CC BY
25
Изменение уровня HbA1c
----------------- -1,74%*
-1,38%*
Исходно
6 мес
12 мес
10
9,5 9,14±1,08 9 -
9 ■ 8 -
8,5 ■ -Q 7 -
% 8 ■ 7,78±0,8 о м 6 -
<г 7,5 ■ 7,4±0,61 S 5 -
b H 7 ■ I с= 4 -
6,5 ■ 3 -
6 ■ 2 -
5,5 ■ 1 -
5 0
Изменение уровня ГПН
_ __ , * -2,47 ммоль/л*
-2,09 ммоль/л*
9,52±1,83
Исходно
6 мес
12 мес
Рисунок 2. Уровни гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак исходно, через 6 и 12 мес терапии.
Примечание. *р<0,001.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Участники исследования
В исследование включены 383 пациента с СД2 (Full Analysis Set). Популяция пациентов, не имеющих отклонений от критериев включения (Per protocol), составила 361 чел. У 22 чел. (5,74%) выявлены отклонения от протокола исследования: у 7 чел. (1,8%) отсутствовали данные об уровне HbA1c в течение 90 дней до и/или 14 дней после начала терапии ФК иГларЛикси; у 15 чел. (3,9%) отсутствовали данные об уровне HbA1c в течение 150-210 дней с момента индексного события.
Средний возраст пациентов составил 59,9±8,3 года. Соотношение пациентов моложе и старше 65 лет составило 72,3/27,7%, мужчин и женщин 32,6/67,4%. Из сопутствующих заболеваний и осложнений СД на момент включения у 70,8% пациентов имелся подтвержденный диагноз артериальной гипертензии, у 37,9% — дис-липидемии, у 33,2% — диабетической нефропатии, у 73,9% — нейропатии, у 6,3% — хронической сердечной недостаточности. Медиана длительности СД2 составила 10 лет, средний ИМТ — 36,4±6,3 кг/м2, доля пациентов с ИМТ>35 кг/м2 — 52,2%, средний уровень HbA1c при включении в исследование — 9,14%, доля пациентов с HbA >9% — 47,8%.
1c
Большинство пациентов (249 чел., 65,0%) первично получали ПССП. Средний ИМТ в данной группе составил 36,46±6,43 кг/м2, средний возраст 59,67±8,3 года, средняя продолжительность заболевания 107,47±67,48 мес. Средний уровень HbA1c в этой группе исходно составлял 9,15±1,16%. ПССП в сочетании с базальным инсулином получали 31,3% (120) пациентов, средний исходный уровень HbA1c в этой группе составлял 9,13±0,95%. Средний ИМТ в данной группе составил 36,05±6,28 кг/м2, средний возраст — 60,20±8,42 года, средняя продолжительность заболевания СД2 — 146,75±87,06 мес. Другие виды терапии получали 4 (1%) пациента: 2 пациента находились на базисно-болюсной терапии, 1 пациент — на терапии инсулином гларгин 300 Ед/мл, 1 пациент — на терапии арГПП-1 в сочетании с производными сульфонилмоче-вины и метформином. Средний исходный уровень HbA1c
в этой группе составлял 8,55±1,08%. Без терапии на момент назначения ФК иГларЛикси находились 10 (2,6%) пациентов со средним исходным НЬА1с 9,53±0,57%.
Первичная конечная точка: эффективность терапии
ФК инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида
Средние уровни НЬА1с и ГПН у пациентов с СД2 на момент включения в исследование составили 9,14±1,08% и 9,52±1,83 ммоль/л соответственно. Через 6 мес терапии отмечено статистически значимое снижение обоих показателей. Среднее снижение НЬА1с от исходного составило 1,38 и 1,74% через 6 и 12 мес соответственно. Среднее снижение ГПН — 2,09 и 2,47 ммоль/л через 6 и 12 мес. Данные представлены на рис. 2.
В общей популяции пациентов через 12 мес терапии 18,3% больных достигли уровня НЬА1с<7,0%, 55,6% — уровня НЬА1с<7,5%. Также через 12 мес снижение уровня НЬА1с>1,0% отмечено у 85%, на >1,5% — у 61% пациентов.
При анализе динамики НЬА1с после старта терапии было продемонстрировано его снижение в группе пациентов на ПССП на 1,47 и 1,82% через 6 и 12 мес соответственно (р<0,001 для обоих значений). В группе пациентов, исходно получавших ПССП+БИ, уровень НЬА1с снизился в среднем на 1,2 и 1,59% через 6 и 12 мес соответственно.
