CC BY
26ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
ВЫСОКОИНТЕНСИВНОЙ ФОКУСИРОВАННОЙ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ТЕРАПИИ В РАМКАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫХ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
А. Н. Хитрова, Л. И. Москвичева, А. Н. Корниецкая, Л. В. Болотина
Аннотация. В статье на клиническом примере показана целесообразность проведения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии в комбинации с химиотерапией у неоперабельных по соматической патологии пациентов с локализованной формой рака поджелудочной железы. Эффективность и безопасность проведения данного вида комбинированного лечения у данной категории больных с по-
следующей поддерживающей HIFU-терапией способны существенно продлить жизнь пациентов, качество жизни при этом сохраняется.
Ключевые слова: нерезектабельный рак, рак поджелудочной железы, неоперабельный больной, высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия, HIFU-терапия, неинвазивная ультразвуковая абляция, химиотерапия.
EFFICIENCY AND SAFETY OF HIGH-INTENSE FOCUSED ULTRASOUND THERAPY WITHIN THE COMBINED TREATMENT OF INOPERATIVE CANCER OF PATIENTS WITH PANCREATIC CANCER
A. N. Khitrova, L. I. Moskvicheva, A. N. Kornietskaya, L. V. Bolotina
Annotation. A clinical example given in the article shows the feasibility of conducting high-intensity focused ultrasound therapy in combination with chemotherapy in inoperable patients because of somatic pathology with a localized form of pancreatic cancer.
The effectiveness and safety of this type of combined treatment in this category of patients with subsequent supportive HIFU therapy can significantly extend the life of patients, while the quality of life is maintained.
Keywords: unresectable cancer, pancreatic cancer, inoperable patient, high-intensity focused ultrasound therapy, HIFU therapy, non-invasive ultrasound ablation, chemotherapy.
ВВЕДЕНИЕ
Рак поджелудочной железы (РПЖ) — заболевание с очень плохим прогнозом, являющееся восьмой по частоте причиной смерти от рака у мужчин и девятой — у женщин по всему миру [1]. Количество больных РПЖ в мире увеличивается с каждым годом [2]. Хотя хирургическая резекция остается единственным радикальным методом лечения, ее проведение возможно только у 10—20% пациентов с впервые выявленным раком [1]. Химио-терапевтическое лечение (ХТ) у пациентов с местнораспространенным и метастатическим РПЖ, а также у пациентов с локализованным опухолевым процессом, признанных неоперабельными в силу тяжести сопутствующих заболеваний, зарекомендовало себя как относительно безопасное средство увеличения продолжительности жизни [3—7]. Так, в клиническом обзоре 2017 года японских авторов, объединившем исследования нескольких медицинских центров, показано достоверное увеличение продолжительности жизни пациентов со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы, получавших ХТ, по сравнению с симптоматической терапией [7]. Тем не менее, показатель общей выживаемости больных РПЖ, получавших только ХТ, не превышает года [7—11].
С начала XXI века в мировой литературе появляется все больше данных о безопасности и эффективности применения у пациентов с РПЖ высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии (High Intensive Focused Ultrasound, HIFU-терапия), основанной на неинвазив-ном локальном термическом воздействии на опухоль сфокусированных механических волн с частотой выше 20 кГц [12—16]. Появились единичные работы с результатами комбинированного лечения (ХТ и HIFU-терапии) с обнадеживающими результатами [17—19]. Так, в работе немецких авторов медиана выживаемости больных РПЖ III—IV стадии, леченных с помощью HIFU и ХТ, составила 16,2 месяца от момента диагностики заболевания и 6,8 месяца от момента начала специфического лечения [17]. Кроме того, авторы отмечают значительное и долговременное снижение интенсивности болевого синдрома у пациентов, а также уменьшение размеров опухоли. Тем не менее, имеющиеся литературные данные количественно и качественно ограничены.
Целью данной работы является демонстрация преимущества комбинированной терапии (МХТ гемци-табином + HIFU-терапии) в лечении РПЖ у неоперабельных по соматическому статусу пожилых больных.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Пациентка М., 78 лет, в феврале 2017 г. самостоятельно обратилась в МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ с жалобами на наличие опухолевого образования в головке поджелудочной железы для обследования и выработки тактики лечения.
Из анамнеза известно, что пациентка считает себя больной с ноября 2016 г., когда впервые отметила появление пожелтения кожного покрова и видимых слизистых оболочек. Обратилась в ГБУЗ «ГКБ им. С. С. Юдина» Департамента здравоохранения Москвы, где при обследовании выявлено опухолевое образование головки поджелудочной железы размерами до 2 см и выполнено стен-тирование желчных протоков.
