локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (протокол № 67 от 05.10.2018 г), клинической базой была ГБУЗ ГКБ №1 г.Краснодара МЗ КК.
Критериями исключения из исследования являлись: вторичная АГ, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA и хроническая болезнь почек 3А-5 стадии, непереносимость выбранных для исследования препаратов, а также наличие противопоказаний к их приему.
Всем больным проведено антропометрическое и общеклиническое исследование. Контроль офисного АД и анализ дневников самоконтроля выполнялся на четырех визитах: первичная явка, через 4, 8 и 24 недели после начала исследования. Исходно и через 24 недели лечения проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с использованием аппаратного комплекса BPLabVasotens (ООО «Петр Телегин», Россия) и сохранением свободной двигательной активности пациентов; интервал измерений — 25 минут днем и 60 минут во время сна. Оценивались суточное, дневное, ночное систолическое и диастолическое АД (САД24 и ДАД24, САДд и ДАДд, САДн и ДАДн), индекс времени систолического и диастоличе-ского артериального давления днем и ночью (ИВ САДд и ИВ ДАДд, ИВ САДн и ИВ ДАДн), вариабельность САД и ДАД днем и ночью (ВарСАДд и ВарДАДд, ВарСАДн и Вар-ДАДн), величина утреннего подъема и скорость утреннего подъема систолического и диастолического артериаль-
ного давления (ВУП САД и ВУП ДАД, СУП САД и СУП ДАД). Перед началом исследования пациенты находились в «отмывочном» периоде 3-5 дней, не получая антигипер-тензивной терапии, чтобы исключить лекарственное взаимодействие.
У всех обследуемых взяты образцы венозной крови, методом фенольно-хлороформной экстракции из лейкоцитов выделена ДНК. Полиморфные варианты гена CYP2C9 определены на амплификаторе Rotor Gene-Q («Qiagen», Германия) путем амплификации в режиме реального времени, использовался метод TaqMan (дискриминация аллелей) и набор праймеров и зондов («Синтол», Россия). Определены мутации для гена CYP2C9: Arg144Cys — CYP2C9*2 (rs1799853) и Ile359Leu — CYP2C9*3 (rs1057910), а «дикий» аллель был обозначен как CYP2C9*1.
Включенным в исследование пациентам назначалась в утренние часы комбинация азилсартана медоксомила (Эдарби, «Takeda», Япония) с амлодипином (Нормодипин, «Gedeon Richter», Венгрия) в дозах 40/5 мг/сутки, при недостижении ЦУ АД проводилась коррекция дозы. Длительность наблюдения составила 24 недели.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Statistica 10 (Stat Soft Inc., США). Нормальность распределения признаков оценивалась при помощи критерия Шапиро-Уилка, после чего количественные данные были представлены медианами (Ме) и интерквартильными интервалами (Q25-Q75), где Q25 и Q75 — верхний и нижний квартили, соответственно. Сравнение трех и более независимых групп по количественным признакам осуществлялось при помощи критерия Краскелла-Уоллиса, сравнение количественных признаков в зависимых группах — критерия Вилкоксона, качественных — с помощью критерия х2 с поправкой Йей-тса. Различие в группах считали статистически значимым при значении показателя p-value менее 0,05.
Результаты
Клинико-антропометрические показатели включенных в исследование пациентов с АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов
Table 1. Clinical characteristics of patients included in the study
Показатель Значение
Возраст, лет 57 [48;61]
Длительность АГ, лет 9 [7;12]
Количество мужчин, п (%) 34 (50)
Количество женщин, п (%) 34 (50)
Офисное САД, шш Hg 153,5 [148; 166]
Офисное ДАД, тт Нд 89 [86; 95]
ЧСС, уд/мин 90 [85; 96]
ИМТ, кг/м2 32,3 [30,2; 34,7]
Р1-1, ед. 81 [74; 92]
ЫРБ, ед. -1,7 [-2,6; -1,4]
Примечание: САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, ИМТ — индекс массы тела, FLI (Fatty Liver Index) — индекс стеатоза печени, NFS (NAFLD fibrosis score) — индекс фиброза печени.
