CC BY
0
lOURNALof CHI LD (N
NEUROLOGY том 19 / vol. 19
<N
Doi: https://doi.org/10.17650/2073-8803-2024-19-1-25-40
Эффективность и переносимость сультиама в лечении эпилепсии: обзор литературы
BY 4.0
К.Ю. Мухин1, 2, О.А. Пылаева1 2, А.В. Маркин1, 2
1ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 108842 Москва, Троицк, ул. Нагорная, 5, 8; 2ООО «Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 119579 Москва, ул. Академика Анохина, 9
Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru
Авторы представляют обзор литературы, посвященной эффективности и переносимости сультиама в лечении различных форм эпилепсии. Обзор международных публикаций показал, что в мире сультиам рассматривается как препарат первого выбора для лечения возрастзависимой эпилепсии с центрально-темпоральными спайками (роландической эпилепсии). Сультиам высокоэффективен у пациентов детского возраста с эпилептическими энце-фалопатиями, проявляющимися феноменом спайк-волновой активации во сне, включая синдром Ландау-Клеффнера, а также при миоклонических приступах, и может быть эффективен у пациентов с другими формами фокальной эпилепсии, в том числе резистентными к терапии. Лечение сультиамом сопряжено с низким риском отмены из-за плохой переносимости, и сультиам превосходит по этому показателю не только старые антиэпилептические препараты, ^ но и такие новые препараты, как леветирацетам. Отдельной сферой терапевтического применения сультиама служат ш поведенческие (гиперкинетическое поведение, агрессивность) и когнитивные нарушения у пациентов с эпилепсией. к Сультиам также может быть эффективен у пациентов с эпилепсией и ночным апноэ. э
Ключевые слова: сультиам, возрастзависимая эпилепсия с центрально-темпоральными спайками (роландическая эпилепсия), эпилептическая энцефалопатия, феномен спайк-волновой активации во сне, фокальные эпилепсии, ш эффективность, переносимость _j
Для цитирования: Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Маркин А.В. Эффективность и переносимость сультиама в лечении эпилепсии: обзор литературы. Русский журнал детской неврологии 2024;19(1):25-40. DOI: https://doi.org/ 10.17650/2073-8803-2024-19-1-25-40
ю
Efficacy and tolerability of sulthiame in the treatment of epilepsy: a literature review s
Ш
K.Yu. Mukhin1,2, O.A. Pylaeva1,2, A.V. Markin1,2 ^
1Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy; 5, 8 Nagornaya St., Troitsk, Moscow 108842, Russia; ш
2Svt. Luka's Institute of Child and Adult Neurology and Epilepsy; 9 Akademika Anokhina St., Moscow 119579, Russia
Contacts: Konstantin Yuryevich Mukhin center@epileptologist.ru ^
This review aims to summarize the available evidence on the efficacy and tolerability of sulthiame for different forms s
of epilepsy. The analysis of international publications suggests that sulthiame is considered as a first-line drug for the treat- s
ment of age-dependent epilepsy with central temporal spikes (rolandic epilepsy). Sulthiame is highly effective in children ^
with epileptic encephalopathies manifesting with spike-and-wave activity during sleep, including Landau-Kleffner m
syndrome, as well as in patients with myoclonic seizures. The drug might be also effective in patients with other forms ш of focal epilepsy, including those resistant to therapy. The tolerability of sulthiame is higher that that of old antiepilep-tic drugs and even levetiracetam; thus, it is associated with a lower risk of treatment interruptions due to adverse events. Moreover, sulthiame can be used for behavioral disorders (such as hyperkinetic behavior, aggressiveness) and cognitive impairments. Sulthiame can be effective in patients with epilepsy and sleep apnea.
Keywords: sulthiame, age-dependent epilepsy with central temporal spikes (rolandic epilepsy), epileptic encephalopa- q-
thy, spike-and-wave activity during sleep, focal epilepsy, efficacy, tolerability о
rn LQ
о
NEUROLOGY
For citation: Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Мarkin А.V. Efficacy and tolerability of sulthiame in the treatment of epilepsy: a literature review. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2024;19(1):25-40. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/2073-8803-2024-19-1-25-40
ю
Ш Oí
<
Ю
>
Ш Oí
Q.
О гп LQ О
Введение
Сультиам — циклический сульфонамид, который был зарегистрирован компанией Bayer в 1960 г. и стал применяться в лечении эпилепсии [20]. Однако в дальнейшем было обнаружено, что сультиам значимо повышает концентрацию фенитоина, высказано мнение, что его действие при эпилепсии неспецифично, и препарат был несправедливо забыт. Только в 1988 г. немецкий невролог H. Doose показал его специфическую эффективность в детской эпилептологии, в частности при применении низких доз сультиама у детей с доброкачественными фокальными эпилепсиями детского возраста [22].
В настоящее время сультиам зарегистрирован и применяется в качестве противоэпилептического средства в странах Европейского союза (наиболее часто — в Австрии, Чехии, Дании, Финляндии, Германии, Венгрии, Норвегии, Словакии, Швеции и Швейцарии), а также в Аргентине, Бразилии, Австралии, Израиле, Японии. По данным популяционного фарма-коэкономического исследования, проведенного в Норвегии, в течение 10 лет (за период 2009—2018 гг.) частота назначения сультиама у детей увеличилась в 8 раз, и он значительно опережал по этому параметру другие антиэпилептические препараты (АЭП) [32]. С 2023 г. сультиам (Талопса®, ООО «Ринфарм») также был зарегистрирован в России.
Механизм действия
Сультиам является ингибитором карбоангидразы, некоторых из типов данного фермента. В настоящее время описано уже не менее 15 типов карбоангидразы. В частности, предполагается, что сультиам блокирует цитозольную карбоангидразу 2-го и 7-го типа [49], что увеличивает концентрацию CO2 и приводит к внутриклеточному понижению pH (подкислению среды), это уменьшает внутренние ионные потоки, связанные с кальциевыми рецепторами NMDA, и, как результат, приводит к снижению внутренней возбудимости нейронов и противоприступному действию. Кроме того, было показано ингибирующее действие сультиама на натриевые каналы, а также его влияние на замедление высвобождения глутамата [37].
Показания к применению
К областям применения сультиама, согласно данным P.N. Patsalos и E.K. St Louis (2018), относят воз-растзависимые эпилепсии детского возраста и эпилеп-
тические энцефалопатии, особенно сопровождающиеся непрерывной спайк-волновой активностью на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) во время сна (например, синдром псевдо-Леннокса, электрический эпилептический статус медленноволнового сна (electrical status epilepticus during sleep, ESES), синдром Ландау—Клеффнера (СЛК)); фокальные приступы с вторичной генерализацией или без нее; миоклонические приступы; генерализованные то-нико-клонические приступы; инфантильные эпилептические спазмы (синдром Веста); поведенческие расстройства, связанные с эпилепсией; гиперкинетическое поведение [47].
В России показания к сультиаму содержат следующие диагнозы: фокальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее; возрастза-висимые эпилепсии детского возраста; эпилепсии с миоклоническими приступами. Также отдельно вынесены следующие показания: коррекция поведенческих расстройств при эпилепсии и коррекция гиперкинетического поведения.
Противопоказания к применению, указанные в инструкции по применению сультиама, включают гиперчувствительность к сультиаму, другим сульфаниламидам или любому из вспомогательных веществ, гипертиреоз, артериальную гипертензию, острую пор-фирию. Также к указанным в российской инструкции противопоказаниям относится возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы). Это примечание связано с тем, что в Германии зарегистрирована суспензия для детей без ограничений по возрасту, с рекомендациями по дозированию по массе тела ребенка, начиная от 12 кг и более.
Фармакокинетика и рекомендации по дозированию
Период полувыведения (T^2) 2—16 ч, указываемый в информации производителя, мог быть результатом трудностей с определением низких концентраций солей с помощью аналитических методов, доступных в прошлом. Период полувыведения сультиама в плазме, и особенно в цельной крови, по результатам регистрационного исследования и данным других публикаций, оказался больше, чем сообщалось ранее.
Изменение средней концентрации сультиама в течение 72 ч после его приема приведено на рисунке.
У детей начальная доза составляет 3—5 мг/кг массы тела в день в равных разделенных дозах, далее оптимальная доза — 10—15 мг/кг в день, разделенная в равных
CHILD NEUROLOGY
<N С <N
Сультиам 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (ООО «Ринфарм», Россия) / Sulthiame 200 mg, film-coated tablets (Rinofarm LLC, Russia)
Осполот 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (DESITIN Arzneimittel, Германия) / Ospolot 200 mg, film-coated tablets (DESITIN Arzneimittel, Germany)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 Время после приема препарата, ч / Time after taking the drug, h
Изменение средней концентрации сультиама в течение 72 ч после приема препарата (регистрационное досье по препарату Талопса®; K. Dao и соавт. (2020))
Changes in the mean level of sulthiame within 72 h after its intake (registration dossier for Talopsa®; K. Dao et al. (2020))
дозах на несколько приемов (табл. 1). В клинической практике российских детских эпилептологов препарат редко назначается в дозах, превышающих 10 мг/кг/сут. У взрослых начальная доза составляет 100 мг 2 раза в день или 50 мг 3 раза в день, далее рекомендуемая доза — 200 мг 3 раза в день.
Препарат принимают во время или после еды. Лечение следует начинать с низкой дозы, которую постепенно увеличивают до тех пор, пока клинический ответ не станет удовлетворительным. Период титрации может достигать 4 нед.
Сультиам широко применяется в Германии и Дании, и практические рекомендации в отношении границ его терапевтической концентрации несколько различаются в крупных эпилептологических центрах: Bethel — 7—28 ммоль/л (2—8 мг/л); Kork — 3,5—10,5 ммоль/л (1—3 мг/л) и 17,5—35 ммоль/л (5—10 мг/л) в зависи-
мости от формы эпилепсии; Dianalund — 5—35 ммоль/л (2—10 мг/л) [52]. Авторы статьи, отражающей практические рекомендации Немецкого национального руко- 10
Ш
водства по эпилепсии [52], предлагают взять за референтные значения границы концентрации сультиама = 5—35 ммоль/л (2—10 мг/л), включающие спектр, пред- |_ ложенный в разных эпилептологических центрах.
