ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РИВАРОКСАБАНА У БОЛЬНЫХ НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (ПО ДАННЫМ РЕГИСТРА РЕГАТА-2)

Кропачева Е.С.; Кривошеева Е.Н.; Панченко Е.П.

BY-NC-ND

https://doi.org/10.21518/2307-1109-2021-1-68-88 Оригинальная статья / Original article

Эффективность и безопасность ривароксабана у больных неклапанной фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике (по данным регистра РЕГАТА-2)

Е.С. Кропачева*, ORCID: 0000-0002-3092-8593, KateKrab@list.ru Е.Н. Кривошеева, ORCID: 0000-0003-1146-9974, lena-4ka@yandex.ru Е.П. Панченко, ORCID: 0000-0002-9158-2522, lizapanchenko@mail.ru

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии; 121552, Россия, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15а, стр. 1

Резюме

Введение. Несмотря на большую доказательную базу использования ривароксабана, представляют собой интерес когортные исследования как иллюстрация возможности антикоагулянтной терапии у больных высокого тромбоэмболического и геморрагического риска и высокой степени коморбидности в рамках повседневной практики.

Цель. На основании проспективного наблюдения за больными фибрилляцией предсердий, получающих пероральные антикоагулянты в рамках регистра РЕГАТА, оценить эффективность и безопасность терапии ривароксабаном.

Материалы и методы. Данное исследование является фрагментом одноцентрового проспективного регистра РЕГАТА (РЕГистр длительной Антитромботической ТерАпии (NCT043447187)), проводимого на базе Национального медицинского исследовательского центра кардиологии. Настоящий фрагмент включает в себя проспективное наблюдение (медиана наблюдения - 1,5 года) за 152 больными высокого тромбоэмболического риска (медиана по шкале CHA2DS2-VASc - 4 балла), получавшими терапию ривароксабаном. Конечную точку эффективности определяли как сумму сердечно-сосудистых осложнений, включавшую сердечнососудистую смерть, ишемический инсульт и острый коронарный синдром. Конечную точку безопасности определяли как сумму больших и клинически значимых геморрагических осложнений 2-5-го типов по классификации академического исследовательского консорциума по кровотечениям BARC.

Результаты. У больных фибрилляцией предсердий высокого тромбоэмболического риска, получающих ривароксабан, частота сердечно-сосудистых осложнений (объединивши[ сердечно-сосудистую смерть, ишемический инсульт и острый коронарный синдром) составила 5,8/100 пациенто-лет. Независимыми предикторами развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений явилось использование сниженной дозы ривароксабана. Частота больших кровотечений составила 3,7/100 пациенто-лет, клинически значимых геморрагических осложнений - 19,4/100 пациенто-лет. Предикторами развития больших и клинически значимых геморрагических осложнений у больных фибрилляцией предсердий, принимавших ривароксабан, оказались хроническая болезнь почек со снижением клиренса креатинина менее 50 мл/мин и наличие большого или клинически значимого кровотечения в анамнезе. Выводы. Основным мероприятием, повышающим безопасность лечения, является тщательная система наблюдения, позволяющая учесть не только исходные характеристики, но все изменения сердечно-сосудистого и соматического статусов пациента на протяжении лечения.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ривароксабан, сердечно-сосудистые осложнения, крупные кровотечения, клинически значимые кровотечения

Для цитирования: Кропачева Е.С., Кривошеева Е.Н., Панченко Е.П. Эффективность и безопасность ривароксабана у больных неклапанной фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике (по данным регистра РЕГАТА-2). Атеротромбоз. 2021;11(1): 68-88. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2021-1-68-88.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation:

from research to real practice (based on REGistry of Long-term

AnTithrombotic TherApy-2 (REGATA))

Ekaterina S. Kropacheva*, ORCID: 0000-0002-3092-8593, KateKrab@list.ru Elena N. Krivosheeva, ORCID: 0000-0003-1146-9974, lena-4ka@yandex.ru Elizaveta P. Panchenko, ORCID: 0000-0002-9158-2522, lizapanchenko@mail.ru

National Medical Research Center of Cardiology; 15a, Bldg. 1, 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia

Abstract

Introduction. Despite thelarge evidence base for the use of rivaroxaban, cohort studies are interesting because shows the possibility of anticoagulant therapy in patients with high thromboembolic and bleeding risk and a burden of comorbidity in practice. Aim: to evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban therapy in patients with atrial fibrillation in prospective REGATTA registry. Materials and methods. This study is a fragment of a single-center prospective REGATA registry (Registry of Long-term Antithrombotic Therapy (NCT043447187), conducted on the basis of the National Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 152 patients with high thromboembolic risk (median CHA2DS2-VASc = 4) received rivaroxaban therapy (median follow-up 1.5 years). The efficacy endpoint was the sum of cardiovascular complications (including cardiovascular death, ischemic stroke, and acute coronary syndrome). The safety endpoint bleedinds BARC types 2-5.

Results. The frequency of cardiovascular events (combining cardiovascular death, ischemic stroke and acute coronary syndrome) was 5.8/100 patient-years. The use of a "reduced" dose of rivaroxaban was an independent predictor of the development of fatal cardiovascular complications. The rate of major bleeding was 3.7/100 patient-years, and the rate of clinical relevant bleedings was 19.4 /100 patient-years. The predictors of major/ clinical relevant bleedings were chronic kidney disease with a decrease in creatinine clearance ofless than 50 ml/min and the anamneses of major/ clinical relevant bleedings.

Conclusion. The main requirement for improving the safety of anticoagulants is follow up, focused in all changes in the cardiovascular and somatic status of the patient during treatment.

Keywords: atrial fibrillation, rivaroxaban, cardiovascular events, major bleedings, clinical relevant bleedings

For citation: Kropacheva E.S., Krivosheeva E.N., Panchenko E.P. Rivaroxaban in patients with atrial fibrillation: from research to real practice (based on REGistry of Long-term AnTithrombotic TherApy-2 (REGATA)). Aterotromboz = Atherothrombosis. 2021;(1):68-88. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2307-1109-2021-1-68-88.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Назначение пероральных антикоагулянтов с целью первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта (ИИ) и системных эмбо -лий является для больного фибрилляцией предсердий (ФП) определяющим в прогнозе жизни. В связи с лучшим профилем эффективности и безопасности, а также отсутствием необходимости лабораторного контроля препаратами выбора являются прямые оральные антикоагу лянты (ПОАК), позволяющие обеспечить адекватную антикоагулянтную терапию (АКТ) в условиях рутинной практики [1, 2]. Как демонстрируют дан -ные регистров GLORIA-AF, GARFIELD -AF и ORBIT-AF II, число больных ФП, которым назначают ПОАК, с каждым годом растет [3, 4]. Обеспечение максимальной эффективности при использовании ПОАК основывается на назначении пол -ной дозы препарата и выборе сниженной дозы при наличии к тому показаний. Такой подход позволяет снизить частоту развития ишемиче ского инсульта и системных эмболий до 1,0-2,0%, что продемонстрировано данными рандомизированных и крупных наблюдательных клинических исследований [5]. При этом оборотной

стороной любой антикоагулянтной терапии является риск геморрагических осложнений. Все ПОАК по сравнению с варфарином снижают риск развития геморрагического инсульта и внутричерепного кровоизлияния, тем не менее риск развития крупных нецеребральных кровотечений составляет 2-4% в год [5-8]. Это говорит о том, что врачу, назначающему антикоагулянтную терапию, в своей повседневной практике приходится чаще сталкиваться с разви -тием кровотечений, чем с тромбоэмболическими осложнениями. При этом чрезвычайно важным является то, что риски инсульта и кровотечения у больного ФП взаимосвязаны, что обусловлено в первую очередь общностью факторов риска. Частое сочетание ФП и ишемической болезни сердца (ИБС) обусловливает потребность в многокомпонентной антитромботической терапии, что является дополнительным фактором риска геморрагических осложнений. Больные ФП, осо бенно старшего возраста, отличаются высокой степенью коморбидности: наиболее частыми зна -чимыми соматическими патологиями являются хроническая болезнь почек и анемия, а с воз -растом проявляются еще и признаки старческой

астении. Другая частая проблема - возникновение геморрагических осложнений, влияющих не только на жизнь и здоровье пациента, но и на приверженность лечению. Доказательная база использования ривароксабана получена в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и из даннык крупнык регистровык наблюдений [9-13], тем не менее когортные исследования представляют интерес как иллюстрация возможности антикоагулянтной терапии у больнык высокого риска в рутинной клинической практике.