Note: SBP — systolic blood pressure, DBP — diastolic blood pressure, HR — heart rate, BMI — body mass index, FLI (Fatty Liver Index) — liver steatosis index, NFS (NAFLD fibrosis score) — liver fibrosis score
По результатам генетического тестирования выявлено следующее распределение полиморфных вариантов гена CYP2C9: *1/*1 регистрировался у 73,5% пациентов, а *1/*2 — у 14,7%, *1/*3 — у 11,8%, полиморфизмы *2/*3, *2/*2 и *3/*3 не были обнаружены (табл. 2).
Таблица 2. Распределение полиморфных вариантов гена CYP2C9 среди обследованных пациентов
Table 2. Distribution of polymorphic variants of the CYP2C9 gene among the examined patients
Полиморфизм Количество пациентов, n (%)
_CYP2C9 *1/*1_50 (73,5)_
_CYP2C9 *1/*2_10(14,7)_
_CYP2C9 *2/*2_0(0)_
_CYP2C9 *1/*3_8(11,8)_
_CYP2C9 *3/*3_0(0)_
CYP2C9 *2/*3 0 (0)
Измерение офисных значений САД, ДАД и ЧСС спустя 4 недели от начала лечения позволило установить, что ЦУ АД у пациентов с полиморфным вариантом гена CYP2C9
*1/*1 был зарегистрирован в 62% случаев, в то время как
при полиморфизмах *1/*2 и *1/*3 — у 30% и 25%, соответственно (табл. 3, рис. 1).
Анализ характеристик больных, не достигших ЦУ АД через 4 недели, показал, что у них имелось ожирение 2 и 3 степени и более длительный стаж заболевания АГ, что могло негативно сказаться на реализации антигипертен-зивного эффекта исследуемой комбинации препаратов. В связи с этим пациентам всех трех групп доза азилсартана медоксомила и амлодипина была увеличена до 80/10 мг/сут соответственно. После 8 недель терапии число пациентов, достигших ЦУ АД, увеличилось и составило: в группе с полиморфизмом *1/*1 — 88%, в группах с *1/*2 и *1/*3 — 60% и 62,5%, соответственно. Исходя из полученных данных, всем пациентам, не достигшим целевых значений АД, к лечению добавлялся индапамид пролонгированного высвобождения (Арифон ретард, «Servier», Франция) в дозе 1,5 мг/сутки в утреннее время. По результатам 24-недель-ной терапии, при полиморфном варианте гена CYP2C9 *1/*1 отмечалось достижение ЦУ АД у 96% пациентов, при *1/*2 и *1/*3 — в 90% и 87,5% случаев (рис. 1).
Таблица 3. Изменение офисного АД и ЧСС через 4,8 и 24 недели лечения Table 3. Change in office BP and heart rate after 4,8 and 24 weeks of treatment
Пациенты с АГ, СД2 и НАЖБП
Параметры Полиморфный вариант гена CYP2C9 Исходно Через 4 недели лечения Через 8 недель лечения Через 24 недели лечения
САД, мм рт. ст. *1/*1 153 [147; 165] 134 [129; 136]* 132 [127; 134]** 130 [126; 133]***
*1/*2 154 [142; 167] 150 [141; 158] 135 [133; 138]** 130 [128; 135]***
*1/*3 153 [145; 163] 149 [138; 157] 134 [132; 137] 129 [127; 136]
ДАД, мм рт. ст. *1/*1 88 [85; 94] 77 [72; 85]* 73 [71; 80]** 72 [70; 77]***
*1/*2 87 [84; 93] 85 [81; 90] 84 [74; 89] 75 [70; 78]***
*1/*3 88 [82; 93] 86 [82; 92] 84 [78; 90] 73 [72; 77]
ЧСС, уд/мин *1/*1 91 [85; 95] 81 [78; 86]* 75 [73; 78]** 74 [72; 76]***
*1/*2 90 [83; 93] 87 [82; 90] 78 [75; 80]** 75 [72; 77]***
*1/*3 89 [85; 92] 86 [80; 89] 77 [74; 81] 76 [74; 78]
Примечание: АГ — артериальная гипертония, СД2 — сахарный диабет 2 типа, НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени, ЧСС — частота сердечных сокращений, САД- систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление. * — р < 0,05 для различий между исходными показателями и через 4 недели лечения. ** — р < 0,05 для различий между исходными показателями и через 8 недель лечения. *** — р < 0,05 для различий между исходными показателями и через 24 недели лечения. Note: АН — arterial hypertension, DM2 — type 2 diabetes mellitus, NAFLD — non-alcoholic fatty liver disease, HR — heart rate, SBP — systolic blood pressure, DBP — diastolic blood pressure. * — p < 0,05 for differences between baseline and after 4 weeks of treatment. ** — p < 0.05 for differences between baseline and after 8 weeks of treatment. *** — p < 0,05 for differences between baseline and after 24 weeks of treatment.