Динамика массы тела
На протяжении исследования отмечено статистически значимое снижение массы тела от исходных значений (101,62±20,64 кг) на 2,0 кг за 6 мес и на 3,1 кг за 12 мес терапии (р<0,001). На момент индексного события медиана массы тела составила 98,00 [87,00-112,00] кг, спустя 6 мес — 96,00 [87,00-110,00] кг, спустя 12 мес — 95,00 [85,00-110,00] кг. Также была проанализирована динамика массы тела в зависимости от исходной саха-роснижающей терапии. Снижение массы тела в группе исходной терапии ПССП составило 1,72 (-2,25; -1,19) кг и 2,95 (-3,57; -2,33) кг через 6 и 12 мес наблюдения соответственно, в группе исходной терапии ПССП+БИ — 2,23 (-3,0; -1,46) кг и 3,26 (-4,17; -2,36) кг через 6 и 12 мес наблюдения соответственно.
Динамика доз препарата
Медиана стартовой дозы препарата составила 20 Ед [10; 30], медиана поддерживающей дозы — 40 Ед [32; 46], длительность периода титрации (медиана) — 131 день [100; 184]. Шприц-ручку 10-40 использовали 269 (70,2%) пациентов, шприц-ручку 30-60 — 113 (29,5%). Большинство пациентов — 244 (63,7%) вводили препарат перед завтраком.
В группе пациентов на терапии ПССП медиана стартовой дозы ФК иГларЛикси 14 [10;30] Ед, в группе пациентов, исходно получавших ПССП+БИ, — 25 [10; 30] Ед. Поддерживающие дозы были сходными в обеих группах: 40 [30; 44] и 42 [36;52] Ед в сутки соответственно.
Гипогликемии
В медицинской документации 4 (1,04%) пациентов были зафиксированы подтвержденные симптоматические гипогликемии (уровень гликемии <3,9 ммоль/л) на фоне терапии иГларЛикси. Тяжелых гипогликемий зарегистрировано не было (рис. 3).
Частота гипогликемий также оценена в зависимости от проводимой сахароснижающей терапии. В группе исходной терапии ПССП эпизоды гипогликемии до индексного события зафиксированы у 22 (8,84%) пациентов, после начала терапии иГларЛикси эпизоды легкой гипогликемии были зарегистрированы у 2 пациентов (0,8%). В группе исходной терапии ПССП+БИ эпизоды гипогликемии до индексного события были зарегистрированы у 17 (14,17%) пациентов, после старта терапии ФК иГларЛикси — у 2 (1,7%) пациентов. В группах пациентов, не получавших лечения или находившихся на другой сахароснижающей терапии до индексного события, 1 (25%) и 4 (40%) пациента испытывали гипогликемию. После ин-
дексного события в этих группах гипогликемии не отмечалось (0%).
Обращение за медицинской помощью
Были изучены данные об обращении пациентов за медицинской помощью (амбулаторно или стационарно). Амбулаторно пациенты обращались в 91,1% в первые 6 мес терапии и в 92,2% случаев— с 6-го по 12-й месяцы терапии. В подавляющем большинстве случаев (89,0 и 90,3% соответственно) это были обращения к эндокринологу. В 21,7 и 21,1% случаев в первые и последующие 6 мес терапии — обращения к врачу общей практики. Наиболее часто пациенты обращались для коррекции сахароснижающей терапии (85,6% в первые 6 мес и 81,22% — с 7-го по 12-й месяцы наблюдения).
ОБСУЖДЕНИЕ
Эффективность и безопасность ФК иГларЛик-си были продемонстрированы в рамках обширной программы клинических исследований, а также в ряде объединенных анализов результатов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) МхИап-О, ЫхИап-Ь, МхИап^ и Бо!1т1х [6, 7]. В проведенных исследованиях ФК иГларЛикси показала более высокую сахароснижающую эффективность по сравнению с БИ (инсулин гларгин), арГПП-1 (лик-сисенатидом), смешанным инсулином (двухфазный аспарт 30) в отношении снижения уровня ИЬД1с. Кроме того, отмечено положительное влияние на массу тела и отсутствие дополнительного риска развития гипогликемии [8]. На основании данных РКИ было
50
■ Симптоматические гипогликемии (гликемия <3,9 ммоль/л)
■ Тяжелые гипогликемии **
Рисунок 3. Количество пациентов с подтвержденными гипогликемиями на протяжении исследования. Примечание. n (%) = количество и процент пациентов, у которых развился как минимум один эпизод гипогликемии. * Период до начала терапии — период начинается за 180 дней до назначения ФК инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида и заканчивается в момент инициации терапии; период после начала терапии — период начинается на следующий день после инициации терапии ФК инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида и завершается при наступлении самого раннего из следующих событий: смерти, потери наблюдения
за пациентом или истечения 12 мес после начала получения ФК инсулина гларгин 100 Ед/мл и ликсисенатида. ** Тяжелая гипогликемия регистрируется при выявлении уровня глюкозы в плазме крови <3 ммоль/л, или гипогликемия привела к госпитализации/
обращению за скорой и/или неотложной медицинской помощью.
