CC BY
56
ВЫРАЖЕННОЕ
ПРЕСТАНС
^еста*
^ЕСТйК
СОСТАВ": Престанс в таблетках 5 мг/5 мг, 5 мг/10 мг, 10 мг/5 мг, 10 мг/10 мг, содержащих, соответственно, перин дол рила аргинина 5 мг / амлодипина 5 мг, пери ндоп рила аргинина 5 мг/амлодипина 10 мг, перин дол рила аргинина 10 мг/амлодипина 5 мг, периндоприла аргинина 10 мг/амлодипина 10 мг. Содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ*: Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (ИБО: стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терапия периндопри-лом и амлодипином. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ*: Внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки утром перед приемом пищи. Доза препарата подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью: Необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови. Противопоказан пациентам с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин. Пациенты с печеночной недостаточностью: Поиск оптимальной начальной и поддерживающей дозы следует п роводить и нди видуал ьно, применяя препараты амлодипина и пери н дол рилавмонотерапии. Дета и подростки: Не следует назначать детям и подросткам до 18. П РОТИ ВОПОКАЗАН ИЯ*: Ги перчувствител ьносгь к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ, к амлодипину или другим производным дигидропиридина, или к любому вспомогательному веществу; ангионевротический отек в анамнезе на фоне терапии ингибитором АПФ; наспедственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелая артериальная гипотензия, шок, включая кардиогенный, обструкция выходного тракта левого желудочка (напр., кл ин ически значимы й стеноз аорты); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого и нфаркта миока рда, почечная недостаточность, возраст до 18 лет, наследственная непереносимость лактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галакшзная мальабсорбция. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*: Повышенная чувствительность/а нгионевротический отек. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращена пациент должен наблюдаться до полного исчезновения симптомов. Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП или десенсибилизации. Следует временно прекратить терапию перед каждой процедурой. Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. С особой осторожностью следует применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.Таким пациентам рекомендуется контролировать лейкоциты в крови. Беременность. Необходимо прекратить лечение. При необходимости назначить другую гипотензивную терапию. Артериальная гипотензия. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии и у пациентов со стенока рдией и цереброваскуля рн ыми заболева н иями необходимо тщатеп ьно контрол ироватъ АД, фун кци ю почек и содержание калия в сы воротке крови. П реходя щая артериальная гипотензия не является п репятствием для дал ьней шего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови и АД лечение может быть продолжено. Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная юрдиомиопатия. С осторожностью. Сердечная недостаточность. С осторожностью. Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина и необходим регулярный контроль содержания калия и креатанина в сыворотке крови. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатанина в сыворотке крови. Наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развитая тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Почечная недостаточность. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа. Печеночная недостаточность. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов следует прекратить прием препарата. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния. Этнические различия. У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас развивается ангионевротический отек Кашель. Сухой кашель. Хирургическое вмешательство/общая анестезия. Прекратить прием препарата за 24 ч до хирургического вмешательства. Гиперкалиемия. Лечение должно проводиться на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью, в возрасте старше 70 лет, сахарным диабетом, некоторыми сопутствующими состояниями (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременным приемом калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия. Сахарный диабет. В течение первого месяца терапии необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови. Гипертонический криз. Эффективность и безопасность не установлены. Пожилые пациенты. Повышение дозы с осторожностью. