CC BY
67
© ИРИНИНА Н.А., ИРИНИН А.А., 2015 удк 615.874.2.03:616.633.586.2.284
Иринина Н.А., Иринин А.А.
эффективность использования специализированных аминокислотных смесей без фенилаланина для лечения больных
фенилкетонурией
ГБУЗ Владимирской области «Областная клиническая больница», 600023, r. Владимир, Судогодское шоссе, д. 41
Представлены данные собственных исследований детей, страдающих фенилкетонурией (ФКУ), связанной с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов, приводящей без правильного лечения к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом. В медико-генетической консультации г. Владимира наблюдалось 79 больных ФКУ, которые были распределены на группы в зависимости от времени диагностики ФКУ и начала диетотерапии аминокислотными смесями без фенилаланина серии МДмил ФКУ. Установлено, что диетотерапия с применением аминокислотных смесей без фенилаланина эффективна на любом этапе выявления ФКУ. Раннее выявление заболевания, своевременно назначенная диетотерапия, а также строгость её соблюдения обеспечивают нормальное нервно-психическое и физическое развитие детей с ФКУ. нарушения диетотерапии неблагоприятно сказываются на нервно-психическом развитии пациентов с ФКУ и являются фактором риска избыточной массы тела. Собственный опыт применения аминокислотных смесей МДмил ФКУ свидетельствует, что эти продукты лечебного питания являются предпочитаемыми по вкусовым качествам для обследованных детей. За время их использования ни у одного пациента не было отмечено диспепсических или аллергических реакций, что позволило сохранять оптимальный уровень фенилаланина в крови и обеспечило хороший клинический эффект диетотерапии.
Ключевые слова: фенилкетонурия; дети; нервно-психическое и физическое развитие детей; аминокислотные смеси; диетотерапия.
Для цитирования: Российский педиатрический журнал. 2015; 18(6): 10-13.
Irinina N.A., Irinin A.A.
THE EFFICACY OF THE USE OF SPECIALIZED AMINO ACID MIXTURE WITHOUT PHENYLALANINE FOR TREATMENT
OF PATIENTS WITH PHENYLKETONURIA
Regional Clinical Hospital, 41, Sudogodskoe shosse, Vladimir, Russian Federation, 600023
There are presented data of own studies of children with phenylketonuria (PKU), associated with the disorder of metabolism of phenylalanine, as a result of mutational blockade of enzymes. Without proper treatment such disorder brings about in persistent chronic intoxication and CNS with pronounced mental deficience and neurological deficit. In the medical genetic counseling of Vladimir there were observed 79 patients with PKU who were divided into groups depending on the time both of diagnosis of PKu and the beginning of the diet therapy with amino acid mixture without phenylalanine of the series MDmil PKU. The diet therapy with the use of amino acid mixtures without phenylalanine was established to be effective at any stage of revealing PKU. Early detection of the disease, timely prescription of the diet therapy and the faithful adherence to diet therapy provides the normal neuro-psychological and physical development of children with PKU. Disorders of the diet therapy have adverse effects on the neuropsychological development ofpatients with PKU, and prove to be a risk factor for obesity. Own experience of the use of amino acid mixture MDmil PKU suggests these health products to be preferable for the taste of the children surveyed. During the time of their use in no patient there were noted dyspeptic and allergic reactions, which allowed to maintain an optimal level of phenylalanine in the blood and provide a good clinical effect of diet therapy.
Key words: phenylketonuria; children; neuro-psychological and physical development of children; the amino acid mixture; diet.
For citation: Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal. 2015; 18(6): 10-13. (In Russ.)
For correspondence: Irinina N.A.; e-mail: [email protected]
енилкетонурия (ФКУ) - орфанное аутосомно-■ я 1 рецессивное заболевание, наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС с выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1-3].
Для корреспонденции: Иринина Наталья Анатольевна, врач высшей квалификационной категории, заведующая медико-генетической консультацией ГБУЗ ВО ОКБ, главный специалист эксперт-генетик ДЗО
Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксила-зы превращать фенилаланин в тирозин. В результате в организме накапливаются фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [3-5].
В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот и последующего синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1-4].
Иринина Н.А., Иринин А.А.