продемонстрировано, что перевод на терапию ФК иГларЛикси приводил к улучшению показателей гли-кемического контроля у пациентов, не достигших целевых значений на терапии арГПП-1 и/или ПССП либо ПССП в сочетании с БИ [9].
Выбор ретроспективного дизайна исследования SOLO обусловлен потребностью в получении данных реальной практики оказания амбулаторной медицинской помощи. Выбранный дизайн соответствует основной цели исследования, поскольку информация об исходных характеристиках пациентов и ключевых конечных точках доступна для получения из первичной медицинской документации.
В нашем исследовании продемонстрировано статистически значимое улучшение показателей гликемиче-ского контроля (HbA1c и ГПН) после перевода на терапию (либо добавления к терапии) ФК иГларЛикси. При этом основное улучшение гликемического контроля произошло в первые 6 мес терапии [медиана периода титрации дозы препарата составила 131 день (19 нед)]. За период титрации дозировка ФК иГларЛикси была увеличена в среднем в 2 раза: стартовая доза 20 [10; 30], поддерживающая доза — 40 [32;46] Ед. Важно отметить, что в исследовании Lixilan-L доза препарата 41,4 Ед была достигнута уже к 12-й неделе терапии. Данный факт закономерно отражает отличия процесса титра-ции, осуществляемого в рамках РКИ и в реальной клинической практике.
Отдельно была проанализирована динамика уровня HbA1c после старта терапии ФК иГларЛикси в группах пациентов, исходно получавших разную сахаро-снижающую терапию. В группе пациентов, исходно получавших ПССП, среднее снижение HbA1c превышало снижение уровня HbA1c в группе ПССП+БИ. Также в группе исходной терапии ПССП медиана стартовой дозы ФК иГларЛикси была закономерно меньше, чем в группе ПССП+БИ. При этом к окончанию периода титрации дозы ФК иГларЛикси в обеих группах были сходными.
Более выраженное улучшение показателей гликемического контроля в группе пациентов на исходной терапии ПССП ожидаемо, т.к. пациентам сразу назначается комбинированный препарат, воздействующий на разные звенья патогенеза СД2 и влияющий одновременно на уровень ГПН и ППГ.
Современные подходы к инициации инъекционной терапии СД2 предполагают выбор из нескольких опций. Это могут быть старт с БИ, аГПП-1 или их фиксированной комбинации, базис-болюсная инсулинотерапия либо смешанный инсулин. Наиболее простыми и часто используемыми вариантами старта инъекционной терапии являются использование базального инсулина или арГПП-1. Вместе с тем, по данным реальной клинической практики, менее 25% пациентов с СД2 достигают уровня HbA1c<7% в течение 12 мес с момента инициации терапии базальным инсулином или аГПП-1, имея исходный уровень HbA1c>9% [10].
Обращает на себя внимание, что в группе пациентов, исходно получавших ПССП и БИ, была также отмечена выраженная динамика снижения уровня HbA1c. Высокий исходный уровень HbA1c в данной группе мог быть обусловлен недостаточной дозой БИ вследствие его не-
эффективно проведенной титрации. Это является часто встречающейся проблемой инсулинотерапии в реальной клинической практике. Подтверждением служит тот факт, что стартовая доза ФК иГларЛикси составила всего 25 единиц препарата и в процессе титрации была увеличена до 42 единиц.
С другой стороны, достижение целевых значений ГПН с помощью титрации дозы БИ не гарантирует достижения целевых значений HbA1c, так как рост дозы БИ существенно не влияет на контроль ППГ. Пациенты с высоким уровнем ППГ при хорошем контроле ГПН могут быть целевой группой для назначения ФК арГПП1 и БИ. Так, в post hoc анализе исследования LixiLan-L было показано, что у пациентов с уровнем HbA1c>7,0% и ГПН менее 7,8 ммоль/л на фоне БИ перевод на ФК иГларЛикси сопровождался значимым улучшением гликемического контроля [11]. При этом назначение ФК иГларЛикси, по данным исследований LixiLan-O и LixiLan-L, обеспечивает улучшение параметров вариабельности гликемии (глюкозы плазмы по данным самоконтроля, индексов риска гипергликемии и гипогликемии, площади под кривой гликемии по данным самоконтроля, средней амплитуды колебаний гликемии) в сравнении с исходными значениями. Это происходило без увеличения риска гипогликемии [12].