Терапевтический эффект должен проявиться в те- ш чение 2 нед. При отсутствии клинического эффекта через 6—8 нед следует решить вопрос об увеличении а
дозы или отмене препарата [47]. г
<
Лекарственные взаимодействия
Сультиам может вызвать повышение концентра- ^
ции фенитоина (значимо), фенобарбитала, ламотрид- ш
жина (в отдельных случаях). Следует чаще контроли- нн
ровать уровень указанных препаратов в крови, особенно >
ш 0£
Таблица 1. Рекомендуемая доза и терапевтическая концентрация сультиама у детей по данным Немецкого национального руководства по эпилепсии [52, 57]
Table 1. Recommended dose and therapeutic concentration of sulthiame in children according to German National Guidelines on Epilepsy
Доза у детей, мг/кг массы тела Время достижения константы концентрации в крови, сут Терапевтический уровень концентрации в плазме крови
Dose in children, mg/kg body weight ^^^^■¡¡¡iijiiHiill^^^^l
Time to constant plasma levels, days
3-10 2-3 1—3 мг/л, или 3,5—10,5 мкмоль/л (фокальная эпилепсия с центрально-темпоральными спайками); 5—10 мг/л, или 17,5—35,0 мкмоль/л (другие фокальные эпилепсии) 1—3 mg/l, or 3.5—10.5 mmol/L (focal epilepsy with central temporal spikes); 5—10 mg/l, or 17.5—35.0 mmol/L (other focal epilepsies)
О
NEUROLOGY
CM
с
CM
Ю
Ш Q£
<
Ю
>
Ш Q£
Q.
О
ГП LQ О
в начале терапии, и корректировать дозу. Карбамазепин может снижать концентрацию сультиама, как и ряда других препаратов. Одновременное применение сультиама и других ингибиторов карбоангидразы (например, топирамата, ацетазоламида) может увеличить риск развития нежелательных эффектов, связанных с ин-гибированием карбоангидразы. Этанол (этиловый спирт) противопоказан во время приема сультиама. Поскольку сультиам является производным сульфо-намида, он теоретически может оказывать такой же эффект, как и дисульфирам (препарат для лечения алкогольной зависимости). Одновременное применение сультиама и примидона может привести к серьезным побочным эффектам, особенно у детей, включая головокружение, неустойчивую походку, сонливость и психотические реакции.
Эффективность сультиама в лечении различных форм эпилепсии
Сультиам в лечении возрастзависимых фокальных эпилепсии детства (ВЗФЭД). Возрастзависимая эпилепсия с центрально-темпоральными спайками (ВЗЭ-ЦТС). После описания высокого эффекта сультиама при роландиче-ской эпилепсии в 1988 г. немецким неврологом H. Doose [22] в дальнейшем было опубликовано множество работ, показывающих высокий эффект и хорошую переносимость сультиама в этой категории пациентов.
Еще в ранних исследованиях было показано специфическое значимое влияние сультиама как на эпилептические приступы при ВЗФЭД, так и на эпилепти-формную активность, по морфологии соответствующую доброкачественным эпилептиформным паттернам детства (ДЭПД) на ЭЭГ. Отдельные исследования были посвящены непосредственно влиянию сультиама на электроэнцефалографические нарушения при ВЗЭ-ЦТС. Например, в исследовании T. Bast и соавт. (2003) изучалось влияние сультиама в монотерапии (по сравнению с плацебо) на индекс эпилептиформной активности у детей с ВЗЭ-ЦТС и ДЭПД на ЭЭГ. В 6-месячном двойном слепом исследовании участвовало 66 детей (от 3 до 11 лет), которые были рандомизированы для приема сультиама (n = 31) или плацебо (n = 35). В целом проведен анализ 179 записей ЭЭГ со сном, которые были сделаны до начала лечения, через 4 нед, 3 и 6 мес после начала лечения. Нормализация ЭЭГ отмечена у 21 пациента в группе сультиама (в 12 случаях из 21 она была транзиторной) и у 5 пациентов, получавших плацебо (у 4 из 5 она носила транзиторный характер). У пациентов, получавших сультиам, отмечалось значимое улучшение ЭЭГ при последующих наблюдениях в динамике, в отличие от группы плацебо. Авторы сделали вывод об очень выраженном эффекте сультиама на электроэнцефалографические нарушения при ВЗЭ-ЦТС: более чем у 50 % пациентов при приеме сультиама достигнута нормализация ЭЭГ,
в большинстве остальных случаев также отмечено выраженное улучшение [10].
B. Ben-Zeev и соавт. (2004) опубликовали результаты многоцентрового ретроспективного исследования с участием 125 пациентов, получавших сультиам в моно-и политерапии. При приеме сультиама ремиссия была достигнута у 29 из 39 пациентов с ВЗФЭД, а полная нормализация ЭЭГ на фоне приема сультиама зарегистрирована у 13 из 20 пациентов с ВЗФЭД, которым проводилось исследование в динамике [11].
В рандомизированном двойном слепом исследовании D. Rating и соавт. (2000) участвовали 66 детей от 3 до 11 лет, рандомизированных для приема сульти-ама (5 мг/кг/сут) или плацебо; у всех пациентов было зарегистрировано не менее 2 приступов за предшествовавший исследованию 6-месячный интервал, что свидетельствует о высоком риске повторения приступов. Продолжительность терапии составила 6 мес. Непереносимых побочных эффектов, приводящих к отмене терапии, зарегистрировано не было. У 25 (81 %) из 31 пациента в группе сультиама и только у 10 (29 %) из 35 пациентов в группе плацебо приступы за период исследования отсутствовали. В то время как до начала исследования у всех пациентов на ЭЭГ выявлялась эпилептиформная активность, на фоне приема суль-тиама у 11 пациентов отмечалась нормализация ЭЭГ бодрствования и у 10 пациентов — также и нормализация ЭЭГ сна.
В исследовании M. Tacke и соавт. (2018) с участием 43 детей с ВЗЭ-ЦТС терапия сультиамом и леветира-цетамом приводила к значительному снижению индекса эпилептиформной активности (ДЭПД) на ЭЭГ без существенных различий между группами [61].
Международные рекомендации по применению сультиама в лечении ВЗФЭД, приведенные в руководствах, систематических обзорах и метаанализах. В Немецком национальном руководстве по эпилепсии указано, что сультиам — препарат первой линии терапии у детей с ВЗЭ-ЦТС [52]. Согласно рекомендациям Немецкой противоэпилептической лиги, сультиам рекомендуется в качестве первой монотерапии при ВЗЭ-ЦТС в дозе 5—10 мг/кг/сут в 2 приема. Отмечается высокая избирательная эффективность данного препарата в отношении ДЭПД (роландических спайков).
По данным Германского эпилептологического сообщества (2020), сультиам — препарат первой линии терапии при роландической и атипичной идиопати-ческой фокальной эпилепсии детства [57] (табл. 2).
L. Gerstl и соавт. (2021) опубликовали результаты немецкого систематического анализа исследований по показателю «частота достижения ремиссии» (эффективность терапии) у пациентов с ВЗЭ-ЦТС. В обзор включено 19 исследований, в том числе 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ)
RUSSIAN
JOURNALof CniLU
NEUROLOGY
Таблица 2. Терапевтические рекомендации при роландической и атипичной идиопатической фокальной эпилепсии детства [57] Table 2. Therapeutic guidelinesfor rolandic and atypical idiopathicfocal epilepsy of childhood [57]
Фокальная эпилепсия Focal epilepsy Second-line therapy Третья линия Third-line therapy
Роландическая эпилепсия (и схожие синдромы) Rolandic epilepsy (and similar syndromes) Сультиам, окскарбазепин* Sulthiame, oxcarbazepine* Бриварацетам, эсликарбазепин*, леветирацетам, перампанел, вальпроат Brivaracetam, eslicarbazepine*, levetiracetam, perampanel, valproate Клобазам, топирамат, зонисамид, кетогенная диета Clobazam, topiramate, zonisamide, ketogenic diet
Атипичные варианты идиопатической фокальной эпилепсии детства Atypical variants of idiopathic focal childhood epilepsy Сультиам, клобазам Sulthiame, clobazam Глюкокортикостероидные гормоны, эсликарбазепин*, этосуксимид, лакосамид, леветирацетам, вальпроат, топирамат Corticosteroids, eslicarbazepine*, ethosuximide, lacosamide, levetiracetam, valproate, topiramate Зонисамид, кетогенная диета Zonisamide, ketogenic diet
*Российские эпилептологи избегают назначения окскарбазепина и эсликарбазепина при возрастзависимых фокальных эпилепсиях детства из-за риска развития аггравации приступов и эпилептиформных изменений на электроэнцефалограмме (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
*Russian epileptologists avoid oxcarbazepine and eslicarbazepine in age-dependent focal epilepsy of childhood due to the risk of seizure aggravation and epileptiform changes in the electroencephalogram (K.Yu. Mukhin et al., 2023).
с участием 308 пациентов, получавших сультиам (и = 52), топирамат (и = 45), леветирацетам (и = 43), окскарбазепин (и = 31), карбамазепин (и = 68), клобазам (и = 18); 35 пациентов получали плацебо, 16 пациентов не получали лечения. Терапевтический эффект был достоверно выше у детей, получавших сультиам, леветирацетам и клобазам, по сравнению с теми пациентами детского возраста, которые получали карбамазепин, окскарбазепин или топи-рамат. По результатам обзора был сделан вывод о том, что сультиам, а также леветирацетам и клобазам относятся к препаратам первой линии терапии [25].
По результатам датского систематического анализа исследований, проведенных по следующим критериям: снижение частоты приступов, предотвращение развития атипичных форм или уменьшение риска когнитивных нарушений у детей с ВЗЭ-ЦТС, к рекомендованным АЭП относятся леветирацетам и сультиам [39].
По данным Кокрейновского метаанализа, опубликованного в 2014 г., при ВЗЭ-ЦТС сультиам был единственным АЭП с доказательным уровнем не ниже среднего; в других исследованиях, сравнивающих кар-бамазепин с клобазамом, леветирацетам с окскарба-зепином и топирамат с карбамазепином, доказательный уровень был низким или очень низким [62].