с поставкой специализированных продуктов. С этим связано частое нарушение диетотерапии, высокий уровень фенилаланина в крови. С 2003 г. все пациенты стали получать аминокислотные смеси без фе-нилаланина бесперебойно и одной торговой марки МДмил ФКУ
В настоящее время в МГК на лечении и под наблюдением находятся 38 пациентов с ФКУ, которые получают аминокислотные смеси без фенилаланина: МДмил ФКУ0 с белковым эквивалентом 13 г на 100 г сухой смеси, предназначенную для детей с рождения до 1 года, МДмил ФКУ1 с белковым эквивалентом 20 г для детей от 1 года до 7 лет, МДмил ФКУ Премиум с белковым эквивалентом 69,1 г для детей от 7 лет и старше, взрослых пациентов и беременных женщин. В связи с тем что у МДмил ФКУ существуют препараты с различным эквивалентом белка, адаптированные к разным возрастным периодам, перевод ребёнка на продукт с более высоким содержанием эквивалента белка проходит без затруднений. Доза назначаемой лечебной смеси рассчитывается индивидуально в зависимости от возраста и массы тела пациента. Все вышеперечисленные аминокислотные смеси являются сбалансированными по основным пищевым веществам - продуктам лечебного питания, содержат витамины, микроэлементы, учитывают возрастные особенности растущего организма и имеют хорошие органолептические свойства.
При анализе эффективности применения специализированных аминокислотных смесей без фенила-ланина нами были сформированы 3 группы больных в зависимости от времени выявления у них ФКУ и строгости соблюдения диетотерапии:
1-я группа (п = 41) включала детей, заболевание у которых было выявлено клинически до появления массового скрининга новорождённых. Возраст начала диетотерапии составлял 1 год и старше, когда уже были признаки задержки нервно-психического развития или выявлены умственная отсталость и судорожный синдром, обусловленные поздним выявлением заболевания и запоздалым началом диетотерапии.
2-я группа (п = 17) включала больных ФКУ, выявленных по массовому скринингу новорождённых с 3 - 4 мес жизни и с ранним началом диетотерапии. В процессе лечения этих детей отмечались перебои в поставках специализированных продуктов без фени-лаланина и частая смена продукта на эквивалент, что приводило к периодическому нарушению диеты.
3-я группа (п = 21) включала детей, выявленных по массовому скринингу новорожденных преимущественно в 1-й месяц жизни, получавших специализированные продукты без фенилаланина серии МДмил ФКУ и строго соблюдавших диету.
В каждой группе больных нами проводилась оценка эффективности диетотерапии ФКУ по показателям физического и нервно-психического развития и наличию судорожного синдрома.
Для оценки физического развития по весовому показателю применялись региональные центильные таблицы, умственного (нервно-психического) развития - использовалась методика Л.Т. Журбы и Е.М. Мастюковой (для новорожденных и детей до 1 года),
ФКУ I (классическая или тяжелая) обусловлена мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гапло-типов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, Я26^, IVS10 П 546, У414С [4]. В основе болезни дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что сопровождается повышением уровня фенилаланина в крови до 20-30 мг% и приводит к тяжелой форме умственной отсталости, судорожному синдрому, а в дальнейшем к инвалидности и затруднению социальной адаптации больных.
Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидропте ринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [6-8].
Средняя частота ФКУ в европейской популяции 1:10 000 новорожденных [5]. По нашим данным, во Владимирской области при массовом скрининге новорождённых 1:5000 (на 15 тыс. родов в год выявляется в среднем 3 ребёнка с ФКУ). ФКУ - заболевание, требующее пожизненной диетотерапии с резким ограничением белка естественных продуктов и применением специализированных аминокислотных смесей без фенилаланина.
На российском рынке имеется достаточно большое количество аминокислотных смесей без фенил-аланина. Однако недостатками большинства из них являются специфический вкус и запах, что может вызывать у пациентов диспепсические расстройства и отказ от лечения. Введение диетотерапии требует времени для адаптации больных к лечебной смеси и индивидуального подхода к каждому ребенку при ее подборе. Кроме того, аминокислотные смеси могут вызывать аллергические реакции [9, 10]. В связи с изложенным проведен анализ влияния аминокислотных смесей без фенилаланина серии МДмил ФКУ (НЕГО, Испания) на физическое и умственное развитие детей, страдающих ФКУ, для определения эффективности диетотерапии ФКУ.
