CC BY
901
Научные исследования
Эффективность и переносимость препаратов Диофлан и Детралекс в лечении хронических заболеваний вен: открытое, сравнительное, международное многоцентровое рандомизированное проспективное исследование
Шайдаков Е.В., Царев О.И., Булатов В.Л., Григорян А.Г., Росуховский Д.А.
Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург; Россия
Shaidakov E.V., Tsarev OY, Bulatov V.L., Hryhorian A.H., Rosukhovskyi D.A.
Institute of Experimental Medicine, Saint-Petersburg, Russia
The efficacy and tolerance of Dioflan and Detraleks in the treatment of chronic venous diseases: an open, comparative, international multicentre randomized prospective study
Резюме. Наибольшей эффективностью в устранении симптомов хронических заболеваний вен нижних конечностей обладают препараты на основе микронизированной очищенной фракции флавоно-идов (МОФФ). Данное клиническое исследование было проведено с целью доказательства сопоставимости переносимости и эффективности генерического препарата Диофлан (таблетки, покрытые пленочной оболочной, производства ПАО «Киевмедпрепарат») с оригинальным препаратом Детралекс (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства «Лаборатории Сервье Индастри») при идентичном протоколе применения у пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей С1-С3 классов по классификации СЕАР. Всего в основную и контрольную группы был рандомизирован 101 пациент (50 и 51 соответственно). Оценка эффективности проводилась по главной переменной эффективности (комбинированной конечной точке), включающей динамику качества жизни по опроснику CIVIQ-2, уровень боли по визуальной аналоговой шкале и динамику маллеолярного объема голени. Оценка переносимости проводилась на основании клинико-лабораторных данных и наличия нежелательных явлений и реакций. Доказано, что по переносимости и эффективности препарат Диофлан сопоставим с препаратом Детралекс, назначаемым внутрь в суточной дозе 1000 мг для лечения пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей классов С1-С3 при курсовом применении в течение 2 месяцев. Препарат Диофлан производства ПАО «Киевмедпрепарат» продемонстрировал хорошую переносимость: не оказывал отрицательного воздействия на витальные параметры, лабораторные показатели анализов крови и мочи, нежелательных/побочных реакций зарегистрировано не было. На основании проведенного испытания можно рекомендовать препарат Диофлан производства ПАО «Киевмедпрепарат», назначаемый внутрь в суточной дозе 1000 м, для лечения пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей классов С1-С3 по классификации СЕАР курс применения - 2 месяца.
Ключевые слова: микронизированная очищенная фракции флавоноидов (МОФФ), хроническиие заболевания вен нижних конечностей классификация СЕАр'диосмин, гесперидин, Диофлан.
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 95
Научные исследования
Summary. The most effective in eliminating the symptoms of chronic venous disease of the lower limbs have medications on the basis of micronized purified flavonoid fraction (MPFF). Given clinical study was conducted with the aim to prove the comparability in tolerance and efficacy of the generic medication Dioflan (film-coated tablets, produced by Kyivmedpreparat) and the original medication Detraleks (film-coated tablets, produced by Laboratories Servier Industry) with identical treatment application protocol for patients with chronic venous diseases of the lower limbs C1-C3 classes of CEAP classification. In total 101 patients were randomized into the main and control group (50 and 51 respectively). Efficacy evaluation was conducted based on the primary efficacy variable (combined endpoint), including the dynamics of the life quality according to questionnaire CIVIQ-2, the level of pain on a visual analog scale and dynamics of the the malleolar volume of crus. Evaluation of tolerance was based on clinical and laboratory data and the presence of undesirable events and reactions. It is proved that the tolerance and efficacy of the medication Detraleks is comparable to Dioflan prescribed orally with a daily dose of 1000 mg for the treatment of patients wtth chronic venous diseases of the lower limbs classes C1-C3 on the course application within 2 months. The medication Dioflan produced by«Kyivmedpreparat»had demonstrated good tolerability: no negative effects on vital parameters, laboratory parameters of blood and urine, unwanted/adverse reactions were reported. On the basis of the drug trial medication Dioflan produced by«Kyivmedpreparat» can be recommended to administer orally wtth a daily dose of 1000 mg for the treatment of patients wtth chronic venous diseases of the lower limbs classes C1-C3 on the CEAP classification. The course of application - 2 months. Keywords: micronized purified flavonoid fraction (MPFF), chronic venous diseases of the lower limbs, CEAP classification, diosmin, gesperedin, Dioflan.
Фармакотерапия является неотъемлемой частью комплексного лечения и профилактики осложнений хронических заболеваний вен (ХЗВ). Применяется достаточно широкий арсенал фле-ботропных лекарственных препаратов, получаемых из растительного сырья или путем химического синтеза. Пикногенолы, g-бензопироны, сапонины, синтетические вещества и комбинированные препараты объединены способностью повышать венозный тонус и уменьшать выраженность веноспецифичных симптомов [1].
С позиций доказательной медицины наибольшей эффективностью в устранении симптомов ХЗВ обладает микронизированная очищенная фракция флавоноидов (МОФФ), относящаяся к группе g-бензопиронов.
Оригинальным препаратом этой группы с уровнем доказательности «1А» является Детралекс - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства «Лаборатории Сервье Индастри» (Франция), препарат содержит диосмина 450 мг и геспери-дина 50 мг [1, 2].