Цель нашего исследования - на основании проспективного наблюдения за больными фибрилляцией предсердий, получающих перо-ральные антикоагулянты в рамках регистра РЕГАТА, оценить эффективность и безопасность терапии ривароксабаном.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данное исследование представляет собой фрагмент одноцентрового проспективно го регистра РЕГАТА (РЕГистр длительной Антитромботической ТерАпии (NCT043447187)), проводимого на базе Национального медицинского исследовательского центра кардиоло гии. Протокол регистра был одобрен локальным этическим комитетом. Набор пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих показания к антикоагулянтной терапии, осуществлялся в период с 1998 по 2018 г. Критерием включения являлось наличие хотя бы одного из факторов риска тромбоэмболических осложнений у больного с фибрилляцией предсердий старше 18 лет, что было основанием для назначения перорального антикоагулянта (антагони ста витамина К или одного из прямык ораль-нык антикоагулянтов). Критерием исключения было наличие абсолютных противопоказаний к назначению антикоагулянтной терапии: активное кровотечение, внутричерепное кровоизлия ние в анамнезе, тромбоцитопения со снижением уровня тромбоцитов менее 90 * 109/л; известные

болезни печени (классы В - С по Чайлд - Пью) тяжелая степень нарушения функции почек со снижением клиренса креатинина < 15 мл/мин.

Конечную точку эффективности определя ли как сумму сердечно -сосудистых осложне -ний (ССО), включавшую сердечно-сосудистую смерть, ишемический инсульт, системные эмбо лии и острый коронарный синдром.

Конечную точку безопасности определя ли как сумму больших и клинически значимык геморрагических осложнений (ГО) 2-5 го типов по классификации академического исследователь -ского консорциума по кровотечениям BARC [14].

ИСХОДНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

В настоящее время в одноцентровый проспективный регистр РЕГАТА включено 510 больных фибрилляцией предсердий, получающих перо ральные антикоагулянты. Настоящий фрагмент включает в себя результаты проспективного наблюдения за 152 больными, получавшими терапию ривароксабаном. Пациенты наблюда лись не менее года, медиана наблюдения соста -вила 1,5 года [1; 3].

Больные характеризовались высоким риском тромбоэмболических осложнений: медиана по шкале CHA2DS2-VASc составила 4 балла [3; 6]. Практически у всех больных имелась артериальная гипертония, подавля ющее большинство (82,2%) имели ИБС, у каждого третьего был инфаркт миокарда в ана -мнезе. Среди больных с ИБС половине сразу была назначена многокомпонентная терапия в связи с выполнением планового чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). У полови -ны больных имелись симптомы хронической сердечной недостаточности (ХСН), у 18,4% -со снижением фракции выброса левого желудочка. У каждого пятого больного имелась хроническая болезнь почек (ХБП) ? 3а ста -дии. Особенностью нашего регистра является большой опыт ведения больных, получающих

варфарин, и в данном фрагменте исследования у 20% больных имелся опыт приема варфарина перед назначением ривароксабана, в т. ч. у 4,6% смена антикоагулянта произошла в связи с развитием крупных / клинически значимых кровотечений. Медиана по шкале HAS - BLED составила 3 балла (табл. 1).

СТАТИСТИКА

Статистическую обработку полученных резуль -татов проводили с помощью статистического пакета программ Statistica 10.0 и MedCalc 10.0.