Р. Milbum-McNulty и соавт. (2021) представили дополненную версию оригинального Кокрейновского обзора, опубликованного в 2014 г. Анализировалась эффективность сультиама в монотерапии при любых формах эпилепсии по сравнению с плацебо или любым другим АЭП. В анализ было включено 4 исследования с участием в общей сложности 355 пациентов: в 3 ис-
следованиях (и = 209) участвовали пациенты с диагнозом ВЗЭ-ЦТС, и в 1 исследовании (и = 146) — пациенты с генерализованными тонико-клоническими приступами. Сультиам в монотерапии сравнивался с плацебо и с леветирацетамом в исследованиях пациентов с ВЗЭ-ЦТС, а в исследовании пациентов с генерализованными то-нико-клоническими приступами сультиам сравнивался с фенитоином. Показатель выхода из исследования в связи с рецидивом или побочными эффектами был выше при терапии леветирацетамом, чем при приеме сультиама (относительный риск (ОР) 0,32; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,10—1,03; 1 исследование, 43 пациента). В отношении побочных эффектов фени-тоин значительно чаще, чем сультиам, вызывал гиперплазию десен [38].
В настоящее время, согласно рекомендациям Немецкой противоэпилептической лиги, препаратом первого выбора в лечении ВЗЭ-ЦТС (роландической эпилепсии) является сультиам в монотерапии в дозе 5—10 мг/кг/сут в 2 приема. Сультиам применяется как препарат первого выбора в монотерапии в Германии и в ряде других стран. Отмечается высокая избирательная эффективность данного препарата в отношении ДЭПД. Монотерапия применяется в лечении этой формы эпилепсии в большинстве случаев. В редких «упорных» случаях возможно применение комбинации 2 препаратов, и комбинация вальпроата в дозе 20—30 мг/кг/сут с сультиамом является одним из наиболее распространенных вариантов (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
Детская затылочная эпилепсия со зрительными приступами. При этой форме возрастзависимой фокальной
ю
ш а:
<
ю
>
ш СИ
-Û Q.
О гл LQ О
NEUROLOGY
ю
ш Oí
<
ю
>
ш Oí
-D Q.
О
ГП LQ О
эпилепсии детства возможно применение сультиама в монотерапии в дозе 5—10 мг/кг/сут; в редких «упорных» случаях также возможна комбинация вальпроата с сультиамом (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
При вдиопатической фокальной эпилепсии с псевдо-генерализованными приступами сультиам может быть эффективен в дозе 5—8—10 мг/кг/сут и может применяться в комбинации с вальпроатом (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
Синдром псевдо-Леннокса. Сультиам относится к препаратам с доказанной эффективностью при синдроме псевдо-Леннокса [7, 26, 58]. Лечение начинается с производных вальпроевой кислоты в средней дозе 30—50 мг/кг/сут. Однако в большинстве случаев приходится переходить к политерапии. И комбинация вальпроата с сультиамом (около 5 мг/кг/сут) является одной из оптимальных в лечении синдрома псевдо-Леннокса (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
Фокальная эпилепсия детства со структурными изменениями в мозге и ДЭПД на ЭЭГ представляет собой особую форму эпилепсии, подробно описанную К.Ю. Мухиным и соавт. (2010). Речь идет о пациентах, перенесших перинатальное поражение головного мозга и имеющих тяжелые неврологические нарушения (в большинстве своем — детский церебральный паралич, нередко — умственную отсталость), обусловленные структурными изменениями в белом веществе головного мозга. Это категория тяжелых больных, однако эпилепсия, развивающаяся у данных пациентов, имеет черты возрастзависимой с обязательным наличием ДЭПД на ЭЭГ. Приступы купируются, а эпилепти-формная активность блокируется при наступлении пубертатного периода. Данный синдром проявляется дебютом эпилепсии в младенческом или детском возрасте; наличием приступов, характерных для возрастзависимых фокальных эпилепсий (роландической, затылочной); облигатным наличием ДЭПД на ЭЭГ; структурными изменениями преимущественно в белом веществе головного мозга (как локальными, так и диффузными), возникшими в антенатальном или перинатальном периоде; благоприятным прогнозом по эпилепсии с купированием приступов в подавляющем большинстве случаев, но с возможным наличием перманентных тяжелых двигательных (детский церебральный паралич) и/или когнитивных (интеллектуальная недостаточность) нарушений (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
Сультиам имеет высокую избирательную эффективность в отношении ДЭПД на ЭЭГ. Однако, несмотря на то что при данной форме эпилепсии эпилепти-формная активность имеет морфологию ДЭПД, монотерапия сультиамом при фокальной эпилепсии детства со структурными изменениями в мозге и ДЭПД на ЭЭГ редко бывает достаточной. В большинстве случае в лечении этой формы эпилепсии применяется
комбинированная терапия. Высокоэффективна комбинация вальпроата с сультиамом в дозе 5—10 мг/кг/сут в 2 приема (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
При эпилептических приступах с фокальным началом по типу роландических и затылочных, а также при билатеральных тонико-клонических приступах стартовая терапия осуществляется с препаратов вальпроевой кислоты в дозе 20—40 мг/кг/сут. При недостаточной эффективности возможна комбинированная терапия, в том числе комбинация вальпроата с суль-тиамом в дозе около 5 мг/кг/сут.
При наличии у больных фокальной эпилепсией детства со структурными изменениями в мозге и ДЭПД на ЭЭГ псевдогенерализованных приступов (активный и негативный миоклонус, атипичные абсансы) лечение осуществляется препаратами вальпроевой кислоты в дозе 20—40 мг/кг/сут. При недостаточной эффективности возможно применение сультиама в дозе 5—7 мг/кг/сут и/или этосуксимида в дозе около 30 мг/кг/сут в комбинации с вальпроатами (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
Эффективность сультиама в лечении других форм фокальной эпилепсии (в том числе не относящихся к воз-растзависимым). По результатам многоцентрового ретроспективного исследования с участием 125 пациентов с различными формами эпилепсии, получавших сультиам в моно- и политерапии [11], при приеме сультиама ремиссия была достигнута у 17 из 42 пациентов с симптоматической (со структурной и вероятно структурной) фокальной эпилепсией. В исследование не включались пациенты с резистентными формами эпилепсии.
В исследовании нашей ученицы N. Swiderska и соавт. (2011) изучалась эффективность сультиама у 20 пациентов детского возраста с резистентными к терапии формами эпилепсии; из них в 55 % случаев было отмечено выраженное терапевтическое улучшение (снижение частоты приступов не менее чем на 50 %) и у 2 пациентов достигнута ремиссия. Эффективность лечения была особенно высока при фокальных приступах, резистентных к терапии [60].
M.S. Campos и соавт. (2016) опубликовали систематический обзор результатов монотерапии различных форм эпилепсии, включая фокальную эпилепсию у детей и взрослых. Авторы сравнивали карбамазепин, сохраняющий позицию препарата выбора, с другими АЭП при фокальной эпилепсии. Был проведен анализ основных баз данных (MEDLINE/PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials). Обзор включал данные 65 РКИ, в которых участвовало 16 025 пациентов. Сультиам, а также клоба-зам, леветирацетам, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат и вальпроат продемонстрировали наилучшие показатели эффективности при фокальной эпилепсии; при этом достоверные отличия от карбамазе-пина по эффективности отсутствовали. Карбамазепин
Ж ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
NEUROLOGY
(N С <N
продемонстрировал наибольший риск отмены АЭП в связи с непереносимыми побочными эффектами. Суль-тиам показал второй (после ламотриджина) результат по вероятности сохранения приверженности терапии (60 %) в сравнении со всеми остальными АЭП, вошедшими в анализ. Данный показатель характеризует как переносимость, так и эффективность терапии. Таким образом, систематический обзор показал, что сультиам (а также ламотриджин, окскарбазепин и топирамат) рекомендован для монотерапии фокальной эпилепсии (как и другие новые препараты), поскольку он столь же эффективен, как и старые АЭП (карбамазепин, вальпроат, клобазам), но имеет лучшую переносимость [15].
В ретроспективном исследовании К СагаЬаИо и соавт. (2023) оценивались эффективность и переносимость сультиама в добавочной терапии у 49 пациентов детского возраста с фокальными эпилепсиями (не возрастза-висимыми), резистентными к другим АЭП и/или нефармакологическим методам лечения. В исследование были включены пациенты, ранее без эффекта принимавшие не менее 5 АЭП (в монотерапии или в комбинации). Дозы сультиама варьировали от 10 до 40 мг/кг/сут. Эффективность оценивалась по частоте приступов до и после начала терапии сультиамом. У 29 (59,1 %) из 49 пациентов, получавших сультиам в дополнительной терапии, было достигнуто снижение частоты приступов более чем на 50 %; средний период катамнестического наблюдения составил 35 мес. У 1 (2 %) пациента достигнута ремиссия. У 14 (40 %) пациентов достигнуто снижение частоты приступов на 25—50 %. Среднее время до достижения терапевтического ответа составило 5 (3,5—6,0) мес. У пациентов с терапевтическим ответом в отношении приступов также было отмечено улучшение ЭЭГ. Исследование продемонстрировало эффективность и хорошую переносимость сультиама в лечении у детей фокальных эпилепсий, не относящихся к возрастзависимым [16].
Эпилептическая энцефалопатия, энцефалопатия развития и эпилептическая со спайк-волновой активацией во сне (ЭЭ-СВАС, ЭРЭ-СВАС) представляют спектр состояний, которые характеризуются специфическими изменениями на ЭЭГ в виде выраженной активации пик-волновой активности во сне, имеют схожие клинические проявления и подходы к терапии. Эти синдромы объединены вместе, поскольку имеют общие черты; в настоящее время они включают в себя формы, ранее известные под названиями «эпилептическая энцефалопатия с продолженной пик-волновой активностью во сне» и «атипичная доброкачественная фокальная эпилепсия (синдром псевдо-Леннокса)».