По данным комплексного обследования в МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Мз РФ — в проекции головки поджелудочной железы кпереди от стента определяется опухолевое образование с нечеткими неровными контурами размерами 25х19 мм, распространяющееся за капсулу поджелудочной железы, не вовлекающее в процесс структуры чревного ствола, крупные вены; данных о наличии регионарных и отдаленных метастатических очагов не получено.
ОНКОЛОГИЯ - ГЗРАЧ
Пациентке выполнена тонкоигольная пункционная биопсия опухолевого образования головки поджелудочной железы под УЗ-контролем, опухоль верифицирована.
Таким образом, на основании кли-нико-инструментальной картины, а также данных морфологического исследования был выставлен клинический диагноз.
Основной диагноз: Рак головки поджелудочной железы 11А ст. сТЭЫОМО (С25).
Сопутствующий диагноз: ИБС: атеросклеротический кардиосклероз, нарушение проводимости и ритма сердца (125). Артериальная гипер-тензия II ст., рСсО 4 (111). Единичные кисты обеих почек (061).
Морфологическое исследование от 01.02.2017 №АВ14983/Б: высоко-дифференцированная протоковая аденокарцинома.
Пациентка была консультирована анестезиологом — с учетом возраста пациентки, наличия выраженной сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, а также крайне высокого риска развития интра- и послеоперационных осложнений, рекомендовано рассмотрение вопроса о проведении альтернативных консервативных методов лечения.
10.02.2017 план лечения пациентки обсужден на консилиуме с участием хирургов, химиотерапевтов, радиологов, рекомендовано проведение комбинированного лечения: монохимиотерапия (МХТ) препаратом гемци-табин в комбинации с Н|Ри-терапией.
В марте-августе 2017 г. пациентке проведено 6 курсов комбинированного лечения (МХТ гемцитабином + 26 сеансов Н1ри-терапии). При контрольной МРТ от сентября 2017 г.: размеры опухолевого образования в головке поджелудочной железы составили 15х10 мм. Больная оставлена под строгое динамическое наблюдение. При контрольном обследовании в марте 2018 г. выявлен незначительный рост опухолевого очага в области головки поджелудочной железы в рамках стабилизации. 30.03.2018 клиническая ситуация повторно обсуждена на консилиуме с участием специалиста Н1Ри-терапии, хирурга отделения абдоминальной онкологии, радиотерапевта, химиотерапевта: учитывая незначительный рост опухолевого образования в головке поджелудочной железы, его небольшие размеры, отсутствие клинических данных о наличии регионарных и отдаленных метастазов, возраст пациентки и наличие у нее выраженной сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, больной показано проведение только локального лечения в объеме Н1Ри-терапии.
05.04—14.06.2018 пациентке проведены 7—8-й курсы (12 сеансов)
Н1Ри-терапии рака головки поджелудочной железы. При контрольном обследовании в июле 2018 г.: стабилизация опухолевого процесса.
24.07—30.10.2018 пациентке проведены 9—11-й курсы (23 сеанса) Н1Ри-терапии рака головки поджелудочной железы. 19—26.12.2018 находилась в ГКБ им. С. С. Юдина с подозрением на острый панкреатит, диагноз острого панкреатита при тщательном обследовании не подтвердился, боли в левом подреберье, тошнота были расценены как проявление основного заболевания. При обследовании в больнице им. С. С. Юдина в декабре
2018 г. — без признаков прогрессиро-вания опухоли.
21—30.01.2019 пациентке проведен 12-й курс (8 сеансов) Н1Ри-терапии рака головки поджелудочной железы. При контрольном обследовании в апреле 2019 г. — без признаков прогрессирования заболевания (табл. 1).
В июне 2019 г. был проведен 13-й курс (8 сеансов) Н1Ри-терапии. При контрольном КТ-исследовании в июле
2019 года: опухоль в головке поджелудочной железы не визуализируется, не дифференцируется от ткани поджелудочной железы и стенки 12-перстной кишки. Размеры головки чуть больше нормы (33 мм). Отмечается атрофия тела и хвоста поджелудочной железы, деформация и стеноз панкреатического протока на уровне головки, расширение панкреатического протока до 9 мм; расширение до 8 мм холедоха, в просвете которого визуализируется стент. Убедительных данных о прогрессировании опухолевого процесса не получено.