Через 4 недели Через 8 недель Через 24 недели
■ CYP2C9*1/*1 i CYP2C9*1/*2 CYP2C9*1/*3
Рисунок. 1. Количество пациентов, достигших ЦУ АД через 4,8 и 24 недели лечения при разных полиморфизмах гена CYP2C9 Figure. 1. The number of patients who achieved the target level of office blood pressure after 4,8 and 24 weeks of treatment with different polymorphisms of the CYP2C9 gene
Примечание: ЦУ АД — целевой уровень артериального давления. * — р < 0,05 для различий между показателями лиц с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*1 и CYP2C9 *1/*2, # — р < 0,05 для различий между показателями лиц с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*1 и CYP2C9 *1/*3.
Note: CV BP is the target blood pressure level. * — p < 0,05 for differences between the indices of individuals with CYP2C9 *1/*1 and CYP2C9 *1/*2 polymorphisms, # — p < 0.05 for differences between the indices of individuals with CYP2C9 *1/*1 gene polymorphisms and CYP2C9 *1/*3.
Анализ динамики параметров СМАД показал, что у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*1 (табл. 4), *1/*2 (табл. 5) выявлено статистически значимое снижение практически всех показателей.
Таблица 4. Динамика показателей СМАД у пациентов с полиморфным вариантом *1/*1 гена CYP2C9 Table 4. Dynamics of ABPM parameters in patients with polymorphic variant *1/*1 of the CYP2C9 gene
Показатели СМАД Исходно Через 24 недели лечения Д°/о p-значение
(n=50) (n=50)
САД24, мм рт. ст. 152 [148,3; 165] 131 [129; 135] -14 <0,001*
ДАД24, мм рт. ст. 91 [86,3; 95] 71 [68; 76] -18 <0,001*
САДд, мм рт. ст. 153,5 [149,3; 165,3] 124 [122; 125] -17 <0,001*
ДАДд, мм рт. ст. 91 [85,3; 95] 73 [67; 75] -22 <0,001*
ИВ САДд, % 76 [68; 88,5] 33 [31; 42] -53 <0,001*
ИВ ДАДд, % 87 [79,3; 88] 42 [30; 51] -47 <0,001*
ВарСАДд, мм рт. ст. 16,5 [15; 18,8] 15 [11; 18] -14 <0,001*
ВарДАДд, мм рт. ст. 16 [13,3; 18,8] 11 [9; 15] -20 <0,001*
САДн, мм рт. ст. 143 [138,3; 164,3] 123 [121; 125] -13 <0,001*
ДАДн, мм рт. ст. 89 [81,3; 92] 68 [67; 72] -20 <0,001*
ИВ САДн, % 78 [70,3; 88,8] 45 [37; 61] -36 <0,001*
ИВ ДАДн, % 84,5 [78; 88,8] 19 [15; 31] -77 <0,001*
ВарСАДн, мм рт. ст. 18 [15; 20] 14 [10; 18] -31 <0,001*
ВарДАДн, мм рт. ст. 16 [12; 17,8] 9 [7; 13] -31 <0,001*
ВУП САД, мм рт. ст. 53 [48,3; 59] 43 [39; 51] -13 <0,001*
ВУП ДАД, мм рт. ст. 38 [31,3; 42,8] 20 [19; 30] -38 <0,001*
СУП САД, мм рт. ст./ч 19,5 [17; 21] 14 [13; 16] -20 <0,001*
СУП ДАД, мм рт. ст./ч 18 [16; 20] 12 [11; 15] -20 <0,001*
Примечание: Здесь и далее: САД24 — суточное систолическое артериальное давление, ДАД24 — суточное диастолическое артериальное давление, САДд — дневное систолическое артериальное давление, ДАДд — дневное диастолическое артериальное давление, ИВ САДд — индекс времени систолического артериального давления днем, Ив ДАДд — индекс времени диастолического артериального давления днем, ВарСАДд — вариабельность систолического артериального давления днем, ВарДАДд — вариабельность диастолического артериального давления днем, САДн — ночное систолическое артериальное давление, ДАДн — ночное диастолическое артериальное давление, ИВ САДн — индекс времени систолического артериального давления ночью, Ив ДАДн — индекс времени диастолического артериального давления ночью, ВарСАДн — вариабельность систолического артериального давления ночью, ВарДАДн — вариабельность диастолического артериального давления ночью, ВУП САД — величина утреннего подъема систолического артериального давления, ВУП ДАД — величина утреннего подъема диастолического артериального давления, СУП САД — скорость утреннего подъема систолического артериального давления, СУП ДАД — скорость утреннего подъема диастолического артериального давления, * — р < 0,05 для различий между показателями до и через 24 недели лечения в каждой группе.