Уникальными терапевтическими эффектами МОФФ являются способность к подавлению лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии и протекция венозных клапанов. В целом механизм действия Детра-лекса реализуется практически во всех известных точках приложения флеботропных препаратов через повышение тонуса стенки вен и лимфатических сосудов, укрепление венозной стенки, подавление воспаления асептического характера, протеолиз и элиминацию белков из
96 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
тканей, а также через увеличение числа функционирующих лимфатических капилляров, что способствует активному уменьшению отеков и уменьшению субъективной симптоматики пациентов [3-5].
Лекарственное средство Диоф-лан (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства ПАО «Ки-евмедпрепарат», Украина) эквивалентно по концентрации действующего вещества и лекарственной форме лекарственному средству Детралекс (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства «Лаборатории Сервье Индастри»). Для подтверждения эквивалентности терапевтического действия и профиля безопасности обоих препаратов актуально проведение сравнительного клинического исследования.
На этапе доклинических исследований препарата Диофлан (20072010 гг.) был проведен ряд исследований:
- специфическая активность: препарат Диофлан показал сопоставимую Детралексу антиэкссудативную активность - показатель антиэкссудативной активности Диофлана составил 60,5%, Детралекса - 63%;
- острая токсичность - LD50 препарата Диофлан превышала 5010 мг/кг что соответствует V классу токсичности (практически нетоксичные вещества), что сопоставимо
с данными референтного препарата Детралекс [6];
- токсичность при повторних введениях: исследование субхронической токсичности препарата Диофлан в дозах 3000 мг/кг было проведено на беспородных белых лабораторных крысах обоего пола на протяжении 14 и 28 дней. Выявлено отсутствие морфологических признаков токсического поражения внутренних органов и раздражающего действия на пищевод и желудок животных. Показано отсутствие кумулятивних свойств Диофлана и Детралекса [7].
Предрегистрационное клиническое исследование на территории Украины доказало хорошую эффективность и переносимость генерического препарата Диофлан (на этапе разработки использовалось название «Диосвен») в сравнении с оригинальным препаратом Детралекс у пациентов с варикозной болезнью или посттромботическим синдромом (клинические классы C2-C4 по классификации CEAP). В наибольшей степени в изучаемых группах сопоставимо уменьшились такие субъективные жалобы, как боль, чувство тяжести и утомляемость ног, регресс судорог мышц ног, отеки стоп и голеней. Осмотр и опрос больных основной и контрольной групп в ходе клинического исследования не выявил каких-либо побочных
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 97
Научные исследования
реакций, осложнений или явлений непереносимости исследуемых препаратов. Не отмечено клинически значимых изменений гемодинамики и результатов лабораторных анализов крови и мочи после окончания курса лечения [8].
Цель настоящего исследования - доказательство неуступающей переносимости и эффективности препарата Диофлан (таблетки, покрытые пленочной оболочной, производства ПАО «Киевмедпрепарат»), назначаемого внутрь в суточной дозе 1000 мг препарату Детралекс (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства «Лаборатории Сервье Индастри»), назначаемого внутрь в суточной дозе 1000 мг при курсовом применении у пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей классов С1-С3 (по классификации СЕАР).
Дизайн исследования: открытое, сравнительное, международное, многоцентровое, рандомизированное, проспективное исследование в параллельных группах по оценке эффективности и переносимости исследуемого препарата в лечении хронических заболеваний вен (ХЗВ) нижних конечностей С1-С3 классов (по классификации СЕАР). Данное исследование было проведено в период с 23.10.2013 г. по 19.06.2014 г. на клинических базах в Российской Федерации (РФ) и Республике Бела-
русь (РБ) с участием 100 пациентов, завершивших участие в исследовании.
До начала исследования пациенты были детально осведомлены о клиническом исследовании, своих правах и обязанностях во время участия в исследовании. Перед проведением любых процедур Протокола от каждого пациента было получено подписанное и датированное им информированное согласие на участие в исследовании. В доступной форме были объяснены: цель исследования, его продолжительность, мероприятия, проводимые на визитах; представлены все имеющиеся сведения об исследуемом и референтном препаратах, а также данные, позволяющие оценить пользу и риск от участия в исследовании.
Исследование было проведено в соответствии с Протоколом исследования, правилами Надлежащей клинической практики (GCP), с принципами Хельсинской декларации, ICH-GCP и действующим законодательством стран проведения исследования.
Критерии включения в исследование. Пациенты, мужчины и женщины в возрасте от 30 до 65 лет, находящиеся на амбулаторном лечении по поводу ХЗВ нижних конечностей классов С1-С3 (по международной классификации СЕАР), сопровождающейся такими симптомами, как ощущение
98 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
тяжести в ногах, боль, «утренняя усталость ног»; исходный суммарный балл качества жизни пациента по опроснику CIVIQ-2 > 30 баллов; готовность и способность пациента выполнять требования Протокола исследования; пациенты, схема лечения или состояние которых будет оставаться прогнозированно стабильным в течение всего периода их участия в исследовании; отрицательный результат теста на беременность (для женщин репродуктивного возраста) и согласие использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего исследования (для женщин репродуктивного возраста, мужчин и их партнерш); подписание информированного согласия пациента на участие в исследовании.