Таблица 1
Контроль состояния пациентки по онкомаркерам
Дата взятия онкомаркеров СА 19-9, ед/мл (норма 0—37) РЭА, нг/мг (норма 0—5)
13.07.2018 (ранее не определялись) <2,00 2,21
01.10.2018 2,93 2,22
12.01.2019 <2,00 2,40
16.05.2019 4,00 4,10
Лечение проводилось на аппарате HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., Ltd) курсами по 4—8 сеансов в стационарном или амбулаторном режиме. Количество курсов составило: HIFU — 13, МХТ — 6. До июля 2018 г. (до момента стабилизации) HIFU-терапия повторялась ежемесячно, по достижении стабилизации — один раз в 2 месяца. Лечебные параметры были следующими: частота излучения — 1,0±0,1 МГц, фокусное расстояние линзы — 150 мм; длительность инсонации —
а
~ * wt
Рис. 1. Эхограмма поджелудочной железы пациентки М.: а — до начала комбинированного лечения; б — после 12 курсов Н1Ри и 8 курсов МХТ гемцитабином.
200 мс, промежуток между импульсами 50 мс; число повторения импульсов — 100—200 ударов в одну точку. Средняя мощность инсонации — 550 Вт. Длительность одного сеанса Н1Ри-терапии — 35—40 мин.
Помимо химиотерапевтического лечения, проводилась корригирующая терапия (обезболивающая терапия за 30 минут до сеанса Н1Ри нестероидными противовоспалительными препаратами, ферментативная терапия, энтеросорбенты).
Во время курсов химио- и Н1Ри-терапии оценивались клинические проявления болезни по следующим качественным и количественным параметрам: общее состояние пациентки, трудоспособность, наличие болевого синдрома, динамика индекса массы тела пациентки. Осуществлялся локальный контроль опухолевого роста — оценивалась динамика размеров опухоли (по данным УЗИ, выполняемым перед каждым курсом Н1Ри-терапии, и по данным МСКТ, выполняемой каждые три месяца наблюдения).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Общее состояние пациентки на всем протяжении наблюдения составляло 0—1 по шкале БСОО, на момент написания статьи — БСОО 0. С начала заболевания и по сей день пациентка работает в НИИ лаборантом. Болевой синдром отсутствует на всем протяжении заболевания. Индекс массы тела при поступлении на лечение — 20,9, на момент
написания статьи — 19,6. В результате комбинированного лечения к июлю 2018 г. удалось добиться стабилизации опухолевого процесса, после чего осуществлялась только поддерживающая Н1Ри-терапия. С мая 2019 г. опухоль по данным УЗИ и МСКТ (рис. 1 и 2) перестала визуализироваться, не дифференцируется от ткани неизмененной поджелудочной железы и стенки 12-перстной кишки.
Таким образом, по данным объективных методов визуализации, имеет место полный локальный регресс опухоли, клинически определяется стойкая ремиссия заболевания. Срок наблюдения за данной пациенткой составил 33 месяца. Побочных эффектов и осложнений Н!Ри-терапии не наблюдалось.
ВЫВОДЫ
Приведенное нами наблюдение позволяет предположить, что комбинированное лечение неоперабельных больных, включающее МХТ и Н!Ри-терапию до момента стабилизации, с последующей поддерживающей Н!Ри-терапией способно суще-
„ ; Д\*
•«-у/.
Рис. 2. МСКТ пациентки М.: а — до начала комбинированного лечения, в головке поджелудочной железы отчетливо визуализируется опухолевое образование; б — после 12 курсов Н!Ри и 8 курсов МХТ гемцитабином, опухоль не визуализируется.
ственно продлить жизнь пациентов, качество жизни при этом сохраняется. Н!Ри-терапия неинвазивна, легко переносится пациентами, не требует проведения наркоза. Лечение не требует большого количества расходных материалов, серьезного обезболивания. Данный пример демонстрирует перспективность про-
водимой в МНИОИ им. П. А. Герцена работы специалистов Н!Ри и химиотерапевтов по определению выживаемости в группе пациентов с ЗНО поджелудочной железы, получавших комбинированное лечение, а также возможных побочных эффектов и осложнений, связанных с Н!Ри-терапией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jemal A., Bray F., Center M. M. et al. Global cancer statistics // CA Cancer J. Clin. - 2011. - V. 61. - P. 69-90.
2. Raimondi S., Maisonneuve P., Lowenfels A. B. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. - V. 6. - P. 699-708.
3. Yamagishi Y., Higuchi H., Izumiya M., Sakai G., lizuka H., Nakamura S. et al. Gemcitabine as first-line chemotherapy in elderly patients with unresectable pancreatic carcinoma // J. Gastroenterol. - 2010. - V. 45. - P. 1146-1154.