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ*: Нерекомендуемые сочетания: калийсберегающие диуретики, препараты калия или калийсодержащие заменители пищевой соли, препараты лития, эстрамустин, дантролен (внутривенное введение), грейпфрут или грейпфрутовый сок. Сочетания препаратов, требующие особого внимания: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту 23 г/сут, гипоптикемические средства для приема внутрь, производные сульфонилмочевины и инсулин, индукторы и ингибиторы изоферментов цитохрома СУРЗА4, бакпофен. Сочетания препаратов, требующие внимания: диуретики, симпатомиметические средства, препараты золота, гипотензивные средства, вазодилататоры, кортикостероиды, тетракозактид, а-адреноблокаторы (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин), амифостин, три циклические анти депрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, ал лопуринол, цитостатические и иммуносупрессивные средства, прокаинамид. БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ*: Препарат не рекомендуется применять в первом триместре беременности и при кормлении грудью. Препарат противопоказан во втором и третьем триместрах беременности. ФЕРТИЛЬНОСТЬ*: Обратимое снижение подвижности сперматозоидов у некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛ ЕМ И ВЫ ПОЛ НЯТЪ РАБОТЫ, ТРЕБУЮЩИ ЕПОВЫШЕННОИ СКОРОСТИ ФИЗИЧ ЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ*: Вследствие возможного развития головокружения, сонли в ости и других побоч ных реакций, следует собл юдатъ осторожность. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ*: Часто: Сонли в ость, голово кружен ие, головная боль, парестезия, вертиго, нарушения зрен ия, шум в ушаъ сердцебиен ие, «приливы» крови к коже лица, артериальная гипотензия, одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек голеней, мышечные спазмы, отек, повышенная утомляемость, астения. Нечасто: аллергические реакции, бессонница, лабильность настроения, нарушение сна, ринит, бронхоспазм, изменение ритма дефекации, сухость слизистой оболочки полости рта, тремор, гипестезия, депрессия, обморок, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, аллопеция, геморрагическая сыпь, изменение цвета кожи, повышенная потливость, крапивница, артралгия, миалгия, боль в спине, нарушение мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, недомогание, боли, увеличение массы тела, снижение массы тела. Редко: спутанность сознания, повышение концентрации билирубина. Очень редко: лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижение гемоглобина и гематокрита, гипергликемия, периферическая нейропатая, гипертонус, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, инсульт, васкулит, эозинофильная пневмония, панкреатит, гиперплазия десен, гастрит, гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов, циталитический или холестатический гепатит, отек Квинте, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, зксфолиативный дерматит, фоточувствительностъ, острая почечная недостаточность, Неуточнен ной частоты: гипогл икемия, повышениекон центраци и мочевин ы и креати ни на в сы воротке, крови, ги перкал иемия. Зарегистрирова н ы отдельные слу ча и экстра п ирамидного си н драма. П ЕРЕДОЗИ РОВКА* ФАРМАКОЛОГИЧ ЕСКОЕ Д ЕЙСТВИ Е*: Пери ндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). Амлодипин - БМКК, производное дигидропиридина, ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. ФОРМА ВЫПУСКА*:Таблетки, содержащие 5 мг периндоприла аргинина + 5 мг амлодипина, 10 мг периндоприла аргинина + 10 мг амлодипина, 5 мг периндоприла аргинина + 10 мг амлодипина, 10 мг периндоприла аргинина + 5 мг амлодипина. По 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель (силикагель). По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. При расфасовке (упаковке) на российском предприятии ООО «Сеодикс»: По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. Упаковка для стационаров: По 30 флаконов в картонном прддонесячейтами для флаконов, с равным количеством инструкций по медицинскому применению в коробку картонную с контролем первого вскрытия. По 3 флакона с равным количеством инструкций по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрьпия.
^ — (* Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата).
^7 5ЕН17£Н Представительство АО «Лаборатории Сервье» (Франция). 115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, ар. 3, тел. (495) 937-07-00, факс (495) 937-074)1. www.servier.ru
ОТВЕТЬТЕ НА ЗОВ СЕРДЦА!
»
пгедуктл! м*
умы СНвмлшп! <1п иочлрднИ
Трилютазидип
ВАЖНЫЙ КОМПОНЕНТ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ
КМТЧДЯ ИН(1Щ1Ш 114 ..........1 Гр 11П1Г1 гр {Л? I-"..1 ив
ГМТДЯ: ■ гЛиы . II ~|1 мчит пи ы.кб^гмдгц, пцш! гл иЬлии^м гддаи" дочухширдо :;й ш Остинсими**- ¡или пдадафг'
щщдц "С4>д-> 1-^-л До">п сц^И'. широсх1 ПОКАЗАНИЯ К ПРИШНЕМЩ): шруфцт ршпм* пци-ъ* яшм)«» ГфЛ^
грс^-'лг»^ г(нггу*1) гпЬнллсД пмдрьм I судо >Ш IV чдовс ГВДТИЮТООДЭАНКЯ: клщ^шщ чуч ь'члнкп, ь мйсяг/ ¿11йишпмш гдои^гь
ЖЯШ^и Р*'Ш Ц|1 иу. Г* "■■ Г11.1>" . < -гм к*-. _|>л 1ННН ^ '<: ффПН-гп!
