CC BY
30
Хроническая обструктивная болезнь легких
Эффективность и сердечно-сосудистая безопасность двойной бронходилатационной терапии аклидинием/формотеролом у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
О.Н. Бродская, А.С. Белевский, М.А. Макарова
Бронхолитики - ключевые препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Применение двойных фиксированных комбинаций бронхолитиков длительного действия (Р2-агонистов и антагонистов мускариновых рецепторов) позволяет достичь лучших показателей объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, уменьшить выраженность симптомов и снизить число обострений по сравнению с монотерапией. Однако совместное действие бронхолитиков разных фармакологических групп может быть ассоциировано с увеличением вероятности развития сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Учитывая, что наиболее частым комор-бидным состоянием при ХОБЛ являются сердечно-сосудистые заболевания, наличие уверенности в кардиобез-опасности двойных фиксированных комбинаций бронхолитиков представляется особо актуальным. Проведенные исследования не выявили значимых различий в частоте серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений между фиксированными комбинациями, плацебо и монокомпонентами. Попарный и сетевой метаана-лизы позволяют предположить, что фиксированная комбинация аклидиний/формотерол обладает некоторым протективным действием в отношении сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, наличие сердечно-сосудистых заболеваний не ограничивает выбор препаратов для лечения ХОБЛ.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, аклидиний/формотерол, двойные фиксированные комбинации бронхолитиков.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - распространенное, поддающееся профилактике и лечению заболевание с персисти-рующими респираторными симптомами и ограничением воздушного потока вследствие патологии дыхательных путей и/или альвеол, обычно вызываемое контактом с патогенными загрязняющими частицами и газами и опосредованное индивидуальными особенностями пациента, включая нарушения развития легких. Комор-
ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Ольга Наумовна Бродская - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО. Марина Алексеевна Макарова - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета.
Контактная информация: Бродская Ольга Наумовна, brodskaya@inbox.ru
бидные состояния оказывают влияние на особенности течения и летальность при ХОБЛ [1].
Механизмы действия бронхолитиков
Основными целями медикаментозной терапии ХОБЛ являются уменьшение выраженности симптомов, числа и тяжести обострений, улучшение переносимости физических нагрузок и качества жизни. Бронхолитики - ключевые препараты в лечении ХОБЛ. Они изменяют тонус гладких мышц, способствуют расширению дыхательных путей, уменьшают динамическую гиперинфляцию при физической нагрузке, улучшают переносимость физических нагрузок. Р2-агонис-ты, воздействуя на Р2-рецепторы, стимулируют G-белок, что, в свою очередь, вызывает увеличение продукции циклического аденозинмонофос-фата, приводя к расслаблению гладких мышц дыхательных путей, улучшению функционирования мукоцилиарного клиренса, уменьшению высвобождения медиаторов воспаления из тучных
клеток. Длительнодействующие Р2-агонисты (ДДБА) улучшают функциональные показатели, уменьшают выраженность симптомов, для некоторых из них доказано влияние на частоту обострений [1]. Формотерол - бронхолитик 12-часового действия - начинает свое действие через 1-3 мин после ингаляции, доказанно улучшает показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), качества жизни, уменьшает одышку, способствует сокращению частоты обострений и госпитализаций, но не влияет на летальность и скорость снижения ОФВх [2].
Антихолинергические препараты предотвращают бронхоспазм, вызванный воздействием ацетилхолина на М3-мускариновые рецепторы. М3-мускариновые рецепторы расположены на гладких миоцитах бронхиальной стенки, под-слизистых железах и эндотелии. Активация М3-мускариновых рецепторов ведет к бронхо-спазму, продукции слизи и вазодилатации. Антагонисты мускариновых рецепторов предотвращают бронхоконстрикцию и уменьшают продукцию слизи. Длительнодействующие антихо-линергические препараты (ДДАХ) на продолжительное время связываются с М3-рецепторами, но быстро диссоциируют из связи с М2-рецеп-торами. Длительнодействующие антихолинер-гические препараты улучшают симптомы и качество жизни и в большей степени, чем ДДБА, влияют на снижение частоты обострений [1]. Аклидиния бромид - бронхолитик 12-часового действия, его эффект наступает через 30 мин после приема, максимальная бронходилатация достигается в течение 1-3 ч. Доказано, что аклидиния бромид улучшает ОФВр уменьшает гиперинфляцию, облегчает одышку, снижает число обострений ХОБЛ [3].