Критерии невключения в исследование. Применение венотонизирующих, венопротекторных и прочих флеботропных препаратов в течение 2 месяцев до включения в исследование; непереносимость или повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту исследуемого препарата или препарата сравнения; пациенты, перенесшие флебэктомию или склеротерапию в течение 3 месяцев до включения в исследование; хроническая венозная недостаточность нижних конечностей С4-С6 класса по международной классификации СЕАР; тромбоз, флебит, тромбо-
флебит глубоких вен нижних конечностей; гемодинамически значимые заболевания периферических артерий; сопутствующие декомпенсированные заболевания или острые состояния, наличие которых может существенно повлиять на результаты исследования; необходимость в проведении оперативного вмешательства: флебэктомии или склеротерапии; травмы нижних конечностей в течение 6 месяцев до включения в исследование; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; хроническая почечная недостаточность II-IV стадии; алкогольная, наркотическая или лекарственная зависимость; наличие в анамнезе онкологического заболевания; острое нарушение мозгового кровообращения и/или инфаркт миокарда, перенесенные в предшествовавшие 6 месяцев; сахарный диабет 1-го типа; декомпенсированный сахарный диабет 2-го типа; острый геморрой; дисфагия или другое состояние, не позволяющее принимать препараты в виде таблеток; любое хирургическое или медицинское состояние, которое может существенно повлиять на абсорбцию, распределение и выведение исследуемого препарата; нарушения в системе свертывания крови и фибринолиза, определяемые по результатам коагулограммы (отклонение ПТИ от референтных значений
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 99
Научные исследования
более чем на 25%); наличие клинически значимых отклонений лабораторных показателей, которые могут затруднить оценку переносимости; рожистое воспаление; заболевания периферической нервной системы (полинейропатии любого генеза, дегенеративные и демиелинизиру-ющие заболевания); неконтролируемая артериальная гипертензия; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-га-лактозной мальабсорбции; участие в другом клиническом исследовании на протяжении последних 3 месяцев; беременность, лактация.
Критерии исключения из исследования. Пациент должен быть выведен из исследования в любой из следующих ситуаций: индивидуальная непереносимость исследуемого или референтного препарата; возникновение у пациента в ходе исследования серьезных и/или непредвиденных нежелательных явлений/реакций, требующих отмены препарата; возникновение в ходе исследования острого заболевания или значительное ухудшение общего состояния, развитие осложнений основного заболевания, которые, по мнению врача, требуют исключения пациента из исследования; нарушение функции печени (повышение АСТ АЛТ или щелочной фосфатазы более чем в 3 раза, или повышение общего билирубина более чем в 2 раза, или развитие желтухи);
развитие почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/ мин); применение препаратов запрещенной терапии; решение пациента прекратить участие в исследовании и отзыв им письменного информированного согласия на участие в исследовании; беременность; нарушение пациентом получения процедур и режима, предусмотренных Протоколом исследования; потеря контакта с пациентом.
Протокол (схема) лечения
Пациентам основной группы (n=50) назначался исследуемый препарат Дио-флан, пациентам контрольной группы (n=50) назначался референтный препарат Детралекс. На протяжении 60 дней исследования пациенты соответствующей группы принимали назначенные им препараты перорально по 1 таблетке (500 мг) 2 раза в день: в середине дня и вечером. Таблетку следовало проглатывать целиком, во время приема пищи, запивая небольшим количеством воды. На визите 1 (скрининг - рандомизация) (1 день±2 дня) и на визите 2 (30-й день±3 дня) исследователь выдавал препарат пациенту на руки. Пациент детально инструктировался исследователем о способе приема препарата и дозировке.
График наблюдения
и оценка результатов
В ходе исследования проводилось 3 визита. Визит 1 (V1): скри-
100 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
нинг и рандомизация продолжительностью не более 3 дней (1 день±2 дня); Визит 2 (V2): промежуточная оценка эффективности и переносимости препарата (30-й день±3 дня). Визит 3 (V3): заключительный (60-й день±3 дня).
На первом визите, после подписания формы информированного согласия, проводилась предварительная оценка соответствия пациента критериям включения/невключения. Для этого пациенту назначалось скрининговое обследование продолжительность не более 72 часов.
Рандомизация проводилась только после проверки соответствия пациента всем критериям включения/ невключения. Ввиду видимых различий исследуемых препаратов процедура ослепления в данном исследовании не предусмотрена.
В табл. 1 представлен график визитов и обследований, предусмотренных Протоколом исследования. Знаком «+» отмечены мероприятия, которые должны проводиться на визитах.
Измерение маллеолярного объема пораженной конечности проводилось на каждом визите в утренние часы (до 12:00) в положении пациента сидя, на уровне 2 см выше лодыжек. В случае поражения обеих конечностей динамика маллеолярного объема оценивалась по большему значению.
Ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей проводилось на визите 1 при скрининге в положении пациента стоя, с применением компрессионных проб и маневра Вальсальва. Оценивалось состояние глубоких и поверхностных вен.
Комплексная оценка качества жизни пациента с использованием опросника CIVIQ-2 проводилась на каждом визите с подсчетом суммарного балла.