им* 901114 н| Ц П У* ¿КГ |А>||ЧК1Ш (Ыи ЛаотЛш Д £ I = VI н1 нл- ■*>• :у ■> - ГР^чк-С*Т| < ( ОГПфйчрйГШ. ГкМ^П^ С №Лй1
ШЯО.« ИИММ щ пиши С ДФ ■. '<■' чЮ ДОч«стм г пЦмсщюш СПХОС 1ИВСНЕНП И ДОЗЫ: яЬШ
МИГ проищи * рДОММК М^на Н№> Е^три Ч I ; р»Н I СгГи- ТТ*» * 11ЦИ ЮрС адамет" Ц1ИМ. ТОНННМ
д(и;тчиЕ ■ * 1 йкччл чи<ч р«т£ чм » 6*. ■:л гг! ч&пти ощч»*^ свд^йаг»*. нлцжктогм -¿1>».1ЙЯ*
пф*чшм МММЧ ДА «ргн'ПМОМ г^шгнм А*) (|)№м шмед^м» *м печр*» РМЙЙПВ. иийм Грш
-П-- ■ ■...-^Л -■.'г. ■■"-■ ' ■ ■■ и.-*:;«- . ■ ■ V'"-' - Е ■" ^ "ЛГ-^1-...:
: «гп гр* 1П>Гъ,у (МШСДОСПИЕ ( ДГУПШИЛЭиКТДОШЧУ СЧДСТМИИ; Ч ч^жть мпи РЫНКИ: яйкм СнхкМечк« таять*
ггржСжя^ ^««^ ■■'ммзсгкчлкшикч»
ВДЯЩП* ИЮКг^Ли»: Ч К 1Й№< I бги№у1ПК'*|1.: 6«.1грн: « исИичч^т I г**) ирютптМЭШДАЯ С ГЦИОММГ -о ^ гЛбттяисчр
Па 1 ОР бба^трн < Щ'-Д" ^ ТР'Чм^щ; I П» Ю М ^»¡чпЖ > бмсгтрт 1Мцш1 ■ ги^г^дпвщп дч^ м *Ы
-хччс чр'сч^с с (мст^ч*"»" по чроб»? чрку«)Я! I *>"5сп!ч кати
\л
ш
ЦНиои
■ лги ймяаиою
КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
(21,4%) и non-dipper — до 10 (35,7%) больных) и, соответственно, увеличилось количество пациентов с физиологическим ночным снижением АД — dipper — до 12 (42,8%) больных.
Больным, не достигшим на стартовых дозах целевых уровней АД через месяц лечения, была увеличена доза амлодипина до 10 мг (с использованием фиксированной комбинации периндоприл 5 мг/амлодипин 10 мг) с последующим контролем АД через 2 недели. При увеличении дозы амлодипина из четырех пациентов двое через две недели достигли целевых уровней АД. Одному пациенту в последующем была использована высоко-дозовая фиксированная комбинация периндоприл 10 мг/амлодипин 10 мг и одному больному аналогичная комбинация в сочетании с 2,5 мг индапамида. Таким образом, большинству больных ХОБЛ и АГ использование комбинации периндоприла и амлодипина в различных дозовых режимах позволило достигнуть уровня АД менее 140/90 мм рт.ст.
Анализируя переносимость проводимого лечения, мы не выявили побочных эффектов, потребовавших отмены препарата. Двое пациентов (7,1%) отмечали небольшое усиление кашля. При этом спирографиче-
Литература
1. Hurd SS, Lenfant C. COPD: good lung health is the key. Comment. Lancet. 2005; 366: 1832-34.
2. WHO Key Facts COPD:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/index.html.
3. Hunninghake DB. Cardiovascular Disease in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Proceedings of the American Thoracic Society. 2005; 2: 44-9.
4. Crisafulli E, Costi S, Luppi F, et al. Role of comorbidities in a cohort of patients with COPD undergoing pulmonary rehabilitation. Thorax. 2008; 63: 487-92.
5. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007; 25: 1105-87.
6. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2013; 34: 2159-219.
7. Zadionchenko VS, Adasheva TV, Fedorova IV, et al. Arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease - clinical-pathogenetic parallels and possibilities of therapy. Russ J Cardiol 2009; 6: 62-9. Russian (Задионченко В. С., Адашева Т.В., Федорова И. В., и др. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких — клинико-патогенетические параллели и возможности терапии. Российский кардиологический журнал 2009; 6: 62-9).
ское исследование не выявило ухудшения состояния функции внешнего дыхания.
Отдаленные результаты были прослежены в течение 3 месяцев у 22 (78,5%) пациентов. У большинства из них сохранялся достаточный антигипертензивный эффект подобранной терапии. Одному пациенту потребовалось в дальнейшем увеличение дозы препарата.
Заключение
Применение фиксированной комбинации ингибитора АПФ периндоприла и блокатора кальциевых каналов амлодипина (Престанс) обеспечило эффективное, зависимое от дозы, снижение АД и позволило у большинства больных ХОБЛ и АГ добиться целевого уровня АД. Лечение сопровождалось достоверным снижением как среднесуточных показателей СМАД, так и уровней САД и ДАД в дневное и ночное время суток. На фоне проводимой терапии отмечалось восстановление физиологического суточного ритма АД с достаточным снижением ночью. Возникновение возможного при применении ингибиторов АПФ побочного эффекта в виде сухого кашля наблюдалось редко и не сопровождалось ухудшением состояния функции внешнего дыхания.
8. Caroli NA, Rebrov AP. Arterial hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Farmateka 2010; 18-19: 62-9.Russian (Кароли Н. А., Ребров А. П. Артериальная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких. Фарматека 2010; 18-19: 62-9).
9. ^ренко Ю. М. Артерiальна гiпертензiя та супутня патолопя / Ю. М. ^ренко. Донецьк: Издательский дом Заславский. 2010. 130 с.
10. Bova AA. Modern approaches to antihypertensive therapy in patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Medical news 2010; 1: 15-7. Russian (Бова А. А. Современные подходы к антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких. Медицинские новости 2010; 1: 15-7).
11. Diagnosis and treatment of hypertension. National clinical guidelines. Compendium. Ed. RG Oganov. 3rd edition. M.: Izd-vo "Silicea-Poligraf", 2010. p. 491. Russian (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации. Сборник. Под. ред. Р. Г. Оганова. 3-е издание. М.: Изд-во "Силицея-Полиграф", 2010. c. 491).
12. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Published online September 4, 2005.
Российский кардиологический журнал № 11 (115) | 2014
РОЛЬ ИНДУЦИРУЕМОГО ГИПОКСИЕЙ ФАКТОРА-1 (И^-1) В РЕАЛИЗАЦИИ ЦИТОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ИШЕМИЧЕСКОГО И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ
Щербак Н. С.1,2, Галагудза М. М.1,2, Шляхто Е. В.1,2
В обзоре проанализированы результаты экспериментальных исследований, направленных на изучение влияния ишемического и фармакологического посткондиционирования печени, головного мозга, миокарда и скелетной мышцы на экспрессию и активность индуцируемого гипоксией фактора-1а (Н^-1а) у различных видов лабораторных животных.
Российский кардиологический журнал 2014, 11 (115): 70-75
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2014-11-70-75
Ключевые слова: посткондиционирование, индуцируемый гипоксией фактор (Н^), ишемия-реперфузия, сердце, печень, головной мозг
1 ГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург; федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия.
Щербак Н. С.* — к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории неотложной кардиологии Института сердечно-сосудистых заболеваний, Галагудза М. М.— д.м.н., профессор кафедры патофизиологии, руководитель Института экспериментальной медицины, Шляхто Е. В.— д.м.н, профессор, академик РАМН, директор ФГБУ, заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): shcherbakns@yandex.ru
Рукопись получена 07.09.2013 Рецензия получена 29.10.2013 Принята к публикации 05.11.2013
THE ROLE OF HYPOXIA-INDUCED FACTOR-1 (HIF-1) IN CYTOPROTECTION EFFECT IN ISCHEMIC AND PHARMACOLOGIC POSTCONDITIONING
Shcherbak N. S.1,2, Galagudza M. M.1,2, Shlyakhto E. V.1,2
The review concerns on the experimental studies results of the influence of ischemic and pharmacological post conditioning of the liver, brain, myocardium and scelet muscle on the expression and activity of the hypoxia-induced factor-1a (HIF-1a) in various types of lab animals.