Note: Here and below: SAD24 — daily systolic blood pressure, DBP24 — daily diastolic blood pressure, SBPd — daytime systolic blood pressure, DADd — daytime diastolic blood pressure, TI SADd — daytime systolic blood pressure index, TI DBPd — diastolic blood pressure time index in the daytime, VarSAPd — daytime systolic blood pressure variability, VarDADd — daytime diastolic blood pressure variability, SADn — nighttimee systolic blood pressure, DBPn — nighttime diastolic blood pressure, TI SADn - time index of systolic blood pressure at night, TI DBPn — time index of diastolic blood pressure at night, VarSADn — systolic blood pressure variability at night, VarDAN— variability of diastolic blood pressure at night, VUP SBP — the value of the morning rise in systolic blood pressure, VUP DBP — the magnitude of the morning rise in diastolic blood pressure, MAP SBP — the rate of the morning rise in systolic blood pressure, MAP DBP — the rate of the morning rise in diastolic blood pressure, * — p<0.05 for differences between before and after 24 weeks of treatment in each group.
Таблица 5. Динамика показателей СМАД у пациентов с полиморфным вариантом *1/*2 гена CYP2C9 Table 5. Dynamics of ABPM parameters in patients with polymorphic variant *1/*2 of the CYP2C9 gene
Показатели СМАД Исходно Через 24 недели лечения Д% p-значение
(n=10) (n=10)
САД24, мм рт. ст. 148 [145; 153] 123 [122; 136] -18 0,04*
ДАД24, мм рт. ст. 85 [83; 86] 68 [66; 71] -20 0,04*
САДд, мм рт. ст. 150 [147; 151] 122 [121; 124] -19 0,04*
ДАДд, мм рт. ст. 87 [83; 88] 67 [63; 76] -19 0,04*
ИВ САДд, % 89 [82; 90] 43 [40; 48] -45 0,02*
ИВ ДАДд, % 81 [79; 82] 48 [31; 52] -40 0,02*
ВарСАДд, мм рт. ст. 16 [15; 23] 13 [9; 16] -42 0,03*
ВарДАДд, мм рт. ст. 18 [17; 18] 14 [10; 15] -18 0,04*
САДн, мм рт. ст. 141 [137; 144] 126 [123; 128] -11 0,06
ДАДн, мм рт. ст. 82 [79; 89] 72 [70; 73] -15 0,05
ИВ САДн, % 74 [71; 84] 46 [37; 48] -51 0,04*
ИВ ДАДн, % 85 [72; 86] 36 [34; 38] -56 0,03*
ВарСАДн, мм рт. ст. 19 [17; 20] 16 [12; 18] -10 0,07
ВарДАДн, мм рт. ст. 14 [14; 18] 7 [6; 9] -55 0,04*
ВУП САД, мм рт. ст. 50 [49; 59] 41 [38; 44] -20 0,06
ВУП ДАД, мм рт. ст. 36 [28; 41] 26 [20; 29] -32 0,05
СУП САД, мм рт. ст./ч 22 [18; 24] 16 [14; 18] -23 0,06
СУП ДАД, мм рт. ст./ч 20 [18; 21] 15 [11; 19] -24 0,06
При наличии у пациента полиморфного варианта и *1/*3 наблюдалась тенденция к снижению этих параметров, однако статистическая значимость достигнута не была, вероятно, в связи с небольшой выборкой пациентов (табл. 6).