Двойные фиксированные комбинации и их место в терапии ХОБЛ
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлен целый ряд комбинированных ингаляционных препаратов, включающих ДДБА/ДДАХ. Применение комбинированных ингаляционных препаратов ДДБА/ДДАХ позволяет достичь лучших показателей ОФВр уменьшить выраженность симптомов и снизить число обострений по сравнению с монотерапией [1].
Эффективность двойной фиксированной комбинации бронхолитиков (ДФКБ) аклидиния бро-мид/формотерола фумарат доказана в ряде рандомизированных исследований, в которых эта комбинация сравнивалась c плацебо и монокомпонентами. В исследованиях ACLIFORM и AUGMENT было доказано, что ДФКБ аклидиния бромид/формотерола фумарат улучшает ОФВх
через 1 ч после утренней ингаляции и ОФВх до утренней ингаляции на 24-й неделе исследований по сравнению с плацебо и монокомпонентами. Применение аклидиния бромида/формоте-рола фумарата улучшало значения транзиторно-го индекса одышки, уменьшало выраженность симптомов к 24-й неделе по сравнению с плацебо и обоими монокомпонентами. Прием аклидиния бромида/формотерола фумарата уменьшал число обострений и увеличивал время до следующего обострения по сравнению с плацебо, но не с монокомпонентами, при другом способе регистрации обострений уменьшал также частоту обострений по сравнению с аклидиния бромидом. Потребность в бронхолитиках неотложной помощи также снижалась при приеме аклиди-ния бромида/формотерола фумарата по сравнению с плацебо и аклидиния бромидом [4].
В исследовании ACTIVATE было показано, что аклидиния бромид/формотерола фумарат снижает выраженность гиперинфляции по сравнению с плацебо, уменьшая остаточный объем, функциональную остаточную емкость, увеличивая емкость вдоха, вследствие чего повышаются толерантность к нагрузкам и физическая активность [5].
Выбор препаратов для терапии ХОБЛ зависит от симптомов, частоты обострений и уровня эози-нофилов в крови. В качестве стартовой терапии международное руководство по ведению пациентов с ХОБЛ (GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) 2021) рекомендует назначать монотерапию ДДБА или ДДАХ в группе риска В (редкие обострения, выраженные симптомы), отдавать предпочтение монотерапии ДДАХ в группе риска С (частые обострения (>1 госпитализации в год), легкие симптомы) и проводить комбинированную терапию ДДБА/ДДАХ в группе риска D (частые обострения, выраженные симптомы). Однако указывается на необходимость динамической оценки ответа на терапию и перехода на двойную комбинированную терапию ДДБА/ДДАХ в случае неуспеха монотерапии. Для предотвращения обострений в зависимости от уровня эозинофи-лов в крови возможно назначение комбинаций бронхолитиков с ингаляционными глюкокорти-костероидами [1].
Сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ: патогенетические взаимодействия
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - наиболее частые коморбидные состояния у пациентов с ХОБЛ. Данный факт может быть объяснен вы-
сокой распространенностью обеих патологий, одной возрастной группой пациентов, схожими факторами риска. Факторами риска развития ХОБЛ и ССЗ являются возраст, курение, малоподвижный образ жизни. Единые звенья патогенеза ХОБЛ и сердечно-сосудистых патологий ведут к взаимоотягощению этих заболеваний и формированию порочного круга. Статическая и динамическая гиперинфляция - ключевой фактор развития одышки и дисфункции дыхательных мышц при ХОБЛ. В то же время гиперинфляция оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему, способствуя дисфункции правых отделов сердца, нарушению наполнения и снижению фракции выброса левого желудочка. Ограничение воздушного потока при ХОБЛ усугубляет вен-тиляционно-перфузионный дисбаланс, что ведет к развитию гипоксемии. Гипоксемия, в свою очередь, является важным фактором вазоконстрик-ции и ремоделирования легочных сосудов, способствующих развитию диастолической дисфункции правого желудочка. Прогрессирование пра-вожелудочковой сердечной недостаточности (СН) способно усугубить течение левожелудочковой СН. Нарушение процессов реполяризации под воздействием гипоксемии - одна из причин повышенного риска аритмий и внезапной смерти.