Материалы и методы
В медико-генетической консультации (далее МГК) г. Владимира нами наблюдалось 79 пациентов с ФКУ. До появления массового скрининга ФКУ выявлялась поздно, когда у больных детей уже была диагностирована задержка нервно-психического развития или умственная отсталость. С 1992 г. во Владимирской области был организован массовый скрининг новорожденных на выявление ФКУ, что позволило выявлять ФКУ у детей в первые месяцы жизни и рано начинать диетотерапию. До 2003 г. больные ФКУ получали лечебные продукты без фенилаланина различных производителей. Кроме того, были перебои
Таблица 1
Эффективность диетотерапии аминокислотными смесями без фенилаланина
Группа Число пациентов Возраст начала диетотерапии Умственное (нервно-психическое) развитие Физическое развитие (масса тела) Судорожный синдром
нормальное олигофрения в стадии дебильности олигофрения в стадии им-бецильности олигофрения в стадии идиотии норма избыток наличие отсутствие
1-я 41 1 год и старше 10 (24,4) 23 (56,1) 6 (14,6) 2 (4,9) 40 (97,6) 1 (2,4) 12 (29,3) 29 (70,7)
2-я 17 3-4 мес 12 (70,6) 4(23,5) 1 (5,9) 0 12 (70,6) 5 (29,4) 4(23,5) 13 (76,5)
3-я 21 1 мес 21(100) 0 0 0 21(100) 0 0 21(100)
П р и м е ч а н и е. В скобках - проценты.
методика В.А. Доскина, М.Н. Рахмановой (для детей от 1 года до 5 лет), методика прогрессивных матриц Равена (для детей от 5 лет и старше) [11-13]. Оценка состояния пациентов 1-й группы проводилась ретроспективно путём анализа их медицинских карт и данных осмотров профильных специалистов (невролог, психиатр).
У всех пациентов на момент выявления заболевания уровень фенилаланина в крови составлял 20-30 мг% (норма до 1,8 мг%). При назначении диетотерапии и строгом её соблюдении у всех пациентов в течение 1-2 нед содержание фенилаланина уменьшалось до нормальных значений. Контроль эффективности диетотерапии основывался на регулярном измерении содержания фенилаланина в крови. До получения оптимальных результатов (3-4 мг%) эти измерения осуществлялись 1 раз в неделю, до возраста 1 года -1 раз в месяц, в возрасте старше 1 года - 1 раз в 3 мес, далее - по показаниям.
Все полученные данные обработаны с использованием пакета Statistica 6.0.
Результаты и обсуждение
Проведенные исследования показали, что у детей 1-й группы после назначения аминокислотных смесей без фенилаланина была отмечена положительная динамика неврологических симптомов: ускорение темпов психомоторного развития, уменьшение частоты и интенсивности судорожных приступов, уменьшение гиперактивности. Однако сформировавшийся ранее умственный дефект полностью преодолеть не удалось. Среди этой группы были выявлены: больные с олигофренией в стадии идиотии - 2(4,9%), имбе-цильности - 6(14,6%), с легкой степенью умственной отсталости в стадии дебильности - 23(56,1%), нормальный интеллект имели 10(24,4%) пациентов. При оценке физического развития наличие избыточной массы тела было выявлено у 1 больного, у остальных 40 (97,6%) физическое развитие соответствовало нормативам.
Во 2-й группе 70,6% пациентов имели нормальный интеллект, строго соблюдали диетотерапию. Уровень фенилаланина в крови колебался от 2 до 8 мг%. Дети
обучались в общеобразовательных школах и средних профессиональных учебных заведениях. У 23,5% больных этой группы были выявлены легкая степень умственной отсталости в стадии дебильности и судорожный синдром, которые были обусловлены преимущественно периодическими нарушениями диеты и нестабильностью уровня фенилаланина в крови от 2 до 17 мг%. Они обучались в коррекционных школах или требовали индивидуального подхода к обучению, у 1 больного выявлена умственная отсталость в стадии имбецильности, обусловленная постоянными нарушениями диеты и соответственно высокими уровнями фенилаланина в крови до 20 мг%. Этот больной находится на инвалидности.