При сопоставлении степени изменения показателей СМАД в зависимости от полиморфного варианта гена
СУР2С9, оказалось, что у больных с полиморфизмом *1/*1 наблюдалась более выраженная, чем при *1/*2 и *1/*3, позитивная динамика ИВ САДд и ИВ ДАДд, ИВ ДАДн. В то же время наличие полиморфного варианта *1/*2 было ассоциировано с существенным уменьшением ИВ САДн и ВарДАДн, а *1/*3 — С Д24, ДАД24, ВарСАДд, ВУП САД, ВУП ДАД (табл. 7).
Таблица 6. Динамика показателей СМАД у пациентов с полиморфным вариантом *1/*3 гена CYP2C9 Table 6. Dynamics of ABPM parameters in patients with polymorphic variant *1/*3 of the CYP2C9 gene
Показатели СМАД Исходно Через 24 недели лечения Д% p-значение
(n=8) (n=8)
САД24, мм рт. ст. 165 [163; 168] 121 [119; 122] -27 0,3
ДАД24, мм рт. ст. 91 [89; 95] 68 [65; 72] -29 0,4
САДд, мм рт. ст. 162 [157; 167] 122 [121; 125] -25 0,4
ДАДд, мм рт. ст. 87 [85; 92] 70 [68; 72] -23 0,1
ИВ САДд, % 80 [75; 82] 44 [42; 46] -44 0,2
ИВ ДАДд, % 84 [81; 90] 53 [24; 56] -42 0,3
ВарСАДд, мм рт. ст. 20 [18; 22] 7 [6; 9] -61 0,1
ВарДАДд, мм рт. ст. 18 [14; 20] 13 [10; 18] -17 0,4
САДн, мм рт. ст. 156 [153; 159] 127 [125; 133] -20 0,1
ДАДн, мм рт. ст. 88 [87; 90] 73 [71; 75] -17 0,4
ИВ САДн, % 71 [66; 72] 43 [40; 57] -39 0,09
ИВ ДАДн, % 78 [76; 85] 23 [19; 24] -73 0,09
ВарСАДн, мм рт. ст. 17 [16; 18] 10 [8; 12] -39 0,3
ВарДАДн, мм рт. ст. 16 [12; 18] 10 [8; 13] -27 0,4
ВУП САД, мм рт. ст. 47 [44; 50] 23 [20; 26] -56 0,08
ВУП ДАД, мм рт. ст. 42 [40; 47] 23 [16; 28] -45 0,1
СУП САД, мм рт. ст./ч 23 [19; 24] 16 [15; 18] -36 0,1
СУП ДАД, мм рт. ст./ч 15 [15; 17] 9 [8; 12] -33 0,1
Таблица 7. Сравнение степени снижения показателей СМАД (й% от исходных значений, принятых за 100%) в зависимости от полиморфизма гена CYP2C9
Table 7. Comparison of the degree of reduction in ABPM (Д% of the initial values taken as 100%) depending on the polymorphism of the CYP2C9 gene
Процент изменения показателей в сравнении с исходными значениями (й%)
Ген CYP2C9 *1/*1 CYP2C9 *1/*2 CYP2C9 *1/*1 CYP2C9 *1/*3 CYP2C9 *1/*2 CYP2C9 *1/*3
Показатели СМАД
САД24, мм рт. ст. -14 -18 -14 -27** -18 -27#
ДАД24, мм рт. ст. -18 -20 -18 -29** -20 -29#
САДд, мм рт. ст. -17 -19 -17 -25 -19 -25
ДАДд, мм рт. ст. -22 -19 -22 -23 -19 -23
ИВ САДд, % -53* -45 -53** -44 -45 -44
ИВ ДАДд, % -47* -40 -47 -42 -40 -42
ВарСАДд, мм рт. ст. -14 -42 -14 -61** -42 -61#
ВарДАДд, мм рт. ст. -20 -18 -20 -17 -18 -17
САДн, мм рт. ст. -13 -11 -13 -20 -11 -20
ДАДн, мм рт. ст. -20 -15 -20 -17 -15 -17
ИВ САДн, % -36 -51* -36 -39 -51# -39
ИВ ДАДн, % -77* -56 -77** -73 -56 -73
ВарСАДн, мм рт. ст. -31 -10 -31 -39 -10 -39
ВарДАДн, мм рт. ст. -31 -55* -31 -27 -55# -27
ВУП САД, мм рт. ст. -13 -20 -13 -56** -20 -56#
ВУП ДАД, мм рт. ст. -38 -32 -38 -45** -32 -45#
СУП САД, мм рт. ст./ч -20 -23 -20 -36 -23 -36
СУП ДАД, мм рт. ст./ч -20 -24 -20 -33 -24 -33
Примечание: * — р<0,05 для различий между показателями лиц с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*1 и CYP2C9 *1/*2, ** — р<0,05 для различий между показателями лиц с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*1 и CYP2C9 *1/*3, # — р<0,05 для различий между показателями лиц с полиморфизмом гена CYP2C9 *1/*2 и CYP2C9 *1/*3.