Гипоксемия и системное воспаление ассоциированы с увеличением артериальной жесткости, что является значимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Повышение уровня маркеров системного воспаления (интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, числа нейтрофи-лов в периферической крови), нередко наблюдающееся у пациентов с ХОБЛ, имеет положительную корреляцию с кальцификацией коронарных артерий, а значит, и с выраженностью атеросклероза [6].
Обострения ХОБЛ ведут к усилению системного воспаления, и, вероятно, вследствие этого после недавно перенесенного обострения ХОБЛ возрастает число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [7].
Существует интересная концепция, рассматривающая эмфизему как преждевременное старение легких вследствие нарушения обмена антивозрастных молекул, например сиртуина. В данном контексте развитие СН также может рассматриваться как одно из проявлений дисре-гуляции процессов старения [6].
В свою очередь, сердечная патология усугубляет течение ХОБЛ. При выраженной кардиоме-галии происходит снижение функционирующего объема альвеол. Нарушение перфузии вследствие СН ожидаемо утяжеляет дыхательную недостаточность [6].
Сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ: эпидемиология
Распространенность ССЗ среди пациентов с ХОБЛ превышает популяционную: так, в одном из исследований было показано, что пациенты с ХОБЛ имеют в 5 раз больший риск наличия ССЗ, чем пациенты без ХОБЛ [8]. 27% пациентов с ХОБЛ погибают от сердечно-сосудистых причин [9].
Артериальная гипертония - наиболее распространенное коморбидное ССЗ среди пациентов с ХОБЛ. По данным исследования В.В. Гайнитди-новой и соавт., артериальная гипертония регистрировалась у 84% пациентов с ХОБЛ. Атеро-склеротическое поражение артерий (сонных, коронарных, нижних конечностей) и сердечных клапанов регистрировалось в 75,4% случаев, ишемическая болезнь сердца (ИБС) - у 53,6% пациентов, левожелудочковая СН - у 30,4% пациентов, фибрилляция предсердий - у 21,7% пациентов [10].
После обострения ХОБЛ в течение 90 дней регистрируется значимо большее число острых сосудистых катастроф: инфарктов миокарда, инсультов. При большей тяжести обострения возрастало и число сосудистых катастроф [7].
Сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ: клинические и прогностические взаимодействия
При ХОБЛ и ССЗ имеется схожая симптоматика в виде одышки, плохой переносимости физической нагрузки, тяжести в груди. Нередко неинфекционные обострения ХОБЛ связаны с ССЗ, и, напротив, на фоне обострения ХОБЛ может усугубиться СН, произойти нарушение ритма, регистрируются повышенные уровни тропонина [11]. Для своевременной диагностики заболеваний требуется настороженность врачей, оценка факторов риска, тщательное физикальное и лабо-раторно-инструментальное обследование.
В свою очередь, наличие ХОБЛ неблагоприятно сказывается на исходах ССЗ. Так, ХОБЛ является независимым предиктором неблагоприятных исходов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST [12], а также чрескожного коронарного вмешательства [13].
Хроническая обструктивная болезнь легких и ССЗ обоюдно негативно сказываются на качестве жизни пациентов, одышке, переносимости физических нагрузок и увеличивают риск госпитализаций как в связи с ХОБЛ, так и по кардиоген-ным причинам [6].