При оценке физического развития было выявлено, что нормальные показатели массы тела имели 70,6% больных, а избыточную массу тела - 29,4%. В 3-й группе у всех пациентов (п = 21; 100%) отмечается нормальное умственное (нервно-психическое) развитие соответственно возрасту. Все пациенты этой группы имеют оптимальный уровень фенилаланина в крови - от 3 до 8 - 10 мг%, обучаются в общеобразовательных школах или посещают детские дошкольные учреждения. Физическое развитие (масса тела) соответствовало возрастным нормам у всех пациентов этой группы (см. таблицу).
Наши данные свидетельствуют, что именно лечебная диета эффективна в предотвращении интеллектуального дефицита при выявлении у детей тяжелой (классической) ФКУ. Наибольшее значение имеет возраст пациента к моменту начала диетотерапии (^ снижается примерно на 4 балла за каждый месяц от рождения до начала лечения) [14].
Основа диеты при ФКУ — назначение рационов питания с низким содержанием фенилаланина, источником которого является белковая пища. Такая диета назначается всем пациентам первого года жизни. Она должна быть назначена детям с выявленной ФКУ до 8-недельного возраста; ее применение в более позднем возрасте гораздо менее эффективно [8, 10].
Таким образом, нами установлено, что диетотерапия с применением аминокислотных смесей без фенилаланина эффективна на любом этапе выявления ФКУ. Раннее выявление заболевания, своевре-
Иринина H.A., Иринин A.A.
13. Прогрессивные матрицы Равена: Методические рекомендации /Сост. и общая редакция О.Е. Мухордовой, Т.В. Шрейбер. Ижевск: Удмуртский университет. 2011.
14. Strisciuglio P., Concolino D. New strategies for the treatment of phenylketonuria (PKU). Metabolites. 2014; 4(4): 1007-17.
менно назначенная диетотерапия, а также строгость ее соблюдения обеспечивают нормальное нервно-психическое и физическое развитие детей с ФКУ Нарушения диетотерапии неблагоприятно сказываются на умственном развитии пациентов с ФКУ и являются фактором риска избыточной массы тела.
Собственный опыт применения аминокислотных смесей МДмил ФКУ свидетельствует, что эти продукты лечебного питания являются предпочитаемыми по вкусовым качествам для обследованных больных. За время их использования ни у одного пациента не было отмечено диспепсических или аллергических реакций, что позволило сохранять оптимальный уровень фенилаланина в крови и обеспечило хороший клинический эффект.
■
ЛИТЕРАТУРА
■
1. Студеникин В.М., Бушуева Т.В., Боровик Т.Э. Фенилкетонурия у детей и ее лечение. Лечащий врач. 2011; 9: 45-7.
2. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова В.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 4-14.
3. Ross L.F. Ethical and policy issues in newborn screening of children for neurologic and developmental disorders. Pediatr. Clin. N. Am. 2015; 62(3): 787-98.
4. Danecka M.K., Woidy M., Zschocke J., Feillet F., Muntau A.C., Ger-sting S.W. Mapping the functional landscape of frequent phenylalanine hydroxylase (PAH) genotypes promotes personalised medicine in phenylketonuria. J. Med. Genet. 2015; 52(3): 175-85.
5. Ahring K., Bélanger-Quintana A., Dokoupil K., GokmenOzel H., Lammardo A.M., MacDonald A. et al. Dietary management practices in phenylketonuria across European centres. Clin. Nutr. 2009; 28(3): 231-6.
6. Brosco J.P., Grosse S.D., Ross L.F. Universal state newborn screening programs can reduce health disparities. J.A.M.A. Pediatr. 2015; 169(1): 7-8.
7. Evans S., Daly A., MacDonald J., Preece M.A., Santra S., Vijay S. et al. The micronutrient status of patients with phenylketonuria on dietary treatment: an ongoing challenge. Ann. Nutr. Metab. 2014; 65(1): 42-8.
8. Wappner R., Cho S., Kronmal R.A., Schuett V., Seashore M.R. Management of phenylketonuria for optimal outcome: a review of guidelines for phenylketonuria management and a report of surveys of parents, patients, and clinic directors. Pediatrics. 1999; 104(6): 68.