4. Hanada K., Hino F., Amano H., Fukuda T., Kuroda Y. Current treatment strategies for pancreatic cancer in the elderly // Drugs Aging. -2006. - V. 23. - P. 403-410.
5. Marechal R., Demols A., Gay F., de Maertelaer V., Arvanitaki M., Hendlisz A. et al. Tolerance and efficacy of gemcitabine and gemcitabine-baced regimens in elderly patients with advanced pancreatic cancer // Pancreas. - 2008. - 36: e16-21.
6. Hentic O., Dreyer C., Rebours V., Zappa M., Levy P., Raymond E. et al. Gemcitabine in elderly patients with advanced pancreatic cancer // World J. Gastroenterol. - 2011. - V. 17. - P. 3497-3502.
7. Kuroda T., Kumagi T., Yokota T. et al. Efficacy of chemotherapy in elderly patients with unresectable pancreatic cancer: a multicenter review of 895 patients // BMC Gastroenterology. - 2017. - V. 17. - P. 66.
8. Bjerregaard J. K., Mortensen M. B., Schonnemann K. R. et al. Characteristics, therapy and outcome in an unselected and prospectively registered cohort of pancreatic cancer patients // European J. of cancer. - 2013. - V. 49. - P. 98-105.
9. Moore M. J., Goldstein D., Hamm J. et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase Ill trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group // J. of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2007. - V. 25. - P. 1960-1966.
10. Trouilloud I., Dupont-Gossard A. C., Malka D. et al. Fixed-dose rate gemcitabine alone or alternating with FOLFIRI.3 (irinotecan, leucovorin and fluorouracil) in the first-line treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: an AGEO randomised phase II study (FIRGEM) // Eur. J. of cancer. - 2014. - V. 50. - P. 3116-3124.
11. Caparello C., Meijer L. L., Garajova I., Falcone A., Le Large T. Y., Funel N., Kazemier G., Peters G. J., Vasile E., Giovannetti E. FOLFIRINOX and translational studies: Towards personalized therapy in pancreatic cancer // World J. Gastroenterol. - 2016. - 22 (31). - P. 6987-7005.
12. Keane M. G., Bramis K., Pereira S. P. et al. Systematic review of novel ablative methods in locally advanced pancreatic cancer // World J. of gastroenterology: WJG. - 2014. - V. 20. - P. 2267-2278.
13. Gao H. F., Wang K., Meng Z. Q. et al. High intensity focused ultrasound treatment for patients with local advanced pancreatic cancer // Hepatogastroenterology. - 2013. - V. 60. - P. 1906-1910.
14. Zhang L., Wang Z. B. High-intensity focused ultrasound tumor ablation: review of ten years of clinical experience // Frontiers of medicine in China. - 2010. - V. 4. - P. 294-302.
15. Sofuni A., Moriyasu F., Sano T. et al. The current potential of high-intensity focused ultrasound for pancreatic carcinoma // J. of hepato-biliarypancreatic sciences. - 2011. - V. 18. - P. 295-303.
16. Seufferlein T., Porzner M., Heinemann V. et al. Ductal pancreatic adenocarcinoma // Deutsches Arzteblatt international. - 2014. -V. 111. - P. 396-402.
17. Huxold H. C., Marinova M., Henseler J. et al. Clinical Effectiveness and Potential Survival Benefit of US-Guided High-Intensity Focused Ultrasound Therapy in Patients with Advanced-Stage Pancreatic Cancer // European J. of Ultrasound. - 2018.
18. Zhou D., Lv W., Yan T., Wang G., Zhao W., Zhang T. High-intensity focused ultrasound therapy in combination with gemcitabine for unresectable pancreatic carcinoma // Ther. Clin. Risk. Manag. - 2016. - V. 12. - P. 687-691.
19. Москвичева Л. И., Петров Л. О., Сидоров Д. В. Возможности современных методов абляции при нерезектабельном местнорас-пространенном раке поджелудочной железы // Исследования и практика в медицине. - 2018. - №5 (2). - С. 86-99.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» МЗ РФ (МНИОИ), г. Москва.
Хитрова Алла Николаевна - доктор медицинских наук, заведующая кабинетом ультразвуковой диагностики и терапии МНИОИ.
Москвичева Людмила Ивановна - врач-онколог кабинета ультразвуковой диагностики и терапии МНИОИ.
Корниецкая Анна Леонидовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии МНИОИ.
Болотина Лариса Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии МНИОИ.
Ш№2 (71) • 2020