Russ J Cardiol 2014, 11 (115): 70-75
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2014-11-70-75
Key words: postconditioning, hypoxia-induced factor (HIF), ischemia-reperfusion, heart, liver, brain.
1SBEI HPE The First Saint-Petersburg State Medical University n.a. Academician I. P. Pavlov, Saint-Petersburg; 2Federal Centre of the Heart, Blood and Endocrinology n.a. V. A. Almazov, Saint-Petersburg, Russia
Концепция ишемического посткондиционирования (ИПостК)
ИПостК — один из способов эндогенной цито-протекции, позволяющий защитить клетку от ише-мического-реперфузионного повреждения. Протек-тивный эффект ИПостК реализуется за счет выполнения короткихишемических эпизодов, выполненных в реперфузионном периоде после продолжительной ишемии [1-4]. Впервые цитопротективный эффект ИПостК был обнаружен в экспериментальных исследованиях на сердце. Было установлено, что 3 эпизода ишемии по 30 секунд, разделенные 30-секундными эпизодами реперфузии, при выполнении непосредственно после 60-минутной ишемии позволяют уменьшить степень необратимого повреждения миокарда [4]. Позднее протективный эффект ИПостК был описан и при воспроизведении ишемии-репер-фузии других органов, включая головной и спинной мозг, печень, почку, легкое, тонкую кишку [1, 3, 5-7]. При дальнейшем изучении феномена ИПостК было показано, что цитопротективным действием обладают ишемические стимулы различной кратности и длительности, выполненные в разные сроки после прекращения тестовой (пролонгированной) ишемии.
При этом выраженность цитопротективного эффекта ИПостК во многом определяется видом экспериментального животного, а также зависит от экспериментальной модели или способа моделирования ише-мии-реперфузии [8]. Несмотря на достаточное количество исследований, механизмы реализации протективного потенциала ИПостК в различных органах и тканях остаются малоизученными.
Индуцируемый гипоксией фактор-1 (И1Р-1)
Гипоксия и связанный с ней клеточный энергодефицит являются главным звеном патогенеза необратимого ишемического повреждения клетки. Хорошо известно, что индуцируемый гипоксией фактор-1 (НШ-1) является важнейшим транскрипционным фактором, отвечающим за регуляцию экспрессии генов при гипоксии и ишемии. Поскольку уменьшение реперфузионного повреждения при ИПостК происходит за счет выполнения коротких ишемических стимулов, можно предполагать участие Н№-1 в реализации протективного эффекта ИПостК. К настоящему моменту существует достаточное количество исследований, в которых изучалось изменение экспрессии гена или белка НШ-1 при различных видах посткондиционирования (ПостК)
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
на различных экспериментальных моделях (табл. 1). Несмотря на то, что механизмы цитопротективного действия ПостК в целом наиболее интенсивно изучались при ишемии-реперфузии миокарда и головного мозга, наибольшее количество работ по оценке роли HIF-1 в механизмах ПостК на сегодняшний день выполнено на моделях ишемии-реперфузии печени и головного мозга (табл. 1).