9. Watson M., Yuskiv N., Chapman C., Stockler S., Giaschi D. The effect of pharmacological intervention on contrast sensitivity deficits in phenylketonuria. JVis. 2015; 15(12): 657.
10. van der Vaart T., Overwater I.E., Oostenbrink R., Moll H.A., Elg-ersma Y. Treatment of gognitive deficits in genetic disorders: A systematic review of clinical trials of diet and drug treatments. J.A.M.A. Neurol. 2015; 72(9): 1052-60.
11. Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни. М.: Медицина; 1981.
12. Диагностика и профилактика ранних отклонений в состоянии здоровья детей: (Справочное пособие для педиатров) / Под ред. В.А. Доскина, М.Н. Рахмановой. М.; 1993.
■
references
■
1. Studenikin V.M., Bushueva T.V., Borovik T.E. Phenylketonuria in children and its treatment Lechashchiy vrach. 2011; 9: 45-7. (in Russian)
2. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Ilin A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scientific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 5: 4-14. (in Russian)
3. Ross L.F. Ethical and policy issues in newborn screening of children for neurologic and developmental disorders. Pediatr. Clin. N. Am. 2015; 62(3): 787-98.
4. Danecka M.K., Woidy M., Zschocke J., Feillet F., Muntau A.C, Gersting S.W. Mapping the functional landscape of frequent phenylalanine hydroxylase (PAH) genotypes promotes personalised medicine in phenylketonuria. J. Med. Genet. 2015; 52(3): 175-85.
5. Ahring K., Bélanger-Quintana A., Dokoupil K., GokmenOzel H., Lammardo A.M., MacDonald A. et al. Dietary management practices in phenylketonuria across European centres. Clin. Nutr. 2009; 28(3): 231-6.
6. Brosco J.P., Grosse S.D., Ross L.F. Universal state newborn screening programs can reduce health disparities. J.A.M.A. Pediatr. 2015; 169(1): 7-8.
7. Evans S., Daly A., MacDonald J., Preece M.A., Santra S., Vijay S. et al. The micronutrient status of patients with phenylketonuria on dietary treatment: an ongoing challenge. Ann. Nutr. Metab. 2014; 65(1): 42-8.
8. Wappner R., Cho S., Kronmal R.A., Schuett V., Seashore M.R. Management of phenylketonuria for optimal outcome: a review of guidelines for phenylketonuria management and a report of surveys of parents, patients, and clinic directors. Pediatrics. 1999; 104(6): 68.
9. Watson M., Yuskiv N., Chapman C., Stockler S., Giaschi D. The effect of pharmacological intervention on contrast sensitivity deficits in phenylketonuria. JVis. 2015; 15(12): 657.
10. van der Vaart T., Overwater I.E., Oostenbrink R., Moll H.A., Elgers-ma Y. Treatment of cognitive deficits in genetic disorders: A systematic review of clinical trials of diet and drug treatments. J.A.M.A. Neurol. 2015; 72(9): 1052-60.
11. Zhurba L.T., Mastyukova E.M. Breach of Psychomotor Development of Children First Year of Life [Narushenie psikhomotornogo razvitiya detey pervogo goda zhizni]. Moscow: Меditsina; 1981. (in Russian)
12. Diagnosis and Prevention of Early Deviations in Health Status of Children: (A Manual for Pediatricians). [Diagnostika i profilaktika rannikh otkloneniy v sostoyanii zdoroviya detey] / Eds V.A. Doskin, M.N. Rakhmanova. Moscow; 1993. (in Russian)
13 . Progressive Matrices Raven: Methodical Recommendations / comp. and under the General Editorship of O. E. Mukhortova, T. V. Schreiber. Izhevsk; Udmurdskiy universitet; 2011. (in Russian) 14. Strisciuglio P., Concolino D. New strategies for the treatment of phenylketonuria (PKU). Metabolites. 2014; 4(4): 1007-17.
Поступила 23.10.15
Сведения об авторах:
Иринин А А., магистр, сотрудник кафедры «Информационные системы и программная инженерия» Владимирский государственный университет им. А.Г. и Н.Г. Столетовых» (ВлГУ).
РОССИЙСКИЙ ПEДИATPИЧECKИЙ ЖУPHAЛ б'2015