Частота неблагоприятных событий рассчитана на 100 пациенто-лет. Непараметрические количественные признаки приведены в виде медианы

таблица 1. Исходная клиническая характеристика больных фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан в рамках регистра РЕГАТА (n = 152) table 1. Initial clinical characteristics of atrial fibrillation patients receiving rivaroxaban within the REGATA registry (n = 152)

Показатель Значение

Возраст, медиана [25%; 75%], лет 71 [65; 77]

Мужчины, п (%) 106 (69,7)

Ишемический инсульт / системная эмболия / ТИА в анамнезе, п (%) 30 (19,7)

Хроническая сердечная недостаточность, п (%): из них ХСН со снижением ФВ ЛЖ, п (%) 87 (57,2) 28 (l8,4)

Ишемическая болезнь сердца, п (%): инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 125 (82,2) 52 (34,2)

Артериальная гипертония, п(%) 147 (96,7)

Сахарный диабет, п (%) 45 (29,6)

Балл по шкале CHA2DS2-VASc, медиана [ИКР 25%; 75%] 4 [3; 6]

Балл по шкале HAS-BLED, медиана [ИКР 25%; 75%] 3 [2; 4]

Периферический атеросклероз* 68 (44,7)

Хроническая болезнь почек э 3а стадии, п (%) в т. ч. снижение клиренса креатинина < 50 мл/мин 32 (21,1) 14 (9,2)

Большое / клинически значимые кровотечения в анамнезе, п (%) 31 (20,4)

Опыттерапии варфарином, п (%) 31 (20,4)

Замена варфарина на ривароксабан в связи с развитием большого / клинически значимого кровотечения, п (%) 7 (4,6)

Монотерапия ривароксабаном на всем протяжении наблюдения, п (%) 34 (22,4)

Сочетание ривароксабана с одним иди двумя антикоагулянтами на любом этапе наблюдения, п (%): назначение сразу многокомпонентной терапии, п (%), возникновение показаний к многокомпонентной терапии у больного, длительно получающего монотерапию ривароксабаном, п(%) 118 (77,6) 75 (49,3%) 43 (36,6)

Прием полной дозы ривароксбана 20 мг в сутки, п (%) 80 (53)

Прием сниженной дозы ривароксабана 15 мг на любом этапе наблюдения, п (%) 72 (47)

Причина выбора сниженной дозы ривароксбана: сочетание ривароксбана с одним/двумя антиагрегантами после проведенного ЧКВ, п (%), снижение клиренса креатинина < 50 мл/мин, п (%), возобновление терапии ривароксбаном после большого / клинически значимого кровотечения, п (%) 51 (33,5) 14 (9,2%) 5 (3,3)

Примечание. * - степень атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий г 50%; перемежающаяся хромота, подтвержденная данными дуплексного сканирования (стенозирование артерий нижних конечностей г 50%) или лодыжечно-плечевой индекс < 0,9, процедура реваскуляризации в любом периферическом сосудистом бассейне. ТИА - транзиторная ишемическая атака, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство.

сосудистую смерть, ишемический инсульт и острый коронарный синдром, были зареги -стрированы у 11 больных (частота событий -5,8/100 пациенто -лет): 4 ишемических инсульта (все события были фатальными), 3 инфаркта миокарда (один фатальный), 2 пациента умерли от прогрессирования хронической сердечной недостаточности, в 2 случаях была зарегистри -рована внезапная сердечная смерть. За время наблюдения умерло 9 пациентов. Частота собы -тий, составивших конечную точку эффективно -сти, представлена на рис. 1.

По данным однофакторного анализа выя -вить демографические, клинические и лабораторные факторы, связанные с развитием суммы всех изученных неблагоприятных сердечно со судистых событий, не удалось, что вероятнее всего связано с широким распространением традиционных клинико лабораторных факто ров риска (табл. 2).

Однако при отдельной оценке сердечно - со -судистой смерти, в структуру которой вошло

и интерквартильного размаха. Для оценки досто -верности межгрупповых различий использованы критерий х2 Пирсона, t- критерий Стьюдента и U- критерий Манна - Уитни. Построение кри -вых выживаемости выполнено с помощью мето -да Каплана - Мейера, для их сравнения исполь -зовали логарифмический ранговый критерий. Для выявления признаков, определяющих конеч -ные точки многофакторной модели, использова ли модели множественной регрессии, и для них приводили отношение шансов (ОШ) и их 95%- е доверительные интервалы (ДИ). Статистически значимыми признавали значения при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Частота и структура сердечно - сосудистых осложнений у больных фибрилляцией предсер -дий, получающих ривароксабан

За время наблюдения сердечно - сосуди -стые осложнения, объединившие сердечно - Примечание. ОШ - отношение шансов.