В исследовании В.В. Гайнитдиновой и соавт. пациенты, госпитализированные в связи с обострением ХОБЛ, были разделены на 3 группы:
1-я группа - пациенты с изолированной ХОБЛ (n = 16), 2-я группа - пациенты с ХОБЛ в сочетании с ИБС, но с фракцией выброса (ФВ) >50% (n = 32), 3-я группа - пациенты с ХОБЛ с ФВ <49% (n = 32). В ходе исследования было отмечено, что пациенты, страдающие ХОБЛ и ССЗ, старше и имеют больший индекс курения, большее число обострений в течение года, чем пациенты с изолированной ХОБЛ. Показатели функции внешнего дыхания значимо различались между группами: в 1-й группе форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) составляла 65,70 ± 19,14%, ОФВХ - 43,90 ± 15,57%, во 2-й -63,80 ± 17,16 и 38,20 ± 14,58% соответственно. В группе ХОБЛ и хронической СН (3-я группа) бронхиальная обструкция соответствовала крайне тяжелой степени: ФЖЕЛ составляла 49,7 ± 15,88%, ОФВХ - 27,2 ± 13,72%. Тяжесть симптомов по данным опросника mMRC (modified Medical Research Council Dyspnea Scale) и теста оценки ХОБЛ CAT (COPD Assessment Test) была более выраженной у пациентов 2-й и 3-й групп, чем у пациентов с ХОБЛ без ССЗ. Результаты теста 6-минутной ходьбы и выраженность одышки по Borg в среднем составили 238,80 ± 43,38 м и 5,36 ± 0,63 балла в 1-й группе, 227,30 ± 48,95 м и 5,62 ± 0,80 балла во 2-й группе и 194,20 ± 37,91 м и 6,70 ± 0,73 балла в 3-й группе. В группе ХОБЛ с хронической СН (ХСН) толерантность к физической нагрузке была статистически значимо ниже, чем в группе ХОБЛ с ИБС и сохранной систолической функцией левого желудочка. Кроме того, у пациентов с сочетанной сердечно-сосудистой патологией (в большей степени у больных ХОБЛ и ХСН) отмечено значимое увеличение сроков сохранения симптомов обострения: в среднем этот показатель составил 10,10 ± 2,31 дня в группе ХОБЛ, 13,50 ± 2,11 дня в группе ХОБЛ и ИБС, 18,40 ± ± 3,03 дня у пациентов с ХОБЛ и ХСН [10].
Таким образом, ХОБЛ в сочетании с ИБС и ХСН чаще встречается у лиц старшего возраста, протекает с частыми обострениями, характеризуется усугублением клинических проявлений и увеличением длительности обострений ХОБЛ [10].
Позитивное и негативное влияние бронхолитиков на сердечно-сосудистую систему
Некоторые компоненты лекарственной терапии, применяемой при лечении ХОБЛ и ССЗ, обладают разнонаправленным действием. Так, для терапии ХОБЛ используются ß-агонисты, для терапии ИБС, ХСН - ß-блокаторы. Благодаря воздействию на различные типы ß-рецепторов
лекарственные препараты не блокируют действие друг друга, но существуют опасения по поводу возможности неблагоприятного действия Р-агонистов при ССЗ и, наоборот, р-блокаторов при ХОБЛ [14].
С учетом фармакодинамики высказывались опасения, что р-агонисты могут приводить к аритмиям из-за стимуляции Рх-рецепторов и периферической вазодилатации, которая может способствовать рефлекторной активации адренергических систем, кроме того, развитие гипокалиемии на фоне приема р-агонистов может усугублять аритмии [15]. Однако на практике в исследовании TORCH не было зарегистрировано увеличения числа нежелательных сердечно-сосудистых событий в группе салметерола и салметерола/флутиказона по сравнению с плацебо в течение 3-летнего наблюдения [16]. В крупном исследовании случай-контроль был зарегистрирован рост нежелательных сердечно-сосудистых осложнений в первые 30 дней приема ДДБА (отношение рисков (ОР) 1,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,35-1,67), но по мере продолжения приема препаратов риск снижался и уже не отличался от плацебо [17]. Вероятным объяснением данного феномена является предположение о наличии некоторой степени тахи-филаксии при продолжительном приеме ДДБА.