Оценка интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) проводилась на каждом визите
Точки исследования (критерии оценки)
Проводилась оценка эффективности, переносимости и оценка соотношения польза/риск исследуемого препарата.
Оценка эффективности была проведена по комбинированной конечной точке, которая включала три компонента (табл. 2): 1) динамика качества жизни пациента по CIVIQ-2; 2) уровень боли по ВАШ; 3) динамика маллеолярного объема нижней конечности (оценивалась та нижняя конечность, у которой исходный объем был больше).
Второстепенными переменными в данном исследовании являются следующие: суммарный балл оценки качества жизни по опроснику CIVIQ-2 и его динамика; интенсивность болево-
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 101
Научные исследования
го синдрома по ВАШ и его динамика; маллеолярный объем и его динамика; уменьшение суммарного балла качества жизни по опроснику CIVIQ-2 не менее чем на 5 баллов; уменьшение интенсивности болевого синдрома по ВАШ не менее чем на 1 балл; уменьшение маллеолярного объема не менее чем на 0,2 см.
Оценка переносимости исследуемого препарата выполнялась на основании полученных клинико-ла-
Таблица 1. График визитов и обследований
бораторных данных и наличия нежелательных явлений и реакций. Для проведения анализа была построена категориальная шкала, включающая три категории: хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная (табл. 3).
Статистический анализ
Объем выборки определен в соответствии с комбинированной конечной точкой и расчетом доверительных интервалов. В данном
Показатель Визит 1 (V1). Скрининг-рандомизация Визит 2 (V2). Промежуточная оценка эффективности и переносимости Визит 3 (V3). Заключительный визит
1 день ± 2 дня 30-й день ± 3 дня 60-й день ± 3 дня
Получение письменного информированного согласия на участие в исследовании. Выдача пациенту страхового полиса +
Сбор жалоб, данных медицинского анамнеза + + +
Регистрация сопутствующей терапии основного и сопутствующих заболеваний + + +
Оценка демографических и антропометрических данных + - -
Комплексная оценка качества жизни пациента с использованием опросника CIVIQ-2 + + +
Оценка интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале + + +
Оценка витальных функций (АД, ЧСС, ЧД) + + +
Клиническое обследование + + +
Измерение маллеолярного объема + + +
ЭКГ в 12 стандартных отведениях + - -
102 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
Ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей + - -
Коагулограмма (протромбиновый индекс) + - -
Клинический анализ крови + + +
Общий анализ мочи + + +
Биохимический анализ крови + + +
Тест на беременность и анализ сведений о контрацепции (для женщин репродуктивного возраста) +
Оценка критериев включения/невключе-ния + - -
Регистрация и анализ нежелательных явлений/реакций - + +
П р и м е ч а н и е : знаком «+» отмечены мероприятия, которые должны проводиться на соответствующих визитах.
Таблица 2. Шкала оценки эффективности
Эффективность Описание
Препарат эффективен Выполнение не менее двух из трех условий одновременно: уменьшение суммарного балла качества жизни пациента по опроснику CIVIQ-2 не менее чем на 5 баллов к окончанию курса лечения по сравнению с 1-м днем лечения; уменьшение интенсивности болевого синдрома по ВАШ не менее чем на 1 балл к окончанию курса лечения по сравнению с 1-м днем лечения; уменьшение маллеолярного объема не менее чем на 0,2 см к окончанию курса лечения.
Препарат не эффективен Невыполнение двух из трех условий, приведенных для категории «препарат эффективен».
исследовании величина клинически важных различий была взята равной 20%. Согласно общепринятой практике, для исследований неуступающей эффективности двусторонний уровень значимости а был взят равным 0,05 (или 5%), а вероятность совершения ошибки 2-го рода в - равной 0,2 (или 20%), что обеспечило статистическую мощность исследования 80%.
Таким образом, учитывая вышеприведенные исходные для количе-
ства испытуемых данные, количество пациентов в каждой группе составило не менее:
Следовательно, в данное исследование должно было быть включено 100 пациентов (50 в основную группу и 50 в контрольную).
Анализ однородности групп был проведен с использованием мето-
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 103
Научные исследования
Таблица 3. Шкала оценки общей переносимости
Переносимость Описание
Хорошая При объективном обследовании в динамике не выявляются какие-либо патологические изменения или клинически значимые отклонения, данные лабораторного обследования достоверно не изменяются и не выходят за пределы нормы, пациент не отмечает проявления нежелательных реакций.
Удовлетворительная При объективном обследовании в динамике выявляются незначительные изменения, которые носят преходящий характер и не требуют изменения схемы лечения и проведения дополнительных медицинских мероприятий. Данные лабораторного обследования незначительно отклоняются от пределов нормы. Наблюдаются незначительные нежелательные реакции, не причиняющие серьезных проблем пациенту и не требующие отмены лекарственного средства.
Неудовлетворитель- ная При объективном обследовании в динамике выявляются патологические изменения, требующие отмены лекарственного средства и проведения дополнительных медицинских мероприятий. Данные лабораторного обследования претерпевают клинически значимые негативные изменения, что влечет за собой необходимость дополнительного обследования. Имеет место нежелательная реакция, оказывающая значительное отрицательное влияние на состояние пациента, требующая отмены лекарственного средства и применения дополнительных медицинских мероприятий.