Синдром Ландау—Клеффнера — специфический подтип ЭЭ-СВАС, при котором регресс наблюдается преимущественно в речевой сфере с развитием приобретенной слуховой агнозии. В окончательной версии классификации Международной противоэпилептичес-
кой лиги (ILAE) принято решение сохранить эпонимное название, применяющееся для описания данного синдрома. ЭЭГ-паттерн, ранее необходимый для диагностики ЭРЭ-СВАС и ЭЭ-СВАС, известен как ESES. В литературе ESES обычно определяли как почти постоянную эпилептиформную активность, которая занимала >85 % медленного сна. Однако меньшая частота этой активности во сне также может ассоциироваться со значительным регрессом или флуктуацией когнитивных функций и нарушений поведения [55, 68]. Важно, что когнитивный, поведенческий или двигательный регресс возникает в то же время (или в течение нескольких недель), когда на ЭЭГ появляется выраженное нарастание пик-волновой активности во сне (спайк-волновая активация во сне, СВАС) с почти продолженной медленной (1,5—2,0 Гц) пик-волновой активностью в медленном сне. ЭЭГ сна обязательна для установления диагноза. Нарушения на ЭЭГ возникают во взаимосвязи с выраженным когнитивным и/или поведенческим регрессом. В этих ситуациях диагноз ЭЭ-СВАС устанавливается у пациентов с предшествующим нормальным развитием, в то время как ЭРЭ-СВАС — у пациентов с предшествующим нарушением развития, на основании документированного стойко сохраняющегося ухудшения когнитивных, речевых, поведенческих и двигательных функций в различных комбинациях, в сочетании со значительной СВАС. Специфические фокальные эпилептические синдромы, такие как возраст-зависимые эпилепсии с центрально-темпоральными спайками и с вегетативными приступами или структурные фокальные эпилепсии, могут эволюционировать в ЭРЭ-СВАС транзиторно или в течение длительного периода времени (К.Ю. Мухин и соавт., 2022).
Также существует термин «когнитивная эпилепти-формная дезинтеграция». Данный термин был впервые предложен G. Gobbi и соавт. на 5-м Европейском эпилептологическом конгрессе в Мадриде в 2002 г. Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция — симпто-мокомплекс приобретенных нарушений высших психических функций у детей, ассоциированный с выраженной эпилептиформной активностью на ЭЭГ, при отсутствии у них эпилептических приступов. При этом допускается возможность наличия единичных эпилептических приступов в анамнезе (К.Ю. Мухин 2011). Этот термин отнюдь не идентичен понятию «эпилептическая энцефалопатия», так как в последнем случае когнитивные нарушения могут быть обусловлены частыми эпилептическими приступами, как, например, при синдромах инфантильных эпилептических спазмов, Драве, Леннокса—Гасто и многих других.
Возможная эффективность сультиама при заболеваниях этой группы была показана еще в наиболее ранних исследованиях. U. Kramer и соавт. (2009) сообщили о своем опыте лечения 30 больных эпилепсией
ю
ш Oí
<
ю
>
ш Oí
-D Q.
О
ГП LQ О
NEUROLOGY
ю
ш Oí
<
ю
>
ш Oí
-D Q.
О
ГП LQ О
с ESES (исключая СЛК). Более чем в 1/3 случаев ESES сформировался в результате трансформации ВЗФЭД; еще в 1/3 случаев в основе заболевания лежали структурные нарушения в мозге. Длительность сохранения ESES варьировала от 2 до 60 мес. Авторы констатировали высокую эффективность глюкокортикостероидов (65 % случаев); также был получен эффект при применении леветирацетама, клобазама и сультиама (в 17 % случаев); эффект от применения вальпроата, этосук-симида, топирамата и ламотриджина в этом исследовании достигнут не был [36].
В исследовании S. Kanmaz и соавт. (2021) оценивалась эффективность сультиама в добавочной терапии у детей с эпилептической энцефалопатией и картиной ESES. В исследовании участвовало 29 детей, которые были разделены на подгруппы по этиологии: основная группа — 14, структурная/инфекционная этиология — 9, неустановленная причина — 6. Эффективность сультиама, назначенного в дополнительной терапии, оценивалась по следующим параметрам: контроль приступов, улучшение ЭЭГ, необходимость добавления новых АЭП после введения сультиама, улучшение поведения и когнитивных функций. Период катамнестического наблюдения после назначения сультиама варьировал от 5 до 51 мес. В конце 1-го года лечения сультиамом наиболее значимое улучшение показателей ЭЭГ было достигнуто у 71,4 % (10/14) пациентов основной группы (при отсутствии выявленной структурной этиологии заболевания), 33,3 % (3/9) пациентов в группе инфекционной и структурной этиологии и не было достигнуто ни в одном из случаев в группе с неизвестной этиологией заболевания (0 % (0/6)). Пациенты, у которых паттерн ESES на ЭЭГ был полностью купирован или стойко сохранялся через 3 мес лечения, продемонстрировали аналогичный результат через 6 и 12 мес. Однако у 35,2 % пациентов с частичным улучшением ЭЭГ через 3 мес паттерн ESES вернулся в дальнейшем. В основной группе у 8 из 10 пациентов с полным или частичным положительным эффектом на ЭЭГ через 1 год после начала лечения сультиамом было отмечено улучшение поведения и когнитивных функций [35].
В исследовании Y. Topcu и соавт. (2021) приняло участие 39 пациентов с ESES (ЭРЭ-СВАС), средний возраст которых составил 8,5 ± 4,1 года (возраст варьировал в пределах 1,5—16 лет). У 9 из 39 пациентов диагностирована ВЗФЭД; структурная этиология эпилепсии выявлена в 13 случаях. Средняя продолжительность применения сультиама составила 32,5 ± 13,7 мес. Сультиам применялся в добавочной терапии в дозе 5—30 мг/кг/сут. Пациенты получали вальпроат, карба-мазепин, окскарбазепин, ламотриджин, клобазам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, этосуксимид и лакосамид. После добавления сультиама ранее применяемые АЭП отменяли через 3,6 ± 2,6 мес. Успева-
емость пациентов оценивалась по школьным оценкам. Также оценивали уменьшение поведенческих нарушений. До начала терапии сультиамом отмечались следующие виды поведенческих нарушений: гиперактивность, тревожность, драки, грызение ногтей, выщипывание волос, воровство, ложь, застенчивость и энкопрез. Суль-тиам был высокоэффективен в отношении эпилептических приступов у пациентов с ESES (ЭРЭ-СВАС). У 25 (64 %) пациентов достигнута ремиссия приступов, у 8 (20,5 %) отмечено снижение частоты приступов более чем на 50 %. Средняя продолжительность ремиссии после начала лечения сультиамом составила 27,8 ± 17,9 мес. Вероятность достижения полного контроля приступов была достоверно выше при ВЗЭ-ЦТС (p = 0,01). У 19 (48,7 %) пациентов достигнута полная нормализация ЭЭГ, у 9 (23,1 %) — уменьшение эпилептиформной активности на ЭЭГ. Сультиам также улучшал успеваемость в школе и поведение (p <0,001). Только у 2 пациентов отмечались побочные эффекты в виде снижения массы тела и аппетита, а также усиления агрессивности. Ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения частоты приступов [65].
В последние годы опубликованы отдельные случаи эффективности сультиама при редких формах ЭРЭ-СВАС генетической этиологии.
J. Pereira-Nunes и соавт. (2023) описали случай эффективности сультиама у пациента с генетической эпилепсией — ЭЭ-СВАС, вызванной мутацией в гене GRIN2A (связанном с ионотропным NMDA-рецептором глутамата 2A подтипа). Ген GRIN2A кодирует наиболее значимую Glu^-субъединицу рецептора ^метил^-аспартата (NMDAR). Сультиам уменьшает NMDAR-опосредованную нейрональную возбудимость. Авторы описали случай 5-летней девочки (с положительным семейным анамнезом по эпилепсии), у которой первоначально был установлен диагноз ВЗЭ-ЦТС и назначен вальпроат. Через год у нее появились трудности в обучении и возникли фокальные приступы с трансформацией в билатеральные тонико-клонические во сне. На ЭЭГ был выявлен феномен СВАС, и установлен диагноз ЭЭ-СВАС. Гормональная терапия (преднизолон) была эффективной, однако сопровождалась побочными эффектами, и отмена препарата привела к рецидиву. После добавления сультиама к вальпроату вторым препаратом отмечены стабилизация клинического состояния и улучшение когнитивных функций, достигнута ремиссия, сохраняющаяся в течение 4 лет на момент написания статьи. Генетическое исследование выявило миссенс-мутацию в гене GRIN2A, C.3228C>A (p.Asn1076Lys), вероятно, с повышением функции (gain-of-function) NMDAR-рецепторов [48].
D.A. Hadi и соавт. (2022) описали случай эффективности сультиама при генетической энцефалопатии развития и эпилептической, связанной с дефицитом
NEUROLOGY
хелатредуктазы железа 1-го типа, вызванным мутацией в гене FRRS1L (ferric chelate reductase 1 like). Это редкая причина ЭРЭ, в литературе описано лишь несколько случаев, и все они отличаются резистентностью к терапии. Авторы описали мальчика с дебютом пароксиз-мальных состояний с 7 мес, диагностированных как клонические эпилептические приступы в возрасте 1 года. Комбинации вальпроата, ламотриджина и кло-базама приводили лишь к небольшому снижению частоты приступов. Повторное электроэнцефалографическое исследование в возрасте 2 лет выявило феномен СВАС, и был назначен сультиам. Через 2 нед после назначения сультиама приступы полностью прекратились. В возрасте 4 лет отмечен рецидив после отмены сультиа-ма, однако приступы вновь прекратились после возобновления приема препарата. У пациента также отмечались частые хореиформные гиперкинезы, впервые появившиеся в возрасте 1 года. Полное секвенирование экзома выявило гомозиготную нонсенс-мутацию в гене FRRS1L (NM_014334.3: c.670C>T:p.Gln224*). На момент написания статьи пациент находится в ремиссии с 4-летнего возраста на фоне приема сультиама, однако у него сохраняются выраженные когнитивные нарушения [30].