Note: * — p<0.05 for differences between the parameters of individuals with CYP2C9 *1/*1 and CYP2C9 *1/*2 polymorphisms, ** — p<0.05 for differences between the parameters of individuals with CYP2C9 gene polymorphism *1 /*1 and CYP2C9 *1/*3, # — p<0.05 for differences between the indices of individuals with CYP2C9 *1/*2 and CYP2C9 *1/*3 gene polymorphisms.
Обсуждение
Учитывая широкую распространенность АГ у комор-бидных пациентов и недостаточную у них эффективность лечения, проблема персонификации терапии является весьма актуальной. Ряд авторов указывают на важность учета полиморфизма тех или иных генов при подборе ан-тигипертензивной терапии [7,8,11,13].
В рамках проведенного нами исследования показана достаточно высокая эффективность комбинации БРА с БКК. В частности, позитивные эффекты азилсартана медоксо-мила, как известно, объясняются его воздействием на разные звенья патогенеза АГ: уменьшение патологического влияния РААС и симпатико-адреналовой систем, приводящее к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, возможным замедлением пролиферации их гладких клеток и улучшением почечного кровотока; снижением секреции адипоцитами ангиотензиногена, что продемонстрировано в доклинических исследованиях и заключается в выраженном усилении потребления глюкозы клетками, увеличении секреции жировой тканью ади-понектина и уменьшении количества адипоцитов у мышей [14,15]. Его высокая антигипертензивная эффективность реализуется за счет более прочной связи с рецепторами к ангиотензину II и медленной скоростью диссоциации. Кроме того, описаны органопротективные и плейотроп-ные метаболические эффекты препарата у лиц с СД2 [16]. В ряде исследований азилсартана медоксомил в составе двухкомпонентной терапии, в том числе с БКК, продемонстрировал свою высокую эффективность в отношении нормализации показателей СМАД и уменьшении жесткости сосудистой стенки [17,18].
В то же время, проведенная нами оценка эффективности комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с неконтролируемой АГ, сочетанной с СД2 и НАЖБП, в зависимости от полиморфизма гена CYP2C9, показала неоднозначные результаты. Так, наилучший антигипертен-зивный эффект наблюдался у пациентов с полиморфным вариантом гена CYP2C9 *1/*1, что проявлялось более быстрым и у большего числа больных достижением ЦУ АД и улучшением отдельных показателей СМАД. Вместе с тем, полученные данные свидетельствовали также о необходимости использования максимальных терапевтических доз исследуемых препаратов и интенсификации терапии добавлением третьего лекарственного средства, чаще при по-
лиморфных вариантах *1/*2 и *1/*3. Данные литературы в полной мере не отражают единых закономерностей биотрансформации и действия различных представителей БРА: при назначении лозартана пациенту с полиморфным вариантом *1/*3 для достижения оптимального АД требовалось назначение более высоких доз вследствие снижения конверсии до активного метаболита Е-3174 [7]. Кроме того, описаны возможные изменения лекарственного взаимодействия различной степени выраженности, связанные с ингибированием CYP2C9-активности, при использовании лозартана, ирбесартана, валсартана, эпросартана и канде-сартана [19]. В других исследованиях показано, что при использовании комбинации валсартана с амлодипином у пациентов с АГ и ожирением происходило более выраженное снижение всех параметров СМАД, в сравнении с «диким» аллелем, при вариантах *1/*2 и *1/*3, объясняющееся увеличенной кумуляцией валсартана в тканях, снижением его клиренса и увеличением периода полувыведения, описанное рядом авторов также и для других БРА [20].