рисунок i. Частота сердечно-сосудистых и геморрагических осложнений у больных фибрилляцией предсердий, получавших ривароксабан figure 1. Frequency of cardiovascular and hemorrhagic complications in atrial fibrillation patients receiving rivaroxaban

20 т 19,4

è 15 н е

■=r а ¿ 10 0

I 5 vo о с о 5 0 и D" 4,7 ^^ 16 3,7

ГО ^ ^ ^ s ~ s ^ Ф

Ё ¿ О 1— I I s I I U = ro r-s о ■i i ■Е И £ 3 ф о i « =т с ГО = тс

U Ф J- Ф a. Ф u IS È Ф c^ ^ го ^ -& Ж. х ш s э s о а. Ф S 3 О чо s = ф U =Т ф ф i £ и § *

рисунок 2. Доля больных, умерших от сердечно-сосудистых причин, в группах, принимавших полную и сниженную дозы ривароксабана (кривые Каплана - Мейера) figure 2. Proportion of patients who died of cardiovascular causes in the groups receiving full and reduced doses of rivaroxaban (KaplanMeier curves)

100 -

9308 [1,6873-28,46

P = 0,0072

..............i i i i i i i i i i

120 240 360 480 600 720 840 960 1080 Время, дни

---доза ривароксабана 20 мг/сут

-доза ривароксабана 15 мг/сут

таблица 2. Сравнительная характеристика больных в зависимости от наличия сердечнососудистых осложнений в период наблюдения (n = 152) table 2. Comparative characteristics of patients according to the presence of cardiovascular complications during the follow-up period (n = 152)

Показатель Больные, перенесшие ССО за период наблюдения, (n = 11) Больные без развития ССО за период наблюдения (n = 141) р

Мужчины, п (%) 8 (72,7) 98 (69,5) 1,0000

Возраст, медиана [25%; 75%], лет 73 [70,5; 81] 70,5 [64; 77] 0,3234

Возраст э 65 лет, п (%) 10 (90,9) 105 (74,5) 0,2966

Балл по шкале CHA2DS2-VASc, медиана [25%; 75%] 4 [3,5; 6] 4 [3; 6] 1,0000

ИИ / СЭ / ТИА в анамнезе, п (%) 1 (9,1) 29 (20,6) 0,6934

ХСН, п (%) 8 (72,7) 79 (56,0) 0,3540

ХСН со ФВ « 40%, п (%) 2 (18,2) 14 (9,9) 0,3257

ИБС, п (%) 10 (90,9) 115 (81,6) 1,0000

ОКС в анамнезе 4 (36,4) 48 (34,0) 1,0000

ЧКВ в течение последнего месяца п (%) 10 (90,9) 103 (73,0) 0,4843

Артериальная гипертония, п(%) 10 (90,9) 137 (97,2) 1,0000

Сахарный диабет, п (%) 2 (18,2) 43 (30,5) 0,5082

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Периферический атеросклероз 5 (45,5) 63 (44,7) 1,0000

ХБП э 3а стадии, п (%) 2 (18,2) 30 (21,3) 1,0000

КлКр < 50 мл/мин, п (%) 2 (18,2) 12 (8,5) 0,2677

КлКр, медиана [ИКР 25%;75%], мл/мин 70,9 [58,9; 87,5] 85,2 [66,5; 103,4] 0,3671

Опыттерапии варфарином, п(%) 3 (27,3) 28 (19,9) 0,6964

Назначение сниженной дозы ривароксбана, п (%) 8 (72,7) 62 (44) 0,1131

Сочетание ривароксбана с одним/двумя антиагрегантами на любом этапе наблюдения, п (%) 10 (90,9) 108 (76,6) 0,4772

Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИИ - ишемический инсульт, КлКр - клиренс креатинина, ОКС - острый коронарный синдром, СЭ - системные эмболии, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ХБП - хроническая болезнь почек, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство.