По международным рекомендациям, назначение лечения требуется всем пациентам с ЭРЭ/ЭЭ-СВАС независимо от наличия или отсутствия у них эпилептических приступов. Целью терапии является не столько купирование приступов, сколько уменьшение выраженности и, по возможности, блокирование диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ для улучшения когнитивных и поведенческих функций пациентов [55]. При возникновении эпилептических приступов лечение начинается с монотерапии препаратами вальпроевой кислоты в дозе 600—1800 мг/сут (30—50 мг/кг/сут) в 2 приема. При недостаточной эффективности валь-проатов рекомендована дуотерапия, в том числе возможна комбинация вальпроата с сультиамом, клобаза-мом или этосуксимидом; также в качестве добавочного препарата могут применяться топирамат и леветираце-там (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
Сультиам относится к наиболее эффективным АЭП в лечении когнитивной эпилептиформной дезинтеграции, наряду с вальпроатом, этосуксимидом и клобазамом (К.Ю. Мухин, 2011; К.Ю. Мухин и А.С. Петрухин, 2020; N. Fejerman и R.H. Caraballo, 2007); в тяжелых случаях, особенно у детей младенческого возраста, назначаются стероидные гормоны, из которых, с нашей точки зрения, оптимальным является гидрокортизон при пероральном применении (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
Схема лечения СЛК также различается в зависимости от наличия или отсутствия эпилептических приступов. Терапия СЛК включает применение АЭП, глюкокорти-костероидов и логопедических занятий. Сультиам отно-
сится к наиболее эффективным АЭП при СЛК. Стартовая терапия при наличии эпилептических приступов осуществляется с препаратов вальпроевой кислоты в средней дозе 20—40 мг/кг/сут (600—1750 мг/сут) в 2 приема. Валь-проаты эффективны в купировании эпилептических приступов, но их воздействие на эпилептиформную активность слабее. При недостаточной эффективности возможна комбинация вальпроата с сультиамом.
По-другому обстоит дело с блокированием диффузных эпилептиформных паттернов на ЭЭГ и коррекцией речевых нарушений. Эпилептиформная активность при СЛК резистентна к проводимой терапии, а восстановление речевой функции без существенного уменьшения аномалий на ЭЭГ невозможно [23]. В случае изолированной афазии (при отсутствии эпилептических приступов) лечение начинается с монотерапии одним из 3 АЭП: сультиамом (10—15 мг/кг/сут), или этосуксимидом (около 30 мг/кг/сут), или клобазамом (около 1 мг/кг/сут) [53, 63]. При неэффективности монотерапии следует переходить к комбинированному лечению, в том числе возможна комбинация вальпро-ата с сультиамом [28, 63, 64]. В целом АЭП значительно более эффективны в отношении купирования эпилептических приступов, нежели речевых расстройств (К.Ю. Мухин и соавт., 2023).
Синдром инфантильных эпилептических спазмов. В рекомендациях Немецкоязычного общества детских неврологов (2021 г.) по терапии синдрома инфантильных эпилептических спазмов сультиам указан как первый препарат второй линии терапии (к препаратам первой линии отнесены стероидные гормоны и вига-батрин) [50]. С нашей точки зрения, данное утверждение требует более серьезных катамнестических исследований; кроме того, в РФ сультиам в таблетках зарегистрирован для применения с 3 лет, что теряет актуальность при синдроме Веста.
Данные клинических исследований, расширяющие представления о возможностях сультиама
Идиопатические эпилепсии с абсансными приступами.
Сультиам может быть эффективен не только при фокальных моторных приступах в рамках возрастзависи-мых фокальных эпилепсий, но и при резистентных абсансах (персональное наблюдение) (К.Ю. Мухин и соавт., 2023). Опубликованы отдельные сообщения об эффективности сультиама в лечении абсансов, в том числе в рамках идиопатической генерализованной эпилепсии. K.M. Gorman и А. Shahwan (2016) сообщили об эффективности сультиама в лечении 3 детей с резистентными к терапии абсансными приступами. B. Ben-Zeev и соавт. (2004) сообщили о том, что при приеме сультиама ремиссия была достигнута
ю
ш Oí
<
ю
>
ш Oí
-D Q.
О
ГП LQ О
NEUROLOGY
см с
CM
Ю
Ш Oí
<
Ю
>
Ш Oí
Q.
О
ГП LQ О
у всех из 10 участвующих в исследовании пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией [11].
Эпилепсия с миоклонически-атоническими приступами. В отдельных более ранних публикациях показана эффективность глюкокортикостероидов (в активном периоде заболевания с высоким индексом эпилепти-формной активности на ЭЭГ), инфузий человеческого иммуноглобулина, кетогенной диеты, а также сультиа-ма и диамокса (диакарба) [29, 42, 43]. Впервые «король германской эпилептологии» Н. Doose указал на высокую эффективность сультиама при форме эпилепсии, носящей его имя, — «эпилепсия с миоклонически-атоническими приступами» [22].
В исследовании КН. СагаЬаПо и соавт. (2022) участвовали 35 больных эпилепсией с миоклонически-атоническими приступами, резистентной к другим АЭП (в анамнезе отмечена неэффективность не менее чем 4 АЭП в монотерапии или комбинации). Добавление сультиама в дозе 10—30 мг/кг/сут привело к снижению частоты приступов более чем на 50 % у 60 % (21/35) пациентов с резистентной к предыдущему лечению эпилепсией с миоклонически-атоническими приступами. Средний период наблюдения составил 30 мес. Полное прекращение приступов было достигнуто у 2 (5,8 %) пациентов, у остальных 14 (40 %) пациентов отмечено снижение частоты приступов на 25—50 %. Побочные эффекты, отмеченные в исследовании, включали ги-перпноэ и одышку, снижение аппетита, тошноту, сонливость, головную боль и раздражительность, наблюдались у 11 (31,4 %) пациентов, во всех случаях были умеренно выражены и носили транзиторный характер. В отмене сультиама не было необходимости ни в одном из случаев [18].
Синдром Леннокса—Гасто. В исследовании КН. СагаЬаПо и соавт. (2018) участвовало 44 пациента в возрасте 4—16 лет с синдромом Леннокса—Гасто, резистентным к другим АЭП (ранее пациенты получали более 4 АЭП без эффекта). Сультиам был назначен в дополнительной терапии в дозе 5—30 мг/кг/сут или 100—800 мг/сут; при этом пациенты со структурной этиологией получали сультиам в дозе 20 мг/кг/сут, а при эпилепсии неизвестной этиологии — в дозе 15 мг/кг/сут. Длительность лечения составила 20 мес. Пациенты исходно получали следующие АЭП: вальпроевую кислоту — 80 %, леветирацетам — 66 %, клобазам — 34 %, топирамат — 34 %, руфинамид — 34 %, ламотриджин — 23 %. Добавление сультиама в схему лечения у пациентов с синдромом Леннокса—Гасто в 61 % случаев приводило к снижению частоты приступов в 2 раза и более. Зарегистрированные в исследовании побочные эффекты (гиперпноэ, одышка, тошнота, сонливость и головная боль) были умеренными и преходящими, не потребовавшими отмены [17].
В различных публикациях доказана эффективность сультиама и при других, кроме эпилепсии, заболеваниях.
Пароксизмальное тоническое закатывание глаз.
А. Quade и соавт. (2020) описали эффективность сультиама у детей с эпизодами пароксизмального тонического закатывания глаз. Это расстройство рассматривается как доброкачественный феномен, но может быть ассоциировано с атаксией и задержкой развития. Авторы описали 8 детей с данным расстройством, из них у 6 детей также отмечались симптомы атаксии и/или задержки развития. В 1 случае генетическое исследование выявило гетерозиготную делецию 31-го эк-зона гена CACNA1A, унаследованную от матери и выявлявшуюся еще у 2 членов семьи. У другого пациента была выявлена мутация de novo в гене SIM1. В 5 случаях применялись ингибиторы карбоангидразы (ацета-золамид — у 3 пациентов, сультиам — у 2); во всех случаях независимо от этиологии заболевания лечение было высокоэффективным [44].
Влияние сультиама на поведенческие нарушения при эпилепсии. Уже в наиболее ранних публикациях по применению сультиама сообщалось о возможности благоприятного эффекта препарата на поведение пациентов и выраженность поведенческих нарушений [40]. T. Haran (1962) обнаружил, что сультиам снижает раздражительность и агрессивное поведение и в целом улучшает навыки коммуникации и социализацию у пациентов с эпилепсией. T.T. Ingram и S.G. Ratcliffe (1963) отметили уменьшение или исчезновение гиперкинетического поведения у 16 из 18 пациентов на фоне приема сультиама, а G.M. Kneebone (1968) — что у 12 из 18 детей с гиперкинетическим поведением поведение «значительно улучшилось» при применении сультиама. В исследовании M.C. Liu (1966) отмечено «общее клиническое улучшение» поведения в 32 из 50 случаев [40].
В исследовании Y. Topcu и соавт. (2021) с участием 39 пациентов с ESES при введении сультиама 5—30 мг/кг/сут в добавочной терапии у пациентов отмечено значительное восстановление когнитивных функций и улучшение поведения, а также улучшение успеваемости в школе (p <0,001) [65].
В исследовании S. Kanmaz (2021) у 8 из 10 пациентов с клиникой ESES и полным или частичным уменьшением патологических нарушений на ЭЭГ через 1 год после начала лечения сультиамом было отмечено улучшение поведения и когнитивных функций [35].
C. Davico и соавт. (2018) представили систематический обзор опубликованных РКИ, посвященных эффективности АЭП при психических нарушениях у детей и подростков до 18 лет [21] (табл. 3). Обзор основных баз данных (MEDLINE, Scopus, Wfeb of Science, ClinicalTrials.gov) включал 24 исследования, большинство из которых были посвящены лечению биполярного расстройства (n = 12) и рецидивирующего агрессивного поведения (n = 9). В большей части исследований изучался эффект вальпроата. В нескольких небольших
CHILD NEUROLOGY
<N С <N
Таблица 3. Эффективность антиэпилептических препаратов в лечении психических нарушений по данным систематического обзора C. Davico и соавт. (2018)
Table 3. Efficacy of antiepileptic drugs for mental disorders according to a systematic review by C. Davico et al. (2018)
П
Препарат Drug
Расстройство Disor
Цель терапии
Therapy target
^рбамазепин Carbamazepine
Леветирацетам Levetiracetam
Леветирацетам Levetiracetam
Клоназепам Clonazepam
Сультиам Sulthiame
Расстройства поведения Behavioral disorders
Синдром Туретта Tourette syndrome
Расстройство аутистического спектра (аутизм) Autism spectrum disorder (autism)
Тревожные расстройства Anxiety disorders
Умственная отсталость Intellectual disability
Гиперактивность, агрессия Hyperactivity, aggression
Агрессия Aggression
Тики Tics
Гиперактивность, импульсивность, агрессия, эмоциональная лабильность Hyperactivity, impulsivity, aggression, emotional lability
Уменьшение симптомов тревоги Reducing the symptoms of anxiety
Дизайн исследования
Study design
РМ, б нед RCT, б weeks
Р^
(перекрестное),
4 нед RCT (crossover), 4 weeks
Р^, 10 нед RCT, 10 weeks
РКИ
(перекрестное),
4 нед RCT (crossover), 4 weeks
РКИ (перекрестное), 6 нед RCT (crossover), 6 weeks
Р^, 14 нед RCT, 14 weeks
Пациенты
n = 22, 5—12 лет
n = 22, 5—12 years
n = 22, 8—1б лет
n = 22, 8—1б years
n = 20, 5—17 лет
n = 20, 5—17 years
n = 15, 7—13 лет
n = 15, 7—13 years
n = 42, 7-38 лет
n = 42, 7-38 years
n = 34, 6-24 лет
n = 34, 6-24 years
Результат
Достоверные отличия от плацебо отсутствуют No significant differences with placebo
Достоверные отличия от плацебо отсутствуют No significant differences with placebo
Достоверные отличия от плацебо отсутствуют No significant differences with placebo
Достоверные отличия от плацебо отсутствуют No significant differences with placebo
Сультиам превосходит плацебо Favor sulthiame
Сультиам превосходит плацебо Favor sulthiame
ю
LU Oí
Примечание. РКИ—рандомизированное контролируемое исследование. Note. RCT — randomized controlled trial.
<
ю
>
LU Oí
одноцентровых РКИ вальпроат и сультиам [9, 40] имели преимущество перед плацебо в лечении рецидивирующей агрессии.
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). У детей с СДВГ и роландическими спайками на ЭЭГ без эпилептических приступов сультиам улучшил процесс запоминания, устойчивое и избирательное внимание.
В немецком пилотном исследовании [59] принимали участие дети с СДВГ, трудностями обучения и роландическими спайками на ЭЭГ без эпилептических приступов (21 пациент; 7 — женского пола, 14 — мужского), средний возраст в начале исследования составлял
7,7 года, средний коэффициент интеллекта (IQ) — 98,3. Через год терапии сультиамом детям требовалось значительно меньше повторений при оценке кратковременной памяти (тест на запоминание 10 слов), при значительно меньшей доле ошибок в различных тестах. В результате терапии снизились количество повторений для немедленного запоминания 10 слов (p <0,05), доля ошибок в заданиях простого выбора (p <0,05), доля ошибок в заданиях сложного выбора (p <0,001), доля ошибок в заданиях на скорость (p <0,05).
Эффективность сультиама при ночном обструктивном апноэ. Сультиам — единственный АЭП, рекомендованный Европейским респираторным обществом (European
.а
Q.
О гп LQ О
NEUROLOGY
см с
CM
Ю
Ш Q£
<
Ю
>
Ш Q£
Q.
О
ГП LQ О
Respiratory Society, ERS) для лечения обструктивного апноэ [14].
Апноэ встречается у 20—30 % детей и взрослых с резистентной к лечению эпилепсией [37]. В исследовании S. Sivathamboo и соавт. (2023) у 58 % пациентов с энцефалопатией развития и эпилептической отмечалось обструктивное апноэ сна средней и тяжелой степени. Угнетение дыхания может быть более выраженным при тонических приступах из-за непрерывного сокращения диафрагмы, которое может препятствовать выдоху и вызывать апноэ. Описан случай, когда центральное апноэ было единственным клиническим проявлением тонических эпилептических приступов. Бензодиазепины и стимуляция блуждающего нерва могут угнетать дыхание и вызывать десатурацию кислорода [54].
Существует стандартный протокол для лечения эпилепсии сна, консенсус Международной противо-эпилептической лиги (ILAE), Европейского общества исследования сна (ESRS) и Европейской академии неврологии (EAN). Базовые рекомендации включают одновременное проведение 2 полных обследований для диагностики эпилепсии (видеоэлектроэнцефало-графический мониторинг) и расстройства сна (поли-сомнография). В отношении терапии предложены следующие утверждения и рекомендации: лечение нарушений дыхания может оказать эффект в отношении контроля эпилептических приступов. Лечение нарушений дыхания следует рассматривать независимо от их тяжести у пациентов с продолжающимися эпилептическими приступами (без ремиссии). Необходимо контролировать эффективность лечения нарушений дыхания во сне также в отношении их влияния на уменьшение приступов и дневной сонливости. АЭП, вызывающие седативный эффект, расслабление мышц и/или увеличение массы телы, а также стимуляция блуждающего нерва могут усугублять (или индуцировать) нарушения дыхания, связанные со сном [41].
По результатам нескольких двойных слепых РКИ высокого уровня качества, сультиам вызывает значительное снижение частоты нарушений дыхания во сне и улучшает ночную оксигенацию (p <0,001) у пациентов с умеренным или тяжелым обструктивным апноэ [31, 33].
Переносимость и безопасность
По данным большинства исследований, сультиам имеет хорошую переносимость [15, 17—19, 38, 65]. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата к частым побочным эффектам сультиама относятся тахипноэ, гиперпноэ, парестезии, икота, головокружение, двоение в глазах, потеря ап-петита/анорексия и снижение массы тела, тахикардия, желудочно-кишечные нарушения.
Относясь к ингибиторам карбоангидразы, сультиам может вызывать побочные эффекты, характерные именно для препаратов с данным механизмом действия. Однако эти побочные эффекты при приеме сультиама выражены в меньшей степени, чем при приеме топирамата и зонисамида. Сультиам может вызвать гиперхлоремический метаболический ацидоз (т.е. снижение уровня бикарбоната в плазме ниже нормальных значений при отсутствии респираторного алкалоза) в связи с тем, что ингибирование карбоангидразы в проксимальных канальцах почек, вероятно, приводит к нарушению всасывания бикарбоната (M. Takeoka и соавт., 2001; H. Philippi и соавт., 2002; C.H. Ko и C.K. Kong, 2001; Z. Tebb и J.D. Tobias, 2006). Метаболический ацидоз может развиваться через 1—3 нед после начала введения препарата или повышения дозы. Как правило, ацидоз не проявляется клинически и может обнаруживаться при лабораторном исследовании. Клинически выраженный ацидоз встречается редко и проявляется такими симптомами, как одышка (тахипноэ, гиперпноэ) или гипервентиляция [45, 46], раздражительность; при длительном сохранении метаболических нарушений они могут способствовать развитию нефролитиаза (H. Philippi и соавт., 2002). Нефролитиаз (склонность к образованию камней в почках) значительно менее характерен для сультиама, чем для топи-рамата или зонисамида.
Метаболический ацидоз с клиническими проявлениями может развиваться на фоне заболеваний или методов лечения, предрасполагающих к развитию ацидоза: инфекций, тяжелых респираторных заболеваний, заболеваний почек, диареи, хирургических вмешательств или после длительного эпилептического статуса у пациентов с предшествующими умеренно выраженными метаболическими нарушениями. Одновременный прием других ингибиторов карбоангидразы или кетоген-ная диета могут приводить к еще более выраженному снижению уровня бикарбоната. Ацидоз носит обратимый характер, и уровень бикарбоната возвращается к норме после отмены или снижения дозы препарата. Не рекомендуется сочетать в схеме лечения несколько — 2 или более — ингибиторов карбоангидразы одновременно. Иными словами, любые комбинации сультиама, топирамата, зонисамида, ацетазоламида при длительном приеме не рекомендованы, так как могут усиливать побочные эффекты, характерные для ингибиторов кар-боангидразы. Также не рекомендована комбинация данных препаратов с кетогенной диетой [6, 7].
В литературе есть единичные упоминания возможности негативного влияния ингибиторов карбоангидразы (включая сультиам, зонисамид, топирамат) на метаболизм костной ткани с повышением риска развития остеопороза, в том числе у детей. В одном
NEUROLOGY
из исследований было отмечено снижение уровня кальция в крови на фоне приема сультиама [13]. Вместе с тем влияние ингибиторов карбоангидраз на костную ткань следует рассматривать в свете общей связи эпилепсии с остеопорозом. В когортном исследовании у 6275 пациентов независимыми факторами риска развития остеопороза были как само развитие эпилепсии (+41 %), так и применение противосудорожных препаратов, независимо от их фермент-индуцирующей способности. Эти результаты свидетельствуют о том, что всем пациентам с эпилепсией следует проводить рутинный скрининг и профилактику остеопороза [34].
Сультиам не относится к препаратам с высоким риском развития аллергических реакций; тяжелые аллергические реакции для него не характерны. В литературе описан всего 1 случай системной аллергической реакции с эозинофилией — «лекарственная сыпь с эози-нофилией и системными симптомами» (DRESS-син-дром) [24].
Исследования показывают преимущество сульти-ама по переносимости по сравнению с некоторыми АЭП, включая фенитоин [38], карбамазепин [15] и леветирацетам [38].
По данным систематического обзора M.S. Campos и соавт. (2016), посвященного монотерапии различных форм эпилепсии, включая терапию фокальной эпилепсии у детей и взрослых (65 РКИ, 16 025 пациентов), сультиам (наряду с некоторыми другими АЭП) не отличался от карбамазепина по показателям эффективности, но имел преимущества по безопасности. Суль-тиам продемонстрировал высокий показатель приверженности терапии (60 %), характеризующий как переносимость, так и эффективность терапии, и уступал по этому параметру лишь ламотриджину [15].