Основное ограничение данного исследования заключается в малой выборке. Необходимы дальнейшие наблюдения, в том числе с выбранной комбинацией препаратов у большего количества пациентов и с более длительным периодом наблюдения.
Заключение
Таким образом, полученные нами в ходе 24-недельного исследования данные свидетельствуют, что у большинства больных АГ с сочетанными СД2 и НАЖБП имелся полиморфный вариант *1/*1 гена CYP2C9, при котором зафиксирована более выраженная антигипертензивная эффективность исследуемой комбинации. Пациентам с полиморфизмами *1/*2 и *1/*3 гена CYP2C9 для обеспечения антигипертензивного эффекта чаще требовалась трехкомпонентная терапия. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение зависимости антигипертензивных эффектов препаратов от полиморфизмов соответствующих генов, что может способствовать выявлению групп пациентов, нуждающихся в более интенсивной антигипертензивной терапии уже на старте лечения (например, использование максимальных доз препаратов при двухкомпонент-ной терапии или добавление третьего лекарственного средства).
Литература/References
1. Андреева О.Ю., Мелехов А.В., Гендлин Г.Е. и др. Лечение пациентов с артериальной ги-пертензией в реальной амбулаторной практике. Российский медицинский журнал. 2018;24(1):4-8 [Andreeva O.Y., Melekhov A.V., Gendlin G.E., Nikitin I.G. The treatment of patients with arterial hypertension in an actual out-patient practice. Medical Journal of the Russian Federation. 2018;24(1):4-8. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.18821/0869-2106-2018-24-1-4-8
2. Muddu M, Mutebi E, Ssinabulya I et al. Hypertension among newly diagnosed diabetic patients at Mulago national referral hospital in Uganda a cross sectional study. Cardiovascular Journal of Africa 2018;29(4):218-224. https://doi.org/10.5830/CVJA-2018-015
3. Oikonomou D, Georgiopoulos G, Katsi V et al. Non-alcoholic fatty liver disease and hypertension: coprevalent or correlated? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep;30(9):979-985. https://doi. org/10.1097/MEG.0000000000001191
4. Kim KS, Lee BW, Kim YJ et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Diabetes: Part II: Treatment. Diabetes Metab J. 2019 Apr;43(2):127-143. https://doi.org/10.4093/dmj.2019.0034
5. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В. Патогенетический вклад инсулинорезистентно-сти в развитие ремоделирования сердца у больных артериальной гипертензией в сочетании с ожирением, сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2020;25(4):27-34. [Statsenko ME, Derevyanchenko MV. Insulin resistance contribution to pathogenesis of cardiac remodeling in patients with hypertension in combination with obesity and type 2 diabetes. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(4):27-34. (In Russ.)] https://doi.