Опубликованы данные о том, что применение ДДБА улучшает течение ССЗ за счет опосредованного действия через дыхательную систему. Уменьшая гиперинфляцию, ДДБА способствуют увеличению ФВ, оксигенации мелких сосудов, под действием ДДБА может наблюдаться некоторое улучшение легочной гемодинамики, а снижение числа обострений ХОБЛ ассоциировано со снижением риска сосудистых катастроф [6].
Несмотря на отсутствие значимой системной абсорбции ДДАХ, высказывались предположения о возможном неблагоприятном влиянии ДДАХ на сердечно-сосудистые события вследствие ослабления парасимпатического контроля и возможного формирования предрасположенности к аритмиям [14]. Однако ни в одном из крупных рандомизированных исследований не было доказано негативного влияния ДДАХ на сердечно-сосудистую систему.
Так, в исследовании ASCENT-COPD, в которое было включено 3589 пациентов с ХОБЛ и анамнезом ССЗ или наличием двух факторов риска ССЗ, риск больших сердечно-сосудистых осложнений в течение 3 лет приема аклидиния бромида или плацебо не различался (3,9 против 4,2% соответственно; ОР 0,89) [18]. В тайваньском исследовании случай-контроль был отмечен риск сердечно-сосудистых осложнений в
первые 30 дней приема ДДАХ (ОР 1,52; 95% ДИ 1,28-1,80), но при продолжении приема риск не отличался от плацебо. Вероятно, в первые дни приема наблюдалась незначительная адренерги-ческая активация из-за ослабления парасимпатического контроля, которая по мере продолжения приема нивелировалась [17].
За счет уменьшения гиперинфляции и снижения числа обострений ДДАХ оказывают некоторое положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, снижая артериальное давление и частоту сердечных сокращений на фоне физической нагрузки, способствуя уменьшению артериальной жесткости [6].
Рандомизированные исследования кардиобезопасности ДФКБ
Фиксированные комбинации ДДБА/ДДАХ -ключевой компонент терапии тяжелой ХОБЛ. Параллельно увеличению эффективности комбинаций в уменьшении выраженности симптомов и предотвращении обострений можно ожидать суммацию риска нежелательных явлений, так как в фиксированных комбинациях, как правило, используются те же дозы препаратов, что и в монотерапии. Однако результаты проведенных рандомизированных исследований не подтверждают опасений о неблагоприятном профиле безопасности ДФКБ. Так, например, в исследовании ACLIFORM-COPD не было найдено различий по частоте нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, значимых сердечно-сосудистых нежелательных явлений между группой аклидиния бромида/формотеро-ла фумарата, плацебо и монотерапией аклиди-ния бромидом и формотеролом [19].
В исследовании AUGMENT COPD, продолжавшемся 24 нед, у 1692 пациентов с ХОБЛ было зарегистрировано 12 значимых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (ЗССНЯ). Среди них 2 случая (0,6%) произошло в группе аклиди-ния бромида/формотерола фумарата 400/12 мкг, 4 (1,2%) - в группе аклидиния бромида/формотерола фумарата 400/6 мкг, 2 (0,6%) - в группе плацебо, 1 (0,3%) - в группе аклидиния бромида, 3 (0,9%) - в группе формотерола. Значимой статистической разницы по частоте ЗССНЯ между группами не было, все случаи ЗССНЯ были расценены как не связанные с лечением [20].
Попарный и сетевой метаанализ кардиобезопасности ДФКБ
Очевидно, что результаты рандомизированных исследований, проведенных в отношении конкретных фиксированных комбинаций, невозможно экстраполировать на другие фиксиро-
ванные комбинации, несмотря на единый механизм действия. Тем не менее в исследования по типу случай-контроль и в метаанализы включаются различные фиксированные комбинации, но полученные результаты говорят об эффективности и безопасности всей группы препаратов. Особый дизайн построения метаанализа - попарный и сетевой - позволяет суммировать данные по конкретным препаратам и сопоставлять их эффективность и безопасность относительно друг друга, даже если прямые сравнительные исследования между ними не проводились.