Поскольку препарат ФК иГларЛикси представляет комбинацию арГПП-1 и БИ, то в зоне особого интереса находится динамика массы тела. В проведенном исследовании на фоне терапии ФК иГларЛикси отмечено статистически значимое снижение массы тела в сравнении с исходными значениями: на 2,0 кг за 6 мес и 3,1 кг за 12 мес терапии. При этом в группе пациентов, изначально получавших ПССП, снижение массы тела было менее выраженным, чем в группе пациентов, исходно получавших БИ и ПССП.
В исследование вошли небольшое количество пациентов, исходно не получавших сахароснижающую терапию (n=10). Исходный уровень HbA1c в этой группе был достаточно высоким и составлял 9,53±0,57%. Для этих пациентов назначение ФК иГларЛикси было стартом сахароснижающей терапии. Масса тела у этих пациентов снизилась в среднем на 3,5 и 5,25 кг через 6 и 12 мес соответственно.
Таким образом, снижение массы тела отмечено во всех группах терапии. Более выраженной динамика была в группах пациентов, исходно не получавших саха-роснижающих препаратов или переведенных с терапии ПССП и БИ.
К вторичным конечным точкам исследования относилась также оценка безопасности терапии, в частности риск гипогликемических состояний, который фиксировали ретроспективно из медицинской документации за период 6 мес до старта терапии ФК иГларЛикси, а также в течение первых и последующих 6 мес после старта терапии. За 12 мес наблюдения было отмечено 4 подтвержденных симптоматических гипогликемии (уровень гликемии <3,9 ммоль/л). Тяжелых гипогликемий зарегистрировано не было. Вероятно, снижение частоты гипогликемических состояний при переводе на терапию иГларЛикси обусловлено отменой препаратов сульфонилмочевины.
Зафиксированы несколько случаев госпитализации (9 (2,3%) и 7 (1,8%) за первые 6 и последующие 6 мес терапии препаратом), все случаи госпитализации были плановыми.
Следует отметить, что ретроспективный дизайн исследования не дает возможности всесторонней оценки частоты гипогликемических состояний. Кроме того, определенный интерес могло бы представлять изучение вариабельности гликемии в процессе терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В реальной амбулаторной практике назначение ФК иГларЛикси пациентам с СД2, не достигшим целевых значений гликемического контроля на ПССП или ПССП в комбинации с БИ, приводило к улучшению показателей гликемического контроля и снижению массы тела. При этом отмечался низкий риск гипогликемий в сравнении с исходным уровнем.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Информация о конфликте интересов
М.Б. Анциферов входил в состав экспертных советов, организованных компаниями Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, Takeda, Lifescan, Novartis, MSD, Astellas, Merck, Abbott, AstraZeneca; участвовал в клинических исследованиях компаний Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Novartis, MSD, Takeda, «Герофарм», В^Ш!-Мауе^ Squibb; выступал в качестве председателя мероприятий в рамках конферен-
ций, съездов, конгрессов, организованных при участии компаний Eli Lilly, AstraZeneca, Novartis, Novo Nordisk, MSD, Sanofi, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Abbott, Lifescan, Ascensia, Roche, Astellas, Takeda, Mersk, Ipsen, Stada, Promomed.
H.A. Демидов входил в состав экспертных советов, организованных Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Sanofi, Novartis, Astra Zeneca и читал лекции для компаний: Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, Novartis, Astra Zeneca, «Герофарм», MSD, Abbot, Medtronic, «Элта».
Сафронова Татьяна Ильдаровна сотрудничала как лектор с компаниями Boerhinger Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi.
Балберова Мария Александровна, Магомедова Саадат Гаджиевна, Мишра Ольга Александровна сообщили об отсутствии конфликта интересов.
Информация о финансировании. Исследование спонсировалось компанией Sanofi, Париж, Франция. Спонсор принимал участие в разработке протокола. Первый черновой вариант рукописи был подготовлен ООО «Лиганд Ресерч» при поддержке компании Sanofi.