дов описательной статистики для количественных (n, среднее арифметическое, медиана, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения) и качественных показателей (частота и доля в процентах). Нормальность распределения количественных показателей определена при помощи критерия Шапиро - Уилка. Для независимых выборок с нормальным распределением использовался критерий Стьюдента. При не нормальном распределении данных сравнение групп осуществлялось при помощи критерия Манна - Уитни. Для сравнения категориальных показателей групп использовался критерий c c2 Пирсона. Если предпосылки выпол-
нения данного критерия не выполнялись, применялся точный критерий Фишера.
Результаты и обсуждение
На клинических базах РФ и РБ в исследовании приняли участие и прошли полный курс терапии с применением исследуемого (основная группа) и референтного (контрольная группа) препаратов- 40 и 60 пациентов соответственно. Пациенты были рандомизированы в основную и контрольную группы в соотношении 1:1 по 50 человек в каждую группу.
Анализ исходной однородности групп
На основании результатов проверки нормальности распределения данных генеральной выборки адек-
104 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
ватной мерой центральной тенденции для возраста, качества жизни и роста является медиана, а для остальных параметров - среднее арифметическое.
В исследование были включены пациенты в возрасте от 30 до 64 лет (Ме = 47,5 лет), массой тела от 50 до 105 кг (М = 77,7 кг; СО = 14,34 кг) ростом от 155 до 200 см (Ме = 165,5 см), ИМТ от 17,96 до 41,09 кг/м2 (М = 27,53 кг/ м2; СО = 5,14 кг/м2) и количеству баллов по опроснику CIVIQ-2 от 30 до 75 баллов (Ме = 27,45 балла). Между группами статистически значимых различий по возрасту (p=0,500), массе тела (p=-0,710), росту (p=0,407) и ИМТ (p=—0,136) не выявлено. По полу группы также были однородны (табл. 4).
По зарегистрированным на этапе скрининга жалобам пациентов (боль в области лодыжек и голеней, ощущение тяжести в ногах, утомляемость, отеки ног; «утренняя
Таблица 4. Распределение пациентов по полу в группах, критерий Фишера
Пол Основная группа Кон- трольная группа р*
n % n %
Мужской 10 20 10 20 1,000
Женский 40 80 40 80
Всего 50 100 50 100
усталость ног», «венозная хромота», на нарушение сна из-за проблем с ногами, на ограничения в работе и/ или повседневной жизни из-за проблем с ногами и др.) межгрупповых различий не получено (p>0,05). Сравниваемые группы статистически значимо не различались по классам СЕАР (табл. 5).
На основании результатов сравнительного анализа качества жизни статистически значимых различий как по опроснику CIVIQ-2, так и по интенсивности болевого синдрома по ВАШ не выявлено (табл. 6).
Для оценки исходной однородности групп по маллеолярному объему был применен критерий Стьюдента для независимых нормальных выборок, мерой центральной тенденции являлось среднее арифметическое. В исходном состоянии группы по данному критерию статистически значимо не различались (табл. 7).
По сопутствующим и перенесенным заболеваниям статистически
Таблица 5. Результаты сравнительного анализа групп по классам СЕАР
Класс по СЕАР Основная группа Контрольная группа р*
n % n %
С1 17 34 17 34 0,910
С2 16 32 18 36
С3 17 34 15 30
Всего 50 100 50 100
* Вычислено при помощи точного критерия * Вычислено при помощи критерия с2 Фишера Пирсона
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 105
Научные исследования
Таблица 6. Результаты сравнительного анализа групп по оценкам качества жизни и интенсивности болевого синдрома
Параметр, балл Группа n М Ме СО Min Max
Качество жизни основная 50 49,62 48,5 12,78 31 75
контрольная 50 45,32 44,5 11,38 30 67
Интенсивность боли по ВАШ основная 50 3,94 4 1,35 1 6
контрольная 50 3,60 4 1,63 0 7
Таблица 7. Результаты сравнительного анализа групп по оценкам маллеолярного объема
Маллеолярный объем,см Группа М Ме СО Мт Мах
Правая нижняя конечность основная 24,40 24,35 2,38 20,3 30,5
контрольная 24,14 24,5 2,32 19,8 28
Левая нижняя конечность основная 24,78 24,3 2,48 20,4 30,2
контрольная 24,26 24,35 2,40 19,6 28,7
Максимальный маллеолярный объем основная 24,99 24,7 2,54 20,6 30,5
контрольная 24,45 24,6 2,39 19,8 28,7
значимых различий между группами выявлено не было (p>0,05, критерий С2 или точный критерий Фишера). Для оценки исходной однородности групп по витальным параметрам (АД, ЧСС, температура тела и ЧДД) после проверки выборок на нормальность с помощью критерия Шапиро - Уилка, применен критерий Стьюдента или Манна - Уитни. В исходном состоянии группы по витальным параметрам статистически значимо не различались (p>0,05).
В результате проведенного на скрининге ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей у 100% пациентов основной и контрольной групп глубокие
вены нижних конечностей были проходимы на всем протяжении с обеих сторон, просветы их свободны, компрессия просветов полная. При проведении проб с дистальной компрессией патологических рефлюксов не выявлено, кровоток с физиологическими скоростными и спектральными характеристики. Признаков текущего тромбоза не выявлено.