Группа итальянских ученых провела подобный анализ в отношении влияния ДФКБ на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые осложнения и летальность у пациентов с ХОБЛ. В метаанализ включались работы, посвященные следующим комбинациям: аклидиний/формо-терол 400/12 мкг, гликопирроний/индакатерол 15,6/27,5 мкг, гликопирроний/индакатерол 50/110 мкг, умеклидиний/вилантерол 62,5/25 мкг, тиотропий/олодатерол 5/5 мкг, гликопирроний/формотерол 14,9/9,6 мкг [21].
В исследование была включена информация о 26 650 пациентах с ХОБЛ, участвовавших в 23 исследованиях (29 рандомизированных контролируемых исследованиях), результаты которых были опубликованы в 2013-2017 годах. 19 157 пациентов получали ДФКБ, 7197 - ДДБА, 5990 - ДДАХ, 4306 - плацебо. Продолжительность отдельных исследований составляла от 2 до 64 нед. Данные о серьезных нежелательных явлениях были получены с сайта ClinicalTrials.gov.
Попарный метаанализ продемонстрировал, что применение ДФКБ не сопровождалось риском серьезных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с монотерапией в целом (ОР 0,94; 95% ДИ 0,79-1,13), по сравнению с применением ДДБА (ОР 0,98; 95% ДИ 0,72-1,34) и ДДАХ (ОР 0,90; 95% ДИ 0,71-1,13). Анализ в отношении отдельных ДФКБ выявил тенденцию к снижению риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений при применении аклиди-ния/формотерола (400/12 мкг) по сравнению с терапией отдельными компонентами (ОР 0,61; 95% ДИ 0,35-1,06), повышенный риск для гли-копиррония/формотерола 14,4/9,6 мкг (ОР 1,36; 95% ДИ 1,00-1,85). При приеме ДФКБ гликопирроний/индакатерол 50/110 мкг, уме-клидиний/вилантерол 62,5/25 мкг, тиотро-пий/олодатерол 5/5 мкг, гликопирроний/фор-мотерол 14,9/9,6 мкг риск серьезных сердечнососудистых осложнений не отличался от такового при терапии монокомпонентами.
Среди серьезных сердечно-сосудистых осложнений наиболее часто регистрировались фибрил-
Профиль безопасности ДФКБ на основании SUCRA-анализа
[21]
ДФКБ SUCRA, %
Аклидиний/формотерол 400/12 мкг 86,00
Тиотропий/олодатерол 5/5 мкг 75,67
Плацебо 49,67
Умеклидиний/вилантерол 62,5/25 мкг 47,33
Гликопирроний/формотерол 14,4/9,6 мкг 39,00
Гликопирроний/индакатерол
15,5/27,5 мкг 37,00
50/110 мкг 15,00
Обозначения: SUCRA - surface under the cumulative ranking curve (поверхность под кумулятивной кривой ранжирования).
ляция предсердий (0,39%), инфаркт миокарда (0,27%), ИБС (0,26%). Различий между терапией ДФКБ, монокомпонентами и плацебо по влиянию на частоту отдельных нозологий не было [21].
Прием ДФКБ не влиял на риск смерти пациентов с ХОБЛ: по сравнению с монокомпонентами в целом (ОР 0,89; 95% ДИ 0,51-1,56), приемом ДДБА (ОР 0,87; 95% ДИ 0,38-1,98), ДДАХ (ОР 0,91; 95% ДИ 0,43-1,95). Ни одна из конкретных ДФКБ не влияла на риск летального исхода [21].
В проведенном сетевом метаанализе ДФКБ были разделены на 3 кластера по безопасности. Первый кластер (аклидиний/формотерол, тио-тропий/олодатерол) превосходил плацебо по безопасности, т.е. демонстрировал тенденцию к протективному действию в отношении серьезных сердечно-сосудистых событий. Умеклиди-ний/вилантерол 62,5/25 мкг был отнесен ко второму кластеру и по профилю безопасности соответствовал плацебо. К третьему кластеру, имевшему меньшую безопасность, чем плацебо, были отнесены гликопирроний/формотерол 14,4/9,6 мкг, гликопирроний/индакатерол 50/110 мкг, гликопирроний/индакатерол 15,5/27,5 мкг (таблица) [21].