Участие авторов. Анциферов М.Б. — главный исследователь SOLO, участвовал в создании концепции и планировании исследования, также осуществлял редактирование и финальное утверждение рукописи; Демидов Н.А. — создание концепции и планирование исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи; Балберова М.А. — сбор данных, редактирование и финальное утверждение рукописи; Сафронова Т.И. — сбор данных, редактирование и финальное утверждение рукописи; Мишра О.А. — сбор данных, редактирование и финальное утверждение рукописи; Магомедова Саадат Гаджиевна — сбор данных, редактирование и финальное утверждение рукописи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes — 2021. Diabetes Care. 2021;44(S1):S111-S124. doi: https://doi.org/10.2337/dc21-S009
2. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41(12):2669-2701. doi: https://doi.org/10.2337/dci18-0033
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (10-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2021. — 24 (S1). [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2021;24(S1) (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12802
4. Khunti K, Giorgino F, Berard L, et al. The importance of the initial period of basal insulin titration in people with diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020;22(5):722-733. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13946
5. Arnolds S, Kuglin B, Kapitza C, Heise T. How pharmacokinetic and pharmacodynamic principles pave the way for optimal basal insulin therapy in type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2010;64(10):1415-1424. doi: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2010.02470.x
6. Lixisenatide and iGlarLixi (insulin glargine/lixisenatide fixed-ratio combination) for the treatment of
type2 diabetes mellitus [Internet]. Food and Drug Administration. 2016 [cited 2020 Oct 29]. Available from: https://www.fda.gov/media/97767/download
7. Rosenstock J, Emral R, Sauque-Reyna L, et al. Advancing Therapy in Suboptimally Controlled Basal Insulin-Treated Type
2 Diabetes: Clinical Outcomes With iGlarLixi Versus Premix BIAsp 30 in the SoliMix Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2021;44(10):2361-2370. doi: https://doi.org/10.2337/dc21-0393
8. Aroda VR, Rosenstock J, Wysham C, et al. Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Basal Insulin and Metformin: The LixiLan-L Randomized Trial. Diabetes Care. 2016;39(11):1972-1280. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-1495
9. Blonde L, Rosenstock J, Del Prato S, et al. Switching to iGlarLixi Versus Continuing Daily or Weekly GLP-1 RA in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by GLP-1 RA and Oral Antihyperglycemic Therapy: The LixiLan-G Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2019;42(11):2108-2116.
doi: https://doi.org/10.2337/dc19-1357
10. Peng XV, McCrimmon RJ, Shepherd L, et al. Glycemic control following GLP-1 RA or basal insulin initiation in real-world practice: a retrospective, observational, longitudinal cohort study. Diabetes Ther. 2020;11(11):2629-2645.
doi: https://doi.org/10.1007/s13300-020-00905-y
11. Morea N, Retnakaran R, Vidal J, et al. iGlarLixi effectively reduces residual hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes on basal insulin: A post hoc analysis from
the LixiLan-L study. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1683-1689. doi: https://doi.org/10.1111/dom.14077
12. Aronson R, Umpierrez G, Stager W, Kovatchev B. Insulin glargine/lixisenatide fixed-ratio combination improves glycaemic variability and control without increasing hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab. 2019;21(3):726-731. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13580
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
* Демидов Николай Александрович, к.м.н., врач-эндокринолог [Nikolay A. Demidov, MD, PhD]; адрес: 108811, г. Московский, мкр. 3, стр 7 [address: 7 bld., 3 microdistr., Moscovsky city, Moscow, 108811, Russian Federation]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8289-0032; eLibrary SPIN: 7715-4508; e-mail: nicolay13@mail.ru
Анциферов Михаил Борисович, д.м.н., профессор [Mikhail B. Antsiferov, MD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9944-2997; eLibrary SPIN: 1035-4773; e-mail: antsiferov@rambler.ru Балберова Мария Александровна, врач-эндокринолог [Maria A. Balberova, endocrinologist]; e-mail: maria_balberova@mail.ru
Сафронова Татьяна Ильдаровна, врач-эндокринолог [Tatyana I. Safronova, endocrinologist]; e-mail: tatianaildarovna@mail.ru
Мишра Ольга Александровна, врач-эндокринолог [Olga A. Mishra, endocrinologist]; e-mail: endogp5@mail.ru Магомедова Саадат Гаджиевна, врач-эндокринолог [Saadat G. Magomedova, endocrinologist]; e-mail: saadat27@bk.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Анциферов М.Б., Демидов Н.А., Балберова М.А., Сафронова Т.И., Мишра О.А., Магомедова С.Г. Эффективность использования фиксированной комбинации инсулина гларгин 100 ЕД/мл и ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в условиях реальной амбулаторной практики: ретроспективное когортное исследование SOLO // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №2. — С. 112-119. doi: https://doi.org/10.14341/DM12809
TO CITE THIS ARTICLE:
Antsiferov AB, Demidov NA, Balberova MA, Safronova TI, Mishra OA, Magomedova SG. Real World Effectiveness of fixed combination of glargine 100 U/ml and lixisenatide therapy in outpatients with Type 2 Diabetes: A Retrospective Cohort Study SOLO. Diabetes Mellitus. 2022;25(2):112-119. doi: https://doi.org/10.14341/DM12809
УРОВЕНЬ МАРКЕРОВ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛИПИДОВ И ДНК У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА И РАЗНЫМ УРОВНЕМ АЛЬБУМИНУРИИ
© М.А. Даренская*, Е.В. Чугунова, С.И. Колесников, Л.А. Гребенкина, Н.В. Семенова, О.А. Никитина, Л.И. Колесникова
Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека, Иркутск
ОБОСНОВАНИЕ. Диабетическая нефропатия (ДН) — специфическое поражение почек, которым страдают до 40% пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1). До сих пор имеется недостаточно знаний об активности реакций окислительного стресса у больных СД1 с разным уровнем альбуминурии.
ЦЕЛЬ. Оценить у мужчин с СД1 и разными уровнями альбуминурии уровни показателей окислительного повреждения липидов, ДНК и антиоксидантной защиты.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследование проводилось в течение 2018-2019 гг. В основную группу были включены 56 мужчин репродуктивного возраста с СД1, разделенных на 2 группы: 24 пациента с альбуминурией уровня А1 (группа А1) и 32 пациента с альбуминурией уровня А2 (группа А2). Контрольную группу составили 28 здоровых мужчин. Произведена оценка содержания показателей окислительного стресса, а также активности различных звеньев системы антиоксидантной защиты. Использованы спектрофотометрические, флуориметрические и иммуноферментные методы исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов группы А1 в сравнении с контролем отмечались более высокие значения медианы первичных — диеновых конъюгатов, вторичных — кетодиенов и сопряженных триенов, конечных — шиффовых оснований продуктов липопероксидации и 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина в сравнении с контролем. Подобные изменения были выявлены также у пациентов группы А2. Межгрупповые различия касались повышенных значений медианы вторичных продуктов перекисного окисления, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, и 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина у пациентов группы А2 в сравнении с группой А1. Активность системы антиоксидантной защиты в группе А1 относительно контроля характеризовалась повышенными значениями медиан глутатионпероксидазы, восстановленного и окисленного глутатионов и ретинола. У пациентов группы А2 в сравнении с контролем отмечались более высокие значения медиан глутатионпероксидазы, восстановленного и окисленного глутатионов. Корреляционный анализ в группе А1 показал наличие тесных взаимосвязей длительности заболевания с продуктами липопероксидации, уровня гликирован-ного гемоглобина с 8-гидрокси-2'-деоксигуанозином. В группе А2 отмечались зависимости показателей соотношения альбумин/креатинин с длительностью заболевания и скорости клубочковой фильтрации с уровнем креатинина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У мужчин с СД1 вне зависимости от уровня альбуминурии отмечаются более высокие значения параметров окислительного повреждения липидов и ДНК, а также наличие тесных взаимосвязей этих показателей с длительностью заболевания, что может быть использовано для разработки потенциальных стратегий профилактики и ранней терапии ДН.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 1 типа; мужчины; нефропатия; окислительный стресс; 8-гидрокси-2'-деоксигуанозин
MARKERS OF OXIDATIVE DAMAGE LIPIDS AND DNA IN MEN WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS AND DIFFERENT LEVELS OF ALBUMINURIA
© Marina A. Darenskaya*, Elena V. Chugunova, Sergei I. Kolesnikov, Lyudmila A. Grebenkina, Natalja V. Semenova, Olga A. Nikitina, Lyubov I. Kolesnikova
Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems, Irkutsk, Russia
BACKGROUND: Diabetic nephropathy is a specific kidney damage that affects up to 40% of type 1 diabetes mellitus patients. There is still insufficient knowledge about oxidative stress at the different levels of albuminuria.
AIM: To assess the indicators of oxidative damage to lipids, DNA and antioxidant defense in men with type 1 diabetes mellitus and albuminuria different levels.
MATERIALS AND METHODS: The study was conducted during 2018-2019. The main group included 56 men of reproductive age with type 1 diabetes mellitus (T1DM) divided into 2 groups: 24 patients with albuminuria level A1 (group A1) and 32 patients with albuminuria level A2 (group A2). The control group consisted of 28 healthy men. The oxidative stress indicators content, as well as the activity of antioxidant defense system various links was evaluated. Spectrophotometric, fluorimetric and enzyme immunoassay methods were used.
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 20.05.2021. Accepted: 15.01.2022_BY NC ND
RESULTS: In patients of the A1 group there were higher values of the median of primary — conjugated dienes, secondary — ketodienes and conjugated trienes, final — Schiff bases products and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in comparison with the control. Similar changes in patients of the A2 group were found. Intergroup differences related to increased median values of TBARs and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in patients of the A2 group compared with A1 group. The activity of the antioxidant defense system in A1 group relative to the control by increased values of the glutathione peroxidase, reduced glutathione, oxidized glutathione median, and retinol was characterized. A2 group had higher values of glutathione peroxidase, reduced glutathione and oxidized glutathione medians in comparison with controls. Correlation analysis in A1 group showed the relationships between the duration of the disease and the products of lipid peroxidation, glycated hemoglobin with 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine. In A2 group, there was a relationship between the albumin/creatinine ratio and the duration of the disease, glomerular filtration rate and creatinine level.