4 фатальных ишемических инсульта, 1 инфаркт миокарда и по 2 случая смерти от прогресси -рования ХСН и внезапной сердечной смерти, было выявлено, что по данным множественной регрессии независимым предиктором является использование сниженной дозы ривароксабана 0: = 1,981, р = 0,0494).

Сравнение кривых выживаемости Каплана -Мейера (рис. 2) показало, что назначение

сниженной дозы ривароксабана достоверно повышало риск сердечно - сосудистой смерти в 6,9 раз (0,85 против 0,97, logrank test = 0,0072).

2. Частота и структура геморрагических осложнений у больных фибрилляцией предсер -дий, получающих ривароксабан.

За время наблюдения было зарегистрировано 44 геморрагических осложне ния (7 больших и 37 клинически значимых

кровотечений), что составило 3,7/100 пациен -то-лет и 19,4/100 пациенто -лет соответственно (рис. 1). Фатальных и кровотечений, связанных с операциями коронарного шунтирования, зарегистрировано не было.

Структура больших и клинически значимых кровотечений представлена на рис. 3. Обращает

на себя внимание, что наиболее частой локали -зацией больших кровотечений являлся желудоч -но - кишечный тракт (ЖКК). А среди клинически значимых кровотечений двумя самыми часты ми были гематурия и носовые кровотечения.

Факторы, определяющие риск инсульта как при отдельной оценке, так и при

рисунок 3. Структура больших и клинически значимых кровотечений больных фибрилляцией предсердий, получающих терапию ривароксбаном

figure 3. Structure of major and clinically significant bleedings in atrial fibrillation patients receiving rivaroxaban therapy

Большие кровотечения (n = 7) Клинически значимые кровотечения (n = 37)

3%

I желудочно-кишечное I гематурия I носовое I внутриглазное I место доступа

маточное I сочетаннаялокализация

рисунок 4. Доля больных без развития больших / клинически значимых кровотечений за период наблюдения в зависимости от анамнеза кровотечений (А) и клиренса креатинина < или г 50 мл/мин (Б) (кривые Каплана - Мейера)

figure 4. Proportion of patients without developing major/clinically significant bleedings during the follow-up period according to bleeding history (A) and creatinine clearance < or » 50 mL/min (B) (Kaplan-Meier curves)

100

? 90

5 TO I 60

: 40 ? 30 [20 S 10 0

А. Влияние анамнеза крупного / клинически значимого кровотечения на риск развития геморрагических осложнений

p = 0,0005

ОШ 4,0650 [1,8393-8,9841]

' ....................................

0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080

■ анамнез кровотечения (-)

■ анамнез кровотечения (+)

J00 ( 90

; во

'I 70 í 60 i 50 ; 40 Е 30

Т 20 i 10 о

Б. Влияние клиренса креатинина на риск развития крупных / клинически значимых геморрагических осложнений < или ^ 50 мл/мин

\

p = 0,0244

ОШ 3,3549 [1,1691-9,6274]

' ' ...........

0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080

---клиренс креатинина ^ 50 мл/мин

-клиренс креатинина < 50 мл/мин

Примечание. ОШ - отношение шансов.

таблица 3. Сравнительная характеристика больных в зависимости от развития больших / клинически значимых кровотечений в период наблюдения (n = 152) table 3. Comparative characteristics of patients according to the development of major/clinically significant bleedings during the follow-up period (n = 152)

Показатель Больные, перенесшие крупные / клинически значимые кровотечения за период наблюдения (п = 44) Больные без развития крупных / клинически значимых кровотечений за период наблюдения (п = 97) р

Мужчины, п (%) 31 (70,5) 75 (69,4) 1,0000

Возраст, медиана [25%; 75%], лет 70 [66,8; 77,5] 72 [64; 77] 0,8987

Возраст э 65 лет, п (%) 37 (84,1) 78 (72,2) 0,7471

Балл по шкале CHA2DS2-VASc, медиана [25%; 75%] 4 [3,75; 6] 4 [3; 5]

Балл по шкале CHA2DS2-VASc э 6, п (%) 16 (36,4) 26 (24,1) 0,1612

Балл по шкