Научная статья на тему 'Эффективность и переносимость: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого и продленного открытого исследования оценки долговременной безопасности и эффективности перампанела в РФ'

Эффективность и переносимость: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого и продленного открытого исследования оценки долговременной безопасности и эффективности перампанела в РФ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
96
30
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Эффективность и переносимость: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого и продленного открытого исследования оценки долговременной безопасности и эффективности перампанела в РФ»

Проблемная комиссия ««Эпилепсия. Пароксизмальные состояния»» РАМН и Министерства здравоохранения Российской Федерации

Российская Противоэпилептическая Лига

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные

состояния

* ?

К о. С 5

х £

Лечепее пяцеептов с пекоптролеруемоИ эпелепсеей. Мы можем сделать больше?

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные состояния

Перампанел: фармакокинетика и лекарственные взаимодействия

к и h <2 к

I

с а X о

я а я а

Е

Ф О

ю

Филип Н. Патсалос

Профессор

Руководитель отдела клинической фармакологии и терапии Университетского колледжа Лондонского Института неврологии

Терапевтические свойства лекарства прямо зависят от его фармакокинетических показателей и свойств, в т.ч. скорости и степени всасывания, распределения, связывания с белками крови, метаболизма и выведения. Также следует учитывать способность препарата вызывать лекарственные взаимодействия или подвергаться им. В данном разделе рассматриваются фармакокинетика и лекарственные взаимодействия перампанела.

Фармакокинетика перампанела

Всасывание и распределение. После перорального приема перампанел быстро всасывается (Ттах 0,25-2,0 часа), биодоступность составляет ~100%. Пресистем-ный метаболизм препарата является незначительным и объем распределения у взрослых равен 1,1 л/кг. Связывание с белками плазмы крови, в основном с альбумином, составляет ~95%. Одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания, но влияет на скорость всасывания так, что С снижается

г ' макс

на 40%, а Tmax удлиняется на 2 ч. После приема здоровыми добровольцами в дозах 2-12 мг перампанел имеет линейную фармакокинетику, и равновесная концентрация в крови достигается в течение 14 дней [1,2,3,6].

Метаболизм. Перампанел в значительной степени (на 98%) метаболизируется в печени, в основном путем окисления изоферментом 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4) с последующей глюкурони-зацией; в этот процесс также может вносить вклад CYP3A5. Выявлены различные метаболиты, из которых основными являются гидроксилированный перампанел и различные глюкуроновые конъюгаты [1,2,3,6].

Выведение. Период полувыведения перампанела в плазме крови взрослых здоровых добровольцев после однократного приема колеблется в пределах 53-123 ч, а после многократного приема - в пределах 72-130 ч, соответственно расчетный средний период полувыведения в плазме крови равен 105 ч. Противоэпилепти-ческие препараты, являющиеся индукторами ферментов печени (например, карбамазепин), могут усиливать метаболизм перампанела так, что период его полувыведения может уменьшиться до ~25 часов. Только ~2% принятой дозы выводится в виде неизмененного перампанела с мочой, а ~70% выводится с калом в виде различных метаболитов [1,2,3,6].

Лекарственные взаимодействия перампанела

Для новых регистрируемых противоэпилептичес-ких препаратов важно знать их способность взаимодействовать с другими препаратами этой группы, так как все новые противоэпилептические препараты, по крайней мере, сначала регистрируются как средства дополнительной терапии. Кроме того, важно знать, будет ли новый противоэпилептический препарат взаимодействовать с лекарствами, применяемыми для лечения других заболеваний [4,5].

Данные in vitro позволяют предположить, что в клинически значимых концентрациях перампанел вряд ли будет вызывать фармакокинетическое взаимодействие, поскольку он не является ни активным ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома или уридиндифосфат-глюкуронозилтранс-фераз (УГТ). Однако, поскольку перампанел метаболизируется, главным образом, легко активируемым и легко ингибируемым изоферментом CYP3A4, то на его метаболизм могут воздействовать препараты, влияющие на активность этого фермента [1,2,3,6]. Извест-

* ?

К о.

с

а*

х

0 ф т a ф S

« s

eg (ч

ц ©

1 JZ в го

° 'е

и S*

л ?

С о

о о

К т-

I .2

<3 €

• 1 £ £ х

" m

я S

И

= 5

V А 1 «

«

i

'Я И>

I ■:

-д с a »

И

г £

о Ф

я a

X м

S i

2 т

0 >

■ 5 =

ш *

* £

I- о

1 ^ S £

a a

ф ¡J

М ф

I- a

х 0

а о ;

S I

х*

IS X EIS

Лечение пациентов с неконтролируемой эпилепсией. Мы можем сделать больше?

Взаимодействие с ПЭП: влияние на перампанел Рекомендуемые действия

Карбамазепин, окскарбазепин, топирамат и фенитоин могут усиливать метаболизм перампанела за счет действия на 0УР3А4 и могут снижать концентрацию перампанела в плазме крови Дозу перампанела следует подбирать, исходя из клинического эффекта, независимо от сопутствующего применения других ПЭП. Если больному, находящемуся в стабильном состоянии на фоне применения перампанела, нужно одновременно назначить активатор СУР3А4, то важно увеличить дозу перампанела для поддержания его противосудорожного действия.

Вальпроевая кислота, зонисамид, клобазам, клоназепам, ламот-риджин, леветирацетам, примидон и фенобарбитал не влияют на фармакокинетику перампанела Коррекции дозы не требуется

Взаимодействие с ПЭП: влияние перампанела Рекомендуемые действия

Перампанел может усиливать выведение вальпроевой кислоты, карбамазепина, клобазама и ламотриджина на <10% Эти взаимодействия наблюдаются при дозе перампанела 12 мг/ сут. У большинства больных это небольшое изменение не имеет клинического значения.

Перампанел может ослаблять выведение окскарбазепина и увеличивать его концентрацию в плазме крови на 35% Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, так как концентрацию фармакологически активного метаболита окскарбазепина - 10-гидроксикарбазепина не измеряли

Взаимодействие с другими группами препаратов: влияние на перампанел Рекомендуемые действия

Кетоконазол: этот противогрибковый препарат тормозит метаболизм перампанела за счет действия на СУР3А4 и увеличивает среднее значение пика плазменной концентрации (ППК) перампанела на 20% По возможности следует избегать применения ингибиторов СУР3А4. После начала приема кетоконазола дозу перампанела следует уменьшить. Однако важно не забыть вновь увеличить дозу после завершения противогрибковой терапии

Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК) не влияют на фармакокинетику перампанела Коррекция дозы не требуется

Взаимодействие с другими группами препаратов: влияние перампанела Рекомендуемые действия

Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК): перампанел в дозе 12 мг/сут. снижает ППК левоноргестрела на 40%. Фармакокинетика этинилэстрадиола не изменяется В дозах 8 мг и меньше перампанел не взаимодействует с КПК. При более высоких дозах перампанела рекомендуется применять дополнительные, негормональные методы контрацепции.

Леводопа: перампанел не влияет на фармакокинетику леводопы Коррекция дозы не требуется

Таблица 1. Резюме фармакокинетических взаимодействий перампанела и рекомендуемые действия. Адаптировано из: Patsalos P.N. 2013a и Patsalos P.N. 2013b.

ные в настоящее время фармакокинетические взаимодействия перампанела суммированы в таблице 1.

Дозировка

Перампанел выпускается в таблетках 2, 4, 6, 8, 10 и 12 мг и фармакокинетика имеет большое значение при его применении. Линейность фармакокинетики перампанела позволяет предсказать эффект при титровании и коррекции дозы. То, что равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 14 дней, означает, что при любой конкретной дозе можно ожидать относительно быстрого достижения оптимального терапевтического эффекта. Перампанел, благодаря длительному периоду полувыведения, можно принимать 1 раз в день с пищей или без нее, что упрощает применение и также может улучшать соблюдение пациентами назначенного лечения. Уменьшение периода полувыведения перампанела при его применении одновременно с противоэпилеп-тическими препаратами - индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, окскарбазепином, фени-тоином, топираматом в дозе более 200 мг/сут.) [6] может являться клиническим преимуществом, так как при любой конкретной дозе перампанела равновесная концентрация вещества в крови будет достигаться раньше, соответственно дозу можно титровать быст-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

рее и можно быстрее добиться оптимального терапевтического эффекта; дозу перампанела всегда следует титровать, исходя из клинического эффекта. Если в клинических условиях пациент уже принимает перампанел, и ему нужно дополнительно назначить индуктор CYP3A4, то потребуется увеличить дозу перампанела для поддержания его противосудорож-ного эффекта.

Литература:

1. Fuseau E., Templeton D., Hussein Z. Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Perampanel in Patients with Refractory Partial Seizures. Epilepsy Currents. 2011; 11 (1): Abs 1.264.

2. Hussein Z., Critchley D., Ferry J., Laurenza A. Population Pharmacokinetics of Perampanel, a Selective, Non-competitive AMPA Receptor Antagonist, in Patients with Refractory Partial Onset Seizures Participating in a Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase III Study. Epilepsia. 2011; 52 (6): 248-9.

3. Laurenza A., Ferry J., Hussein Z. Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Perampanel: APooled Analysis From Three Phase III Trials. Epilepsy Currents. 2012; 12 (1): 216-7.

4. Patsalos P.N. Drug Interactions With the Newer Antiepileptic Drugs (AEDs) - Part 1: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between AEDs. Clinical Pharmacokinetics. 2013a; 52: 927-966.

5. Patsalos P.N. Drug Interactions with the Newer antiepileptic drugs (AEDs) - Part 2: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between AEDs and Drugs Used to Treat Non-epilepsy Disorders. Clinical Pharmacokinetics. 2013b; 52: 1045-1061.

6. Инструкция по медицинскому применению прапарата Файкомпа РУ ЛП 002200 от 23.08.2013.

к

и

Т к

I

с л X о

я а я л

Е

Ф О

ю

* ?

К о. Ц S

* S

* §

* г

и ч ф £

S!

0 2 « S

eg (ч

ц ©

1 JZ в го

° 'е

и S* л ?

С о о о

К т-

I .2

<3 €

• 1 £ £ х

" т

я S

И

= 5

V А 1 «

«

i

'Я И>

® S I i*"

I

с

а. »

П

г !

о Ф я а X м

I? ¡2 2 т

0 >

■ ¡5 =

ш =

* I

I- о

1 ^

S i а &

ф с

М ф I- а

х 0 а о

i f S а о

к

Я Я X

*17 s

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.