org/10.15829/1560-4071-2020-3752
6. Oliveras A, Armario P, Sans L et al. Organ damage changes in patients with resistant hypertension randomized to renal denervation or spironolactone: The DENERVHTA (Denervación en Hipertensión Arterial) study. Journal of Clinical Hypertension. 2018;20(1):69-75. https://doi. org/10.1111/jch.13156
7. Pedreros-Rosales C, Jalil Milad R, Lagos Lucero M et al. Efecto de las variantes de CYP2C9 sobre la dosis de losartán en hipertensos chilenos [Association between cytochrome p4502c9 polymorphisms and losartan dosing in hypertensive patients]. Rev Med Chil. 2019 Dec;147(12):1527-1534. (in Spanish). https://doi.org/10.4067/S0034-98872019001201527
8. Коваленко Ф.А., Скибицкий В.В., Фендрикова А.В. и др. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением в зависимости от полиморфизма гена CYP2C9. Кубанский научный медицинский вестник. 2018;25(2):94-100. [Kovalenko FA, Skibitsky VV, Fendrikova AV et al. Efficiency of combined antihypertensive therapy in patients with arterial hypertension and obesity depending on the polymorphism of CYP2C9 gene. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2018;25(2):94-100. (In Russ.)]. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-2-94-100
9. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):149-218. [Kobalava ZD, Konradi AO, Nedogoda SV et al. Arterial hypertension in adults. Clinical
guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):149-218. (In Russ.)]. https://doi. org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786
10. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology: ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2018 Dec;36(12):2284-2309. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001961
11. Yang R, Luo Z, Liu Y et al. Drug Interactions with Angiotensin Receptor Blockers: Role of Human Cytochromes P450. Curr Drug Metab. 2016;17(7):681-91. https://doi.org/10.2174/13892002176 66160524143843
12. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестако-вой, А.Ю. Майорова. - 8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017;20(1S):1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (In Russ.)] https://doi. org/10.14341/DM20171S8
13. Cabaleiro T, Román M, Ochoa D et al. Evaluation of the relationship between sex, polymorphisms in CYP2C8 and CYP2C9, and pharmacokinetics of angiotensin receptor blockers. Drug Metab Dispos. 2013 Jan;41(1):224-9. https://doi.org/10.1124/dmd.112.046292, PMID: 23118328
14. Zhao M, Li Y, Wang J et al. Azilsartan treatment improves insulin sensitivity in obese spontaneously hypertensive Koletsky rats. Diabetes Obes Metab. 2011 Dec;13(12):1123-9. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01471.x
15. Iwai M, Chen R, Imura Y et al. TAK-536, a new AT1 receptor blocker, improves glucose intolerance and adipocyte differentiation. Am J Hypertens. 2007 May;20(5):579-86. https://doi. org/10.1016/j.amjhyper.2006.12.010
16. Кочергина А.М., Барбараш О.Л. Возможности и перспективы применения азилсартана ме-доксомила у пациентов с сахарным диабетом. Артериальная гипертензия. 2021;27(2):247-254. [Kochergina AM, Barbarash OL. Azilsartan medoxomil: opportunities and prospects in
diabetes mellitus. "ArteriaI'naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension"). 2021;27(2):247-254. In Russian]. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2021-27-2-247-254
17. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Сиротенко Д.В. и др. Хронотерапевтические аспекты эффективности азилсартана медоксомила в составе комбинированной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Кардиология. 2016;56(10):35-40. [Skibitskiy VV, Fendrikova AV., Sirotenko DV et al. Hronotherapy aspects of efficiency azilsartan medoxomil in combination therapy in patients with hypertension and metabolic syndrome. Kardiologiia. 2016;56(10):35-40. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18565/ cardio.2016.10.35-40
18. Троицкая Е.А., Старостина Е.С., Кобалава Ж.Д. Эффективность азилсартана медоксомила в отношении суточного профиля периферического и центрального артериального давления и артериальной ригидности у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(1):74-81. [Troitskaya EA, Starostina ES, Kobalava ZD. Efficacy of azilsartan medoxomil on the daily profile of peripheral and central arterial pressure and arterial stiffness in hypertensives with type 2 diabetes. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;16(1):74-81. (In Russ.)]. https://doi. org/10.15829/1728-8800-2017-1-74-81
19. Taavitsainen P, Kiukaanniemi K, Pelkonen O. In vitro inhibition screening of human hepatic P450 enzymes by five angiotensin-II receptor antagonists. Eur J Clin Pharmacol. 2000 May;56(2):135-40. https://doi.org/10.1007/s002280050731
20. Коваленко Ф.А., Скибицкий В.В., Фендрикова А.В. Особенности антигипертензивной и вазо-протективной эффективности комбинации валсартана и амлодипина у пациентов с ожирением при различных полиморфных вариантах генов CYP2C9 и CYP11B2. Системные гипертен-зии. 2018;15(4):40-46. [Kovalenko FA, Skibitsky VV, Fendrikova AV. Features of antihypertensive and vasoprotective efficiency of combination of valsartan and amlodipine in patients with obesity under different polymorphic variants of CYP2C9 and CYP11B2 genes. Systemic Hypertension. 2018;15(4):40-46. (In Russ.)]. https://doi.org/10.26442/2075082X.2018.4.180074