При проведении анализа исходной однородности групп по соответствию норме лабораторных показателей общего анализа крови, биохимического анализа крови и анализа мочи применен критерий с2 Пирсона или точный критерий Фишера. Исследуемые группы по соответствию нормальным
106 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
значениям показателей лабораторных анализов крови и мочи были сопоставимы и соответствовали критериям включения.
По результатам проведенного клинического исследования органов и систем, а также по сопутствующей терапии группы статистически значимо между собой не различались (p>0,05).
Внутригрупповой анализ
эффективности
Суммарный балл качества жизни по опроснику CIVIQ-2 статистически значимо (р< 0,001) уменьшался на 2-м визите и на 3-м визите по сравнению с исходным состоянием, как у пациентов основной, так и контрольной групп (рис. 1).
Описательная статистика и показатели динамики качества жизни
по опроснику CIVIQ-2 представлены в табл. 8.
Дополнительно по протоколу исследования оценивалась категориальная переменная «уменьшение суммарного качества жизни по опроснику CIVIQ менее/более чем на 5 баллов». Использование дихотомичной переменной позволило наглядно продемонстрировать долю пациентов с уменьшением суммарного балла качества жизни по опроснику CIVIQ-2 на 5 баллов и более (82% пациентов основной и 78% пациентов контрольной группы), что показывает улучшение качества жизни, обусловленное эффективностью терапии. Различия между группами статистически незначимы (р=0,803), что не противоречит гипотезе о неуступающей эффективности исследуемого препарата референтному (рис. 2).
Рисунок 1
Динамика средних значений суммарного балла качества жизни по опроснику CIVIQ-2 на визитах (V1, V2 и V3)________________
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 107
Научные исследования
Рисунок 2
Распределение долей переменной «уменьшение суммарного балла качества жизни по опроснику CIVIQ-2 не менее чем на 5 баллов» в группах_____________
100%
90%
80%
70%
°60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
18% 22% —
82%
78%
Уменьшение суммарного балла качества жизни по опроснику CIVIQ-2 менее чем на 5 баллов
Уменьшение суммарного балла качества жизни по опроснику CIVIQ-2 на 5 баллов и более
Контрольная
Группа
Основная
Интенсивность болевого синдрома по ВАШ статистически значимо (р<0,001) уменьшалась на 2-м визите и на 3-м визите по сравнению с исходным состоянием у пациентов как основной, так и контрольной групп (рис. 3).
Описательная статистика и показатели динамики интенсивности
болевого синдрома по ВАШ представлены в табл. 9.
Применение вторичной дихотомической переменной исследования «уменьшение интенсивности болевого синдрома по ВАШ не менее чем на 1 балл» позволяет демонстрировать долю пациентов с уменьшением боли по ВАШ не менее чем на 1 балл и, со-
Таблица 8. Результаты анализа качества жизни по опроснику CIVIQ-2
Параметр Визит Основная группа Контрольная группа
М СО М СО
Суммарный балл качества жизни V1 49,62 12,78 45,32 11,38
V2 42,32 11,49 37,70 10,61
V3 35,56 11,67 33,02 9,09
(V2-V1) -7,30 8,48 -7,62 9,09
(V3-V1) -14,06 10,16 -12,30 12,03
Относительное изменение суммарного балла качества жизни V2 -14,71 -16,81
V3 -28,34 -27,14
108 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
ЩСУООбЭ Динамика средних значений оценок интенсивности болевого синдрома по ВАШ
Оценка интенсивности болевого синдрома, баллы о о N> N> СО СО Ф». Ф». О 01 О U1 О U1 О U1 О U1 оооооооооо
Основная Контрольная
< N.
N *^5
1
Визит 1 Визит 2 ВизитЗ
ответственно, эффективность терапии (рис. 4).
Интенсивность болевого синдрома по ВАШ снизилась на 1 балл и более у 94% пациентов основной группы и у 82% пациентов контрольной группы. Различия между группами по данной переменной статистически незначимы (р=0,121), что не
противоречит гипотезе о неуступающей эффективности исследуемого препарата референтному.
Маллеолярный объем статистически значимо (р<0,001) уменьшался на визитах 2 и 3 по сравнению с исходным состоянием у пациентов как основной, так и контрольной групп (рис. 5).
Таблица 9. Результаты анализа динамики интенсивности болевого синдрома
по ВАШ
Параметр Время Основная группа Контрольная группа
М СО М СО
Интенсивность болевого синдрома по ВАШ V1 3,94 1,35 3,60 1,63
V2 2,60 1,71 2,36 1,47
V3 1,68 1,39 1,72 1,40
(V2-V1) -1,34 1,49 -1,24 1,55
(V3-V1) -2,26 1,38 -1,88 1,76
Относительное изменение болевого синдрома по ВАШ V2 -34,01 -34,44
V3 -57,36 -52,22
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 109
Научные исследования
Рисунок 4
Распределение долей пациентов с «уменьшением интенсивности болевого синдрома по ВАШ не менее чем на 1 балл к окончанию курса лечения»_____
Основная Контрольная
Группа
Описательная статистика и показатели динамики маллеолярного объема представлены в табл. 10.