Преимущества сультиама по переносимости подтверждены данными большого метаанализа. W. Cheng и соавт. (2022) опубликовали результаты метаанализа (включавшего 19 РКИ) и систематического обзора применения АЭП при ВЗЭ-ЦТС у детей. По сравнению с сультиамом прием леветирацетама был ассоциирован с более высокой вероятностью отмены АЭП из-за серьезных побочных эффектов (ОР 5,12; 95 % ДИ 1,19— 22,01; I2 = 0 %), более высоким риском развития любых побочных эффектов (ОР 5,12; 95 % ДИ 1,19-22,01) и прекращения терапии по любой причине (ОР 3,17; 95 % ДИ 1,36-10,11), хотя от этого не зависела частота достижения ремиссии (ОР 0,90; 95 % ДИ 0,75-1,06). Таким образом, анализ показал, что при ВЗЭ-ЦТС при приеме сультиама отмена АЭП из-за серьезных побочных эффектов потребовалась в 5,12 раза реже, чем при лечении леветирацетамом. При прямом сравнении сультиама с леветирацетамом и опосредованном сравнении с карба-мазепином, окскарбазепином и вальпроевой кислотой,
при сопоставимом эффекте этих АЭП при ВЗЭ-ЦТС, сультиам отличался наименьшим числом побочных эффектов. На фоне терапии сультиамом вероятность нормализации ЭЭГ была значимо выше, чем при приеме плацебо (ОР 4,61; 95 % ДИ 2,12-10,01) [19].
Перспективы будущих исследований сультиама
Интересно отметить, что области применения сультиама в мире практически полностью повторяют классификационный список детских эпилепсий, связанных со сном (предложенный ^АЕ), при которых значимо чаще, чем в общей популяции, встречается синдром ночного обструктивного апноэ [41, 54]. В связи с этим, безусловно, интерес представляют будущие исследования применения сультиама с оценкой взаимного влияния апноэ и форм эпилепсии, связанных со сном. Второе возможное направление исследований сультиама - оценка когнитивных функций и поведения у детей с фокальной (особенно возрастза-висимой) эпилепсией и СДВГ или иными поведенческими нарушениями (в частности, гиперактивностью и агрессивностью), где также существует много взаимных влияний и связей. Это направление особенно актуально в связи со сложностью подбора АЭП, который бы не вызывал ухудшения поведения или когнитивных функций у детей с эпилепсией и СДВГ или другими поведенческими нарушениями [66, 67].
Заключение
Таким образом, сультиам в мире рассматривается как препарат первого выбора (вне зависимости от тендерных различий) для лечения ВЗЭ-ЦТС (роландиче-ской эпилепсии). Сультиам высокоэффективен у пациентов детского возраста с эпилептическими энцефалопатиями, проявляющимися феноменом СВАС различной этиологии (включая генетические формы), в том числе при СЛК; при миоклонических приступах; при некоторых эпилептических энцефало-патиях (синдромах инфантильных эпилептических спазмов, Леннокса-Гасто, эпилепсии с миоклониче-ски-атоническими приступами). Препарат также может быть эффективен у пациентов с фокальными эпи-лепсиями, в том числе резистентными к терапии. Лечение сультиамом сопряжено с низким риском отмены из-за плохой переносимости, и сультиам превосходит по этому показателю не только старые АЭП, но и такие новые препараты, как леветирацетам. Отдельной сферой терапевтического применения сультиама служат поведенческие (гиперкинетическое поведение, агрессивность) и когнитивные нарушения у пациентов с эпилепсией. Сультиам также может быть эффективен у пациентов с эпилепсией и ночным апноэ.
ю
ш Oí
<
ю
>
ш Oí
-D Q.
О
ГП LQ О
CHILD NEUROLOGY
CM
с
CM
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Ю
Ш Q£
<
Ю
>
Ш Q£
Q.
О
ГП LQ О
1. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Клинико-электроэнцефалографическая диагностика и терапия. В кн.: Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия (руководство для врачей). М.: Русский печатный двор, 2023.
С. 146-323.
Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Clinical and electroencephalographs diagnostics and therapy. In: Epileptic syndromes. Diagnosis and therapy (a guideline for doctors). Moscow: Russkiy pechatnyy dvor, 2023. Pp. 146-323. (In Russ.)
2. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Новая классификация эпилептических синдромов Международной противоэпилептиче-ской лиги (2022 г.): основные дефиниции и принципы; отличия от проекта классификации; комментарии и обсуждение. Вестник эпилептологии 2022:4-14.
Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. New classification of epileptic syndromes of the International League Against Epilepsy (2022): Basic definitions and principles; differences from the draft classification; comments and discussion. Vestnik epileptologii = Bulletin of Epileptology 2022:4-14. (In Russ.)
3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. и др. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна: диагностические критерии, дифференциальный диагноз
и подходы к терапии. М., 2005. 32 с. Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Mironov M.B. et al. Epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep: Diagnostic criteria, differential diagnosis and approaches to therapy. Moscow, 2005. 32 p. (In Russ.)]
4. Мухин К.Ю. Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдо-генерализованными приступами - особая форма эпилепсии в детском возрасте. Русский журнал детской неврологии 2009;4(2):3-19.
Mukhin K.Yu. Idiopathic focal epilepsy with pseudogeneralized seizures: A special form of epilepsy in children. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2009;4(2):3-19. (In Russ.)
5. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Какаулина В.С., Бобылова М.Ю. Проект международной классификации эпилептических синдромов 2021 г. с обсуждением. М.: Русский печатный двор, 2022. 160 с.
Muhin K.Yu., Pylaeva O.A., Kakaulina V.S., Bobylova M.Yu. International classification of epileptic syndromes 2021 and its discussion. Moscow: Russkiy pechatnyy dvor, 2022. 160 p. (In Russ.)
6. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Побочные эффекты антиэпилептической терапии: общие закономерности развития и принципы профилактики. В кн.: Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. 5-е изд-е. М.: Русский печатный двор, 2023. С. 540-596.
Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Side effects of antiepileptic therapy: General principles and prevention algorithms. In: Epileptic syndromes. Diagnosis and therapy. Guideline for doctors. 5th edn. Moscow: Russkiy pechatnyy dvor, 2023. Pp. 540-596. (In Russ.)
7. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. М.: Гранат, 2016. 232 c. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Side effects of antiepileptic medication. Moscow: Granat, 2016. 232 p. (In Russ.)
8. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики и терапии. Том 1. М.: Русский печатный двор, 2023. 912 с. Epilepsy. Atlas of electroclinical diagnostics and therapy. Vol. 1. Moscow: Russkiy pechatnyy dvor, 2023. 912 p. (In Russ.)
9. Al Kaisi A.H., McGuire R.J. The effect of sulthiame on disturbed behaviour in mentally subnormal patients. Brit J Psychiatry 1974;124:45-9. DOI: 10.1192/bjp.124.1.45
10. Bast Т., Volp A., Wolf C. et al. The influence of sulthiame on EEG in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS). Epilepsia 2003;44:215-20.
11. Ben-Zeev B., Watemberg N., Lerman P. et al. Sulthiame in childhood epilepsy. Pediatr Int 2004;46(5):521-4.
12. Bonnet U. Carbonic anhydrase inhibitor sulthiame reduces intracellular pH and epileptiform activity of hippocampal CA3 neurons. Epilepsia 2002;43:469-74.
13. Borusiak P., Langer Th., Heruth M. et al. Antiepileptic drugs and bone metabolism in children: Data from 128 patients. J Child Neurol 2013;28(2):176-83.
14. Bradicich M., Siciliano M., Schiavi E. et al. ERS International Congress 2022: Highlights from the Sleep Disordered Breathing Assembly. ERJ Open Res 2023;9(2):00582-2022.
DOI: 10.1183/23120541.00582-2022
15. Campos M.S., Ayres L.R., Morelo M.R. et al. Efficacy
and tolerability of antiepileptic drugs in patients with focal epilepsy: Systematic review and network meta-analyses. Pharmacotherapy 2016;36(12):1255-71. DOI: 10.1002/phar.1855
16. Caraballo R., Reyes G., Semprino M. et al. Use of sulthiame as add-on therapy in children with non-self-limited focal epilepsies
of childhood. Epilepsy Behav 2023;143:109220. DOI: 10.1016/j.yebeh.2023.109220
17. Caraballo R.H., Flesler S., Reyes Valenzuela G. et al. Sulthiame add-on therapy in children with Lennox-Gastaut syndrome:
A study of 44 patients. Seizure 2018;62:55-8. DOI: 10.1016/j.seizure.2018.09.019
18. Caraballo R.H., Reyes Valenzuela G., Fortini S. et al. Use
of sulthiame as add-on therapy in children with myoclonic atonic epilepsy: A study of 35 patients. Epilepsy Behav 2022;131(Pt A): 108702. DOI: 10.1016/j.yebeh.2022.108702
19. Cheng W., Yang Y., Chen Y. et al. Anti-seizure medication treatment of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2022;13:821639. DOI: 10.3389/fphar.2022.821639
20. Dao K., Thoueille P., Decosterd L.A. et al. Sultiame pharmacokinetic profile in plasma and erythrocytes after single oral doses: A pilot study in healthy volunteers. Pharmacol Res Perspect 2020;8(1):e00558. DOI: 10.1002/prp2.558
21. Davico C., Canavese C., Vittorini R. et al. Anticonvulsants
for psychiatric disorders in children and adolescents: A systematic review of their efficacy. Front Psychiatry 2018;9:270.
22. Doose H., Baier W.K., Ernst J.-P. et al. Benign partial epilepsy -treatment with sulthiame. Develop Med Child Neurol 1988;30:683, 684. DOI: 10.1111/j.1469-8749.1988.tb04809.x
23. Fejerman N., Caraballo R. Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence. UK: JL Eurotext, 2007. 266 p.
24. Fong Ch.Y., Hashim N., Gan Ch.S. et al. Sulthiame-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome. Eur J Paediatr Neurol 2016;20(6):957-61.
25. Gerstl L., Willimsky E., Remi C. et al. A systematic review of seizure-freedom rates in patients with benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes receiving antiepileptic drugs. Clin Neuro-pharmacol 2021;44(2):39-46. DOI: 10.1097/WNF.0000000000000435
26. Gobbi G., Grosso S. Atypical benign partial epilepsy of childhood. In: Atlas of Epilepsies. London: Springer, 2010. Pp. 923-930.
27. Gorman K.M., Shahwan A. Sultiame revisited: Treatment
of refractory absence seizures. Epileptic Disord 2016;18(3):329-33. DOI: 10.1684/epd.2016.0850
28. Guerrini R., Marini C. Epileptic encephalopathies. In: Epilepsy and Epileptic Seizures. Oxford: Oxford University Press, 2013. Pp. 177-185.