Объяснить различный профиль кардиобез-опасности можно особенностями фармакодина-мики различных ДФКБ, различными применяемыми ингаляционными устройствами, генетическими особенностями мускариновых и адренер-гических рецепторов, способностью к развитию тахифилаксии при длительной стимуляции Р-рецепторов. Формотерол является полным аго-нистом Р2-рецепторов с потенциально большим влиянием на сердечную деятельность, чем неполный агонист, например вилантерол. Однако для Р-рецепторов хорошо описан феномен десен-ситизации при длительном приеме, что, возможно, объясняет хорошую переносимость препара-
та на фоне продолжения терапии. Аклидиний в плазме быстро превращается в неактивные дериваты, поэтому его кардиотоксический потенциал минимален.
Заключение
В GOLD 2021 постулируется, что контроль коморбидной сердечно-сосудистой патологии крайне важен для успешного лечения ХОБЛ, и наоборот. Наличие ХОБЛ не ограничивает выбор препаратов для терапии ССЗ, и, напротив, ко-морбидные ССЗ не должны влиять на выбор лекарственной терапии ХОБЛ. Профиль безопасности современных фиксированных комбинаций бронхолитиков располагает к их уверенному назначению по показаниям ХОБЛ, несмотря на наличие сопутствующих ССЗ. Более того, существуют патогенетические предпосылки и данные исследований, свидетельствующие о протектив-ной роли некоторых ДФКБ при сердечной патологии. Необходимо дальнейшее изучение этого вопроса, включая рандомизированные и ретроспективные исследования, анализ баз данных фармаконадзора.
Список литературы
1. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD. 2021 GOLD report. Available from: https:// goldcopd.org/2021-gold-reports/ Accessed 2020 Dec 17.
2. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дуаклир Дженуэйр 340/11,8 мкг (порошок для ингаляций дозированный) от 19.09.2016 с учетом изменений № 1 (от 25.01.18), № 2 (от 31.10.18).
3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Бретарис® Дженуэйр® 322 мкг/доза (порошок для ингаляций дозированный) с учетом изменения № 1 (от 07.07.16), № 2 (от 13.06.17), № 3 (от 02.07.18).
4. Bateman ED, Chapman KR, Singh D, D'Urzo AD, Molins E, Leselbaum A, Gil EG. Aclidinium bromide and formoterol fu-marate as a fixed-dose combination in COPD: pooled analysis of symptoms and exacerbations from two six-month, multicentre, randomised studies (ACLIFORM and AUGMENT). Respiratory Research 2015 Aug;16(1):92.
5. Watz H, Troosters T, Beeh KM, Garcia-Aymerich J, Paggiaro P, Molins E, Notari M, Zapata A, Jarreta D, Garcia Gil E. ACTIVATE: the effect of acli-dinium/formoterol on hyperinflation, exercise capacity, and physical activity in patients with COPD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017;12:2545-58.
6. Rabe KF, Hurst JR, Suissa S. Cardiovascular disease and COPD: dangerous liaisons? European Respiratory Review 2018 Oct 3;27(149):180057. Erratum in: European Respiratory Review 2018 Nov;27(150):185057.
7. Rothnie KJ, Connell O, Müllerová H, Smeeth L, Pearce N, Douglas I, Quint JK. Myocardial infarction and ischemic stroke after exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Annals of the American Thoracic Society 2018 Aug;15(8):935-46.
8. Feary JR, Rodrigues LC, Smith CJ, Hubbard RB, Gibson JE. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care. Thorax 2010 Nov;65(11):956-62.
9. McGarvey LP, John M, Anderson JA, Zvarich M, Wise RA; TORCH Clinical Endpoint Committee. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax 2007 May;62(5):411-5.
10. Гайнитдинова В.В., Махнач Г.К., Бурдунина А.А. Сердечнососудистая патология при хронической обструктивной болезни легких. Современная организация лекарственного обеспечения 2020;1:27-36.
11. McAllister DA, Maclay JD, Mills NL, Leitch A, Reid P, Car-ruthers R, O'Connor J, McAlpine L, Chalmers G, Newby DE, Clark E, Macfarlane PW, Macnee W. Diagnosis of myocardial infarction following hospitalisation for exacerbation of COPD. The European Respiratory Journal 2012 May;39(5):1097-103.