Применение вторичного критерия эффективности «уменьшение маллеолярного объема не менее чем на 0,2 см» (категориальный, дихотомический) позволяет демонстрировать долю пациентов с эффективным лечением (уменьшение маллеолярного объема не менее чем на 0,2 см) (рис. 6).
На основании полученных данных можно сделать вывод, что маллеолярный объем снизился на 0,2 см и более у 100 % пациентов основной группы и 94% пациентов контрольной группы. Различия между группами по переменной «уменьшение маллеолярного объема не менее чем на 0,2 см» статистически незначимы (р=0,242), что не противоречит
гипотезе о неуступающей эффективности исследуемого препарата референтному.
Анализ межгрупповой эффективности по главной переменной Эффективность исследуемого препарата по главной переменной составила 96%, эффективность референтного препарата - 84% (рис. 7). Различия между группами по главной переменной эффективности незначимы (р=0,092), что не противоречит гипотезе о неуступающей эффективности.
Межгрупповой сравнительный анализ эффективности препаратов по вторичным показателям
Межгрупповое сравнение эффективности препаратов проведено по изменению оценок каждого показателя, вычисленного по формуле (Vi - V1), где i = 2 или 3 в за-
110 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
Рисунок 5
Динамика средних значений маллеолярного объема
30,00
15,00
10,00
Основная Контрольная
5
2 О) гЯ ю о >s
X о. к § О)
§ 5
Визит 2
висимости от визита. Полученные выборки проверены на нормальность при помощи критерия Шапиро - Уилка. Оценивались следующие показатели (табл. 11): динамика суммарного балла качества жизни (Кж) - нормальное распределение (параметрические методы); динамика интенсивности болевого синдрома по ВАШ - ненормальное
распределение (непараметрические методы); динамика маллеолярного объема - ненормальное распределение (непараметрические методы).
По результатам парных тестов для всех показателей статистически значимых межгрупповых различий не выявлено (во всех случаях p>0,05). Анализ переносимости Исследуемые на каждом визите
Таблица 10. Результаты анализа динамики маллеолярного объема
Параметр Визит Основная группа Контрольная группа
М СО М СО
Маллеолярный объем, см V1 24,99 2,54 24,45 2,39
V2 24,40 2,46 24,03 2,33
V3 24,11 2,36 23,73 2,20
(V2-V1) -0,59 0,60 -0,42 0,43
(V3-V1) -0,89 0,64 -0,71 0,56
Относительное изменение средних значений маллеолярного объема в группах, % V2 -2,37 -1,71
V3 -3,55 -2,91
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 111
Научные исследования
Рисунок 6
| Распределение долей переменной «уменьшение маллеолярного объема не менее чем на 0,2 см» в группах_______________________
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
100%
6%
94%
Уменьшение МО I менеечем на0,2см или увеличение
□Уменьшение МО на 0,2 см и более
Контрольная
Группа
Основная
(V1, V2 и V3) жизненно важные параметры: АД, ЧСС, температура тела и ЧДД клинически значимо не изменялись. За время проведения исследования было зафиксировано 14 нежелательных реакций / нежелательных явлений (НР/НЯ) у 14 пациентов, из них только одна серьезная НР - госпитализация пациента в течение 5 суток в стационар с диагнозом «острый правосторонний илеофемо-ральный тромбоз. Варикотромбоф-лебит большой подкожной вены». Среди 13 несерьезных встречался периодический незначительный зуд в области бедер, дискомфорт в эпигастральной области, изжога, тошнота в вечернее время.
В основной группе 4 пациента (8 %) имели легкие НР/НЯ, 1 (2 %) - средней тяжести. В контрольной группе легкие
НР/НЯ зарегистрированы у 7 (13,72 %) пациентов, средней тяжести - у 1 (1,96 %), тяжелое - у 1 (1,96 %) больного. Связь НР/НЯ с приемом исследуемого препарата основной группе у 1 ( 2%) пациента оценивается как вероятная, у 4 (8 %) как маловероятная. В контрольной группе данные показатели составляют 1 (1,96 %) и 8 (15,68 %) соответственно.
Анализ переносимости по лабораторным показателям Общий анализ крови В основной группе не выявлено статистически значимых изменений уровня гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и СОЭ на визитах 2 и 3 по сравнению с исходным состоянием, а также уровня тромбоцитов на визите 2 по сравнению с исходным состоянием (p<0,05, двухфакторный
112 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
Рисунок 7
I Распределение пациентов в группах в зависимости от эффективности препарата, оцениваемой по главной переменной
100%
90%
80%
70%
50_ 60% тс
40 50% 40% 30% 20% 10% 0%
96%
16%
84%
Контрольная
Груп па
■ Препарат не эффективен
□ Препарат эффективен
Основная
Таблица 11. Результаты сравнения межгруппового сравнения по изменению показателей эффективности терапии
Показатель Критерий Значение критерия р
Суммарный балл КЖ [V2—V1] Стьюдента 0,160 0,873
Суммарный балл КЖ [V3-V1] Стьюдента -0,812 0,419
Болевой синдром по ВАШ [V2-V1] Манна - Уитни 1202,5 0,734
Болевой синдром по ВАШ [V3-V1] Манна - Уитни 1122,5 0,368
Маллеолярный объем [V2—V1] Манна - Уитни 1000,5 0,082
Маллеолярный объем [V3-V1] Манна - Уитни 983 0,065
Таблица 12. Оценка общей переносимости
Оценка переносимости Основная группа Контрольная группа Р
n % n %
Хорошая 49 98 46 90 0,362
Удовлетворительная 1 2 4 8
Неудовлетворительная 0 0 1 2
Всего 50 100 51 100
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 113
Научные исследования
дисперсионный анализ). Выявленное статистически значимое увеличение уровня тромбоцитов на визите 3 (р=0,048) по сравнению с исходным состоянием является клинически незначимым и не выходит за пределы референтных значений.