29. Guerrini R., Mari F., Auvin S., Dravet Ch. Myoclonic epilepsies in infancy and early childhood. In: Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. 6th edn. Paris: John Libbey Eurotext Ltd., 2019. Pp. 173-188.
30. Hadi D.A., Mohamed A.R., Rethanavelu K., Khoo T.B. Clonic seizures, continuous spikes-and-waves during slow sleep, choreo-
NEUROLOGY
athetosis and response to sulthiame in a child with FRRS1L encephalopathy. Brain Dev 2022;44(1):44-9. DOI: 10.1016/j.braindev.2021.08.006
31. Hedner J., Stenlof K., Zou D. et al. A randomized controlled clinical trial exploring safety and tolerability of sulthiame in sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2022;205(12):1461-9. DOI: 10.1164/rccm.202109-20430c
32. Heger K., Skipsfjord J., Kiselev Y. et al. Changes in the use of antiseizure medications in children and adolescents in Norway, 2009—2018. Epilepsy Res 2022;181:106872. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2022.106872
33. Hoff E., Strassberger C., Zou D. et al. Modification of endotypic traits in OSA by the carbonic anhydrase inhibitor sulthiame. Chest 2023:S0012-3692(23)05544-7.
34. Josephson C.B., Gonzalez-Izquierdo A., Denaxas S. et al. Independent associations of incident epilepsy and enzyme-inducing
and non-enzyme-inducing antiseizure medications with the development of osteoporosis. JAMA Neurol 2023;80(8):843-50. DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1580
35. Kanmaz S., Simsek E., Serin H.M. et al. Sulthiame add-on treatment in children with epileptic encephalopathy with status epilepti-cus: an efficacy analysis in etiologic subgroups. Neurol Sci 2021;42(1):183-91. DOI: 10.1007/s10072-020-04526-y
36. Kramer U., Sagi L., Goldberg-Stern H. et al. Clinical spectrum and medical treatment of children with electrical status epilepticus in sleep (ESES). Epilepsia 2009;50(6):1517-24.
37. Leniger T., Wiemann M., Bingmann D. et al. Comorbidity between epilepsy and sleep disorders. Epilepsy Res 2020;90(3):171-7.
38. Milburn-McNulty P., Panebianco M., Marson A.G. Sulthiame monotherapy for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2021;9(9): CD010062. DOI: 10.1002/14651858.CD010062.pub3
39. Miranda M.J., Ahmad B.B. Treatment of rolandic epilepsy. Ugeskr Laeger 2017;179(48):V06170482.
40. Moffatt W.R., Siddiqui A.R., MacKay D.N. The use of sulthiame with disturbed mentally subnormal patients. Brit J Psychiatry 1970;117(541):673-8. DOI: 10.1192/bjp.117.541.673
41. Nobili L., de Weerd A., Rubboli G. et al. Standard procedures
for the diagnostic pathway of sleep-related epilepsies and comorbid sleep disorders: An EAN, ESRS and ILAE-Europe consensus review. Eur J Neurol 2021;28(1):15-32. DOI: 10.1111/ene.14468
42. Oguni H., Tanaka T., Hayashi K. et al. Treatment and long-term prognosis of myoclonic-astatic epilepsy of early childhood. Neuro-pediatrics 2002;33:122-32.
43. Oguni H., Hayashi K., Imai K. et al. Idiopathic myoclonic-astatic epilepsy of early childhood - nosology based on electrophysiologic and long-term follow up study of patients. Adv Neurol 2005;95:157-74.
44. Quade A., Thiel A., Kurth I. et al. Paroxysmal tonic upgaze:
A heterogeneous clinical condition responsive to carbonic anhydrase inhibition. Eur J Paediatr Neurol 2020;25:181-6. DOI: 10.1016/j.ejpn.2019.11.002
45. Panayiotopoulos C.P. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and Their Treatment. 2nd edn. Springer, 2010. Pp. 45-49; 325-335.
46. Panayiotopoulos C.P. Principles of therapy in the epilepsies.
In: Clinical Guide to Epileptic Syndromes and Their Treatment. Springer, 2007. Pp. 155-184.
47. Patsalos P.N., St Louis E.K. Sulthiame. In: The Epilepsy Prescriber's Guide to Antiepileptic Drugs. Cambridge: Cambridge University Press, 2018. Pp. 282-291.
48. Pereira-Nunes J., Sousa J.M., Fonseca J. et al. Successful treatment of a child with epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep and GRIN2A variant using sulthiame. Cureus 2023;15(2):e34686. DOI: 10.7759/cureus.34686
49. Rahman S., Bibi S., Javed T. et al. Review: Therapeutic potential
of carbonic anhydrase inhibitors. Pak J Pharm Sci 2019;32(2):709-20.
50. Ramantani G., Bolsterli B.K., Alber M. et al. Treatment of infantile spasm syndrome: update from the interdisciplinary guideline committee coordinated by the German-Speaking Society of Neuro-
pediatrics. Neuropediatrics 2022;53(6):389-401. DOI: 10.1055/a-1909-2977
51. Rating D., Wolf C., Bast T. Sulthiame as monotherapy in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes:
A 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled study. Sulthiame Study Group. Epilepsia 2000;41:1284-8.
52. Reimers A., Berg J.A., Burns M.L. et al. Reference ranges for anti-epileptic drugs revisited: A practical approach to establish national guidelines. Drug Des Devel Ther 2018;12:271-80.
DOI: 10.2147/DDDT.S154388
53. Riviello J.J. The Landau-Kleffner syndrome and epilepsy with continuous spike-waves during sleep. In: Pediatric Epilepsy. 4th edn. New York: Demos, 2017. Pp. 393-406.
54. Sivathamboo S., Myers K.A., Pattichis A. et al. Sleep and respiratory abnormalities in adults with developmental and epileptic encephalo-pathies using polysomnography and video-EEG monitoring. Epilepsia Open 2023;8(3):1157-68. DOI: 10.1002/epi4.12772.
55. Specchio N., Wirrell E.C., Scheffer I.E. et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in childhood: position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia 2022;63(6):1398-442.
56. Steinhoff B., Bast T. Compendium Antiepileptic Drugs. Berlin: Deutsche Gesellschaft für Epileptologie, 2017-2018.
57. Steinhoff B., Bast T. Compendium Antiepileptic Drugs. Berlin: Deutsche Gesellschaft für Epileptologie, 2019-2020.
58. Stephani U. Typical semiology of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes (BCECTS). Epileptic Disord 2000;2(Suppl 1):3, 4.
59. Stephani U., Carlsson G. The spectrum from BCECTS to LKS: The rolandic EEG trait-impact on cognition. Epilepsia 2006;47(Suppl 2):67-70. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2006.00694.x
60. Swiderska N., Hawcutt D., Eaton V. et al. Sulthiame in refractory paediatric epilepsies: An experience of an "old" antiepileptic drug in a tertiary paediatric neurology unit. Seizure 2011;20:805-8. DOI: 10.1016/j.seizure.2011.08.006
61. Tacke M., Borggraefe I., Gerstl L. et al. Effects of levetiracetam and sulthiame on EEG in benign epilepsy with centrotemporal spikes: A randomized controlled trial. Seizure 2018;56:115-20. DOI: 10.1016/j.seizure.2018.01.015
62. Tan H.J., Singh J., Gupta R., de Goede C. Comparison of antiepi-leptic drugs, no treatment, or placebo for children with benign epilepsy with centrotemporal spikes. Cochrane Database Syst Rev 2014;2014(9):CD006779. DOI: 10.1002/14651858.CD006779.pub2
63. Tassinari C.A., Cantaluppo G., Dalla Bernardina B. et al. Encephalopathy related to status epilepticus during slow sleep (ESES) including Landau-Kleffner syndrome. In: Epileptic Syndromes
in Infancy, Childhood and Adolescence. 5th edn. Paris: John Libbey Eurotext, 2012. Pp. 255-275.
64. Tassinari C.A., Cantaluppo G., Dalla Bernardina B. et al. Encephalopathy related to status epilepticus during slow sleep (ESES) including Landau-Kleffner syndrome. In: Epileptic Syndromes
in Infancy, Childhood and Adolescence. 6th edn. Paris: John Libbey Eurotext, 2019. Pp. 261-283.
65. Topcu Y., Kilic B., Tekin H.G. et al. Effects of sulthiame on seizure frequency and EEG in children with electrical status epilepticus during slow sleep. Epilepsy Behav 2021;116:107793.
DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.107793
66. Uliel-Sibony S., Chernuha V., Tokatly Latzer I., Leitner Y. Epilepsy and attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents: An overview of etiology, prevalence, and treatment. Front Hum Neurosci 2023;17:1021605.
67. Verrotti A., Moavero R., Panzarino G. et al. The challenge of pharmacotherapy in children and adolescents with epilepsy-ADHD comorbidity. Clin Drug Investig 2018;38:1-8.
68. Wirrell E.C., Nabbout R., Scheffer I. et al. Methodology for classification and definition of epilepsy syndromes: Report of the ILAE Task Force on nosology and definitions. Epilepsia 2022;63(6):1333-48.
ю
ш Oí
<
Ю
>
Ш Oí
Q.
О rn LQ О
CHILD NEUROLOGY
CM
с
CM
ORCID авторов / ORCID of authors
К.Ю. Мухин / K.Yu. Mukhin: https://orcid.org/0000-0001-8855-7740 О.А. Пылаева / O.A. Pylaeva: https://orcid.org/0000-0001-9050-2036 А.В. Маркин / A.V. Markin: https://orcid.org/0000-0001-9510-4918
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Публикация подготовлена при финансовой поддержке ООО «Ринфарм». Авторы несут полную ответственность за содержание статьи и редакционные решения.
Funding. The publication was prepared with the financial support of the Rinfarm Company. The authors are fully responsible for the content of the article and editorial decisions.
ю
ш Oí
<
Ю
>
Ш Oí
Q.
Статья поступила: 05.01.2024. Принята к публикации: 17.02.2024. Article submitted: 05.01.2024. Accepted for publication: 17.02.2024.