12. Wakabayashi K, Gonzalez MA, Delhaye C, Ben-Dor I, Maluen-da G, Collins SD, Syed AI, Gaglia MA Jr, Torguson R, Xue Z, Suddath WO, Satler LF, Kent KM, Lindsay J, Pichard AD, Waksman R. Impact of chronic obstructive pulmonary disease on acute-phase outcome of myocardial infarction. The American Journal of Cardiology 2010 Aug;106(3):305-9.
13. Konecny T, Somers K, Orban M, Koshino Y, Lennon RJ, Scanlon PD, Rihal CS. Interactions between COPD and outcomes after percutaneous coronary intervention. Chest 2010 Sep;138(3):621-7.
14. Haley R, Gupta N, Sethi S. Aclidinium bromide and formoter-ol fumarate for the maintenance treatment of chronic obstructive pulmonary disease Expert Review of Clinical Pharmacology 2020 Feb;13(2):103-13.
15. Noth I, Schmidt GA. Management of the patient with COPD and cardiovascular disease. UpToDate 2020. Available from: https://www.uptodate.com/contents/management-of-the-patient-with-copd-and-cardiovascular-disease Accessed 2020 Dec 17.
16. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Crim C, Willits LR, Yates JC, Vestbo J; TORCH Investigators. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study results. Thorax 2010 Aug;65(8):719-25.
17. Wang MT, Liou JT, Lin CW, Tsai CL, Wang YH, Hsu YJ, Lai JH. Association of cardiovascular risk with inhaled long-acting bronchodilators in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a nested case-control study. JAMA Internal Medicine 2018 Feb;178(2):229-38.
18. Wise RA, Chapman KR, Scirica BM, Bhatt DL, Daoud SZ, Zetterstrand S, Reisner C, Gil EG. Effect of aclidinium bromide on major cardiovascular events and exacerbations in high-risk patients with chronic obstructive pulmonary disease: the ASCENT-COPD randomized clinical trial. JAMA 2019 May;321(17):1693-701.
19. Singh D, Jones PW, Bateman ED, Korn S, Serra C, Molins E, Caracta C, Gil EG, Leselbaum A. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulmonary Medicine 2014 Nov;14:178.
20. D'Urzo AD, Rennard SI, Kerwin EM, Mergel V, Leselbaum AR, Caracta CF; AUGMENT COPD study investigators. Efficacy and safety of fixed-dose combinations of aclidinium bromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled AUGMENT COPD study. Respiratory Research 2014 Oct;15(1):123.
21. Rogliani P, Matera MG, Ora J, Cazzola M, Calzetta L. The impact of dual bronchodilation on cardiovascular serious adverse events and mortality in COPD: a quantitative synthesis. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Dec;12:3469-85. Erratum in: International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2018 Oct;13:3597.
Efficacy and Cardiovascular Safety of Double Bronchodilator Therapy with Aclidinium/Formoterol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
O.N. Brodskaya, A.S. Belevskiy, and M.A. Makarova
Bronchodilators are the main drugs for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The use of double fixed combinations of long-acting bronchodilators (b2-agonists and antagonists of muscarinic receptors) allows achieving better forced expiratory volume in 1 second, reducing the severity of symptoms and the number of exacerbations compared to monotherapy. However, combined effect of bronchodilators of different pharmacological groups may be associated with an increase in cardiovascular adverse events. Considering that cardiovascular diseases are the most common comorbidities in patientti with COPD, confidence in cardiac safety of double fixed combinations of bronchodilators seems particularly relevant. The studies did not reveal significant differences in the incidence of serious adverse cardiovascular events between fixed combinations, placebo, and monotherapy. Pairwise and network meta-analyzes suggest that fixed combination of aclidinium/formoterol has some cardiovascular protection. Thus, cardiovascular disease does not limit the choice of drugs for the treatment of COPD.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, aclidinium/formoterol, double fixed combinations of bronchodilators.