В контрольной группе не выявлено статистически значимого изменения уровня лейкоцитов и СОЭ на визитах 2 и 3 по сравнению с исходным состоянием, а также уровня гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов на визите 2 по сравнению с исходным состоянием (p<0,05). Выявленные на визите 3 статистически значимое снижение уровня гемоглобина (p=0,04), снижение уровня эритроцитов (p=0,012) и увеличение уровня тромбоцитов (0,025) являются клинически незначимыми и не выходят за пределы референтных значений.
Биохимический анализ крови
Отрицательного влияния исследуемых препаратов на показатели биохимического анализа крови не выявлено, что свидетельствует о хорошей переносимости исследуемых препаратов. Наблюдаемые статистически значимые изменения некоторых параметров были направлены в сторону нормализации и были клинически незначимыми.
Общий анализ мочи
Отрицательного влияния исследуемых препаратов на показатели общего анализа мочи не выявлено, что свидетельствует о хорошей пе-
реносимости исследуемых препаратов. Статистически значимых изменений анализируемых показателей общего анализа мочи не выявлено.
Общая переносимость исследуемых препаратов оценивалась на основании жалоб, физикального осмотра, лабораторных данных и возникновения НР/НЯ согласно шкале оценки общей переносимости, результаты представлены в табл. 12.
Таким образом, общая переносимость была оценена исследователями как хорошая или удовлетворительная у 100% пациентов основной группы и у 98% пациентов контрольной группы (у 1 пациента контрольной группы общая переносимость была оценена исследователем как неудовлетворительная по причине развития серьезной нежелательной реакции). Таким образом, исследуемый препарат Ди-офлан по исследуемым показателям переносимости не уступает препарату Детралекс (р=0,362).
Выводы:
1. Диофлан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства ПАО «Киевмедпрепарат» (Украина), назначаемый внутрь в суточной дозе 1000 мг сопоставим по показателям клинической эффективности с препаратом Детралекс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства «Лаборатории Сервье Индастри» (Франция), в той же дозировке при курсовом применении
114 I МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015
Научные исследования
в течение 2 месяцев у пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей классов С1-С3 по классификации СЕАР.
2. Препараты Диофлан и Детра-лекс не оказывали отрицательного воздействия на витальные параметры, на лабораторные показатели общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови.
3. Препарат Диофлан продемонстрировал в данном исследовании хорошую переносимость при его курсовом применении в течение 2 месяцев в суточной дозе 1000 мг для лечения хронических заболеваний вен нижних конечностей классов С1-С3 по классификации СЕАР.
4. Диофлан может быть рекомендован для лечения пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей классов С1-С3 по классификации СЕАР в суточной дозе 1000 мг при курсовом применении в течение 2 месяцев.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен // Флебология. - 2013. - №2. - С.48.
2. Jantet, G. Chronic venous insufficiency: worldwide results of the RELIEF study. Reflux assEssment and quaLity of IlfeimprovEment with micronized Flavonoids / G.Jantet // Angiology. - 2002. - Vol.53, N3. - P.245-256.
3. Coleridge Smith O. Chronic venous insufficiency; аngiogenesis / Coleridge Smith O. // Phlebolymphology. - 2001. - Vol.32. - P.10-13.
4. Богачев, В.Ю. Особенности лечения венозных отеков / В.Ю.Богачев // Cons. medicum. - 2005. -№2. - С.52-55.
5. Савельев, В.С. Системная терапия венозных трофических язв / В.С.Савельев, А.В.Покровский, А.И.Кириенко и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. - №8 (4). -С.47-53.
6. Безверхая И.С. Отчет о научно-исследовательской работе по изучению острой токсичности и специфической активности препарата Диосвен в таблетках, покрытых оболочкой / И.С.Безверхая. -Киев, 2007. - 28 с.
7. Яковлева, Л.В. Отчет по результатам доклинического изучения подострой токсичности (с изучением местнораздражающего действия) лекарственного средства Диофлан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг, производства «Киевмедпрепарат» (Украина) в сравнении с лекарственным средством Де-тралекс®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг производства «Les Laboratories Servier» (Франция) при внутрижелудочном введении в опытах на лабораторных крысах / Л.В.Яковлева. - Харьков, 2013. - 112 с.
8. Сушков, С.В. «Сравнительная оценка эффективности и переносимости препарата Диосвен, таблетки п/о производства ОАО «Киевмедпрепарат» и препарата Детралекс, таблетки п/о производства фирмы «Laboratories Servier» у пациентов с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, обусловленной варикозной болезнью и посттромбофлебитическим синдромом». -Харьков, 2010. - 65 с.
Поступила 26.06.2015 г.
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 6 2015 I 115