Одним из наиболее хорошо изученных ключевых транскрипционных факторов, вовлеченных в формирование ишемической толерантности, является HIF-1. Впервые HIF-1 был выделен из опухолевых клеток печени человека в 1995 году [9]. Транскрипционный фактор HIF-1 — это фактор, регулирующий экспрессию более чем 200 генов, играющих важную роль в формировании устойчивости к ишемии и гипоксии [10]. Молекула транскрипционного фактора HIF-1 представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц — а и р. При нор-моксии (рO2 ~100 мм рт.ст.) а-субъединица HIF-1 подвергается быстрой (в течение 26 секунд) деградации под действием убиквитин-протеасомной системы, что делает активацию HIF-1а-зависимых генов невозможной. Однако при понижении напряжения кислорода в тканях происходит усиление синтеза шаперонов Hsp70 и Hsp90, которые защищают HIF-1а от убиквитин-протеасомной деградации [10]. При достижении определенной концентрации в клетке, активный димер HIF-1a транслоци-руется в ядро, где активирует экспрессию целого ряда кислород-чувствительных генов [11-13]. Происходит повышение синтеза гликолитических ферментов, таких как фосфофруктокиназа, пируватки-наза, глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа, фос-фоглицераткиназа и др., усиливается экспрессия мембранных транспортеров глюкозы (GLUT1 и GLUT3), генов индуцибельной NO-синтазы и циклооксигеназы-2, генов факторов роста, в частности, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и многих других [10, 12-17]. Возможно, что посткондиционирующие ишемические стимулы, выполненные в реперфузионный период, способствуют изменению экспрессии генов, в результате чего уменьшается степень повреждения при действии ишемии-реперфузии. В данном обзоре мы подробно проанализируем исследования, в которых изучалось изменение активности HIF-1а под действием различных режимов ПостК.
Участие HIF-1a в защитном эффекте ПостК различных органов
Головной мозг. На модели постоянной фокальной ишемии головного мозга у крыс был изучен нейро-протективный эффект применения фармакологического ПостК путем эндотрахеальной вентиляции с 1,4% изофлюраном в течение 30 минут с последую-
щим анализом через 24 часа [18]. Было показано, что ПостК изофлюран приводит к уменьшению зоны некроза головного мозга и уменьшению выраженности неврологического дефицита. При этом у животных с фокальной ишемией не было обнаружено изменения экспрессии мРНК гена HIF-1a, но происходило увеличение экспрессии мРНК гена индуцибельной NO-синтазы (iNOS). Применение ПостК изофлюрана способствовало увеличению экспрессии мРНК генов HIF-1a и iNOS. При проведении полуколичественного вестерн-блот анализа было обнаружено, что ишемия способствует увеличению экспрессии белков HIF-1a и iNOS при сравнении с ложнооперированными животными. Применение изофлюрана после постоянной окклюзии средней мозговой артерии приводило к еще большему увеличению экспрессии белка HIF-1a и iNOS, причем это увеличение было обнаружено как в ядре ишемии, так и в зоне пенумбры. Был сделан вывод о том, что ишемия регулирует HIF-1a на посттрансляционном уровне, а применение изофлюрана регулирует HIF-1a через механизмы транскрипции и трансляции. Двойное флюоресцентное окрашивание образцов головного мозга в группе с применением ПостК изофлю-раном обнаружило совместную локализацию HIF-1a и iNOS позитивных нейронов, как в зоне ядра ишемии, так и в перифокальной области. Был сделан вывод о том, что HIF-1a участвует в регуляции iNOS при формировании толерантности к ишемии, индуцируемой ПостК изофлюраном [18]. Однако необходимо отметить, что в данном исследовании не было изучено влияние изофлюрана при реперфузионном повреждении, поскольку была использована модель постоянной фокальной ишемии. В другом исследовании изучались механизмы нейропротективного влияния ПостК севофлюраном на модели фокальной ишемии-реперфузии головного мозга крысы, индуцируемой 60-минутной окклюзией общих сонных артерий в комбинации с постоянной окклюзией средней мозговой артерии [19]. Применение ингаля-ционно 2,5% севофлюрана в течение 60 минут после моделирования постоянной окклюзии средней мозговой артерии и завершения 60-минутной окклюзии общих сонных артерий с последующим 24- и 72-часовым реперфузионным периодом приводило к достоверному уменьшению числа поврежденных нейронов в гистологических образцах ипсилатеральной области головного мозга, окрашенных по методу Ниссля, при сравнении с группой контроля [19]. Было установлено, что ПостК севофлюраном приводит к достоверному увеличению экспрессии мРНК генов HIF-1a и гемоксигеназы-1 (HO-1) в пенумбре к 6 и 24 часам реперфузионного периода при сравнении с группой без применения ПостК севофлюраном. В то же время, к 72 часам реперфузионного периода различий в экспрессии мРНК генов HIF-1a и HO-1 между группами