CONCLUSION: In men with T1DM, regardless of the albuminuria level, there are higher values of the oxidative damage lipids and DNA parameters, as well as the presence of close relationships between these parameters and the duration of the disease, which can be used to develop potential strategies for the prevention and early therapy of diabetic nephropathy.
KEYWORDS: type 1 diabetes mellitus; men; nephropathy; oxidative stress; 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine
ОБОСНОВАНИЕ
В настоящее время во всех страна х мира отмечается стремительный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), который принимает характер глобальной пандемии. Данные Международной диабетической ассоциации свидетельствуют о том, что примерно 483 млн человек взрослого населения мира страдают СД и, согласно прогнозам, данная цифра к 2035 г. может возрасти почти вдвое [1]. Российская Федерация (РФ) входит в число стран-лидеров по СД. Истинная распространенность СД в РФ ориентировочно в 3-4 раза выше официальной (9-10 млн человек) [2]. Число больных СД 1 типа (СД1) в РФ составляет более 250 000 человек [3]. Наиболее опасными проявлениями СД являются хронические сосудистые осложнения, которые являются причинами ранней инвалидизации и смертности пациентов [4]. Диабетическая нефропатия (ДН) — специфическое поражение почек, которым страдают от 25 до 40% пациентов с СД [5]. При ДН в тканях почек последовательно происходит ряд структурно-функциональных событий, включающих альбуминурию, гломерулярное рубцевание, тубулоинтерстициальный фиброз, прогрессирующее снижение функциональной активности почек вплоть до терминальной почечной недостаточности [6].
В связи с этим раннее обнаружение потенциально обратимых повреждений в почках является наиболее актуальной проблемой [7]. Основным методом диагностики ДН в настоящее время считается определение уровня соотношения альбумин/креатинин [5]. Однако установлено, что изменения в тканях почек у пациентов с СД имеют место уже в условиях нормальной экскреции альбумина с мочой, а повышение значений данного соотношения указывает на наличие склероза в 20-25% нефронов [8, 9]. К моменту же возникновения протеинурии 50-70% ренальной массы, как правило, подвергается склерозированию [9]. Все это диктует необходимость изучения патогенетических механизмов ранних почечных повреждений, течения и прогнозирования ДН.
Однозначно признано, что митохондриальная дисфункция способствует развитию и прогрессированию ДН [10, 11]. Митохондрии, как известно, являются основными поставщиками активных форм кислорода (АФК), повышенное накопление которых приводит к развитию
реакций окислительного стресса (ОС) [12]. В настоящее время определены основные молекулярные механизмы, ассоциированные с реакциями ОС при СД, которые связаны с метаболизмом глюкозы и липидов [13]. Это гликолитический путь, усиленное образование конечных продуктов гликозилирования, гексозаминовый путь, активация протеинкиназы С, полиоловый путь и деактивация сигнального пути инсулина [14, 15]. Взаимодействие АФК с клеточными компонентами — липи-дами, белками и ДНК в конечном итоге приводит к их модификации, и данные изменения могут сохраняться в течение длительного времени, даже после нормализации уровня глюкозы в крови [4, 16, 17]. Данный феномен лежит в основе так называемого механизма «метаболической памяти», основу которого составляют продукты окислительного повреждения [18]. Последние накапливаются и сохраняются в сосудах в течение длительного временного периода, что в совокупности с дополнительными патогенетическими механизмами повреждения почек приводит к развитию серьезных дизрегуляционных процессов [17]. В настоящее время доказано, что характер метаболических реакций при СД зависит от многих факторов, в том числе возраста и пола пациентов [12]. Лица молодого репродуктивного возраста, в частности мужчины, страдающие СД1, могут являться объектами более пристального внимания специалистов также по причине негативного влияния данного заболевания на репродуктивное здоровье [19]. До настоящего времени недостаточно знаний об активности реакций ОС у мужчин в зависимости от уровня альбуминурии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель исследования — оценить у мужчин с СД1 и разными уровнями альбуминурии уровни показателей окислительного повреждения липидов, ДНК и антиокси-дантной защиты.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Место и время проведения исследования
ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Минобрнауки РФ, ГБУЗ «Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиниче-
ская больница», кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» (г. Иркутск).
Время исследования. Ноябрь 2018 — декабрь 2019.
Изучаемые популяции
Изучались две популяции — пациенты с СД1 и здоровые.
Популяция «пациенты с СД1»
Критерии включения: мужской пол, возраст 18-40 лет, информированное согласие пациента на участие в исследовании, проживание на территории Иркутской области, верифицированный диагноз СД1, расчетный уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >60 мл/мин/1,73 м2.
Критерии исключения: СД 2-го типа/другие типы сахарного диабета, наличие тяжелых осложнений СД (про-теинурии, почечной недостаточности, макрососудистых осложнений), наличие других эндокринных заболеваний, наличие выраженной сопутствующей соматической патологии, первичные поражения почек (инфекционные, сосудистые, токсические, иммуновоспалительные, опухолевые).
Популяция «здоровые»
Критерии включения: мужской пол, возраст 18-40 лет, нормальные показатели толерантности к глюкозе, отсутствие наследственной предрасположенности к СД.
Критерии исключения: наличие на момент обследования острых или обострение хронических заболеваний.
Выборки пациентов групп А1 и А2 из популяции «пациенты с СД1» были сформированы путем сплошного включения наблюдений в соответствии с новой классификацией [20].
Дизайн исследования
Многоцентровое наблюдательное одномоментное двухвыборочное сравнительное контролируемое нерандомизированное неослепленное исследование.
Описание медицинского вмешательства
(для интервенционных исследований)
Забор крови у всех участников исследования осуществляли утром натощак из локтевой вены в объеме 10 мл однократно.
Методы
При обследовании пациентов была проведена комплексная оценка клинических и лабораторных данных. Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) определялся на анализаторе D-10 (фирма BIO-RAD, США) с использованием жидкостной ионообменной высокоэффективной хроматографии. Глюкоза капиллярной крови определялась с помощью глюкозооксидазного метода. Анализировался гликемический профиль (глюкоза крови натощак, постпрандиальный уровень глюкозы — через 2 ч после еды). Использованы методы оценки ранних повреждений почек (расчет СКФ, определение содержания альбумина, соотношения креатинина и альбумина в моче). Содержание альбумина и соотношение
альбумина к креатинину в моче определялись на биохимическом анализаторе SYNCHRON СХ9 PRO (фирма Beckman Coulter, США) иммунотурбидиметрическим методом. СКФ рассчитывалась по формуле CKD-EPI (мл/ мин/1,73 м2). В качестве материала для исследования показателей ОС использовали плазму, сыворотку и гемоли-зат эритроцитов. Интенсивность параметров перекисно-го окисления липидов (ПОЛ) оценивали по содержанию первичных продуктов — диеновых конъюгатов (ДК), вторичных — кетодиенов и сопряженных триенов (КД и СТ), конечных — шиффовых оснований (ШО) в плазме крови по методу И.А. Волчегорского (1989) [21]. Содержание вторичных продуктов ПОЛ, реагирующих с тиобарби-туровой кислотой (ТБК-АП), в плазме крови определяли флуориметрически по методу В.Б. Гаврилова и соавт. (1987) [22]. Концентрацию показателя деструкции ДНК — 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина (8-OHdG) в сыворотке крови измеряли с помощью коммерческого набора Assay Designs' DNA Damage ELISA Kit (США). О состоянии системы антиоксидантной защиты (АОЗ) судили по общей антиокислительной активности (АОА), активности супе-роксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови (с помощью коммерческих наборов фирмы Randox (Великобритания)), активности глутатионпероксидазы (ГПО) в эритроцитах (гемолизате) (с помощью коммерческого набора фирмы Randox (Великобритания)), а также по содержанию отдельных компонентов: а-токоферола и ретинола в плазме крови по методу Р.Ч. Черняускене и соавт. (1984) [23], восстановленного и окисленного глутатионов (GSH и GSSG) в эритроцитах (гемолизате) (метод Hisin P.J., Hilf R., 1976) [24]. Измерения проводили на спектрофлюорофо-тометре Shimadzu RF-1501 (Япония), спектрофотометре Shimadzu RF-1650 (Япония). Иммуноферментный анализ осуществляли на микропланшетном ридере MultiSkan ELX808 (Biotek, США).
Данная работа выполнена с использованием оборудования ЦКП «Центр разработки прогрессивных персонализированных технологий здоровья» ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск.
Статистический анализ
Для анализа полученных данных использовали статистический пакет — STATISTICA 6.1 Stat-Soft Inc, США. Для определения близости к нормальному закону распределения количественных признаков использовали визуально-графический метод и критерии согласия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро-Уилка. Проверка равенства генеральных дисперсий осуществлялась с помощью критерия Фишера (F-test). Приводили описательные статистики: медиану (Me), 25-й и 75-й про-центили (Q25-Q75). При анализе межгрупповых различий для независимых выборок использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Для проведения корреляционного анализа использовался метод Спирмена. Критический уровень значимости принимался равным 5% (0,05).
Расчет размера выборки не выполнялся.
Этическая экспертиза
Исследование одобрено Комитетом по биомедицинской этике при ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ (Выписка из протокола заседания № 8.2 от 2.11.2018). Всеми пациентами было подписано информированное согласие.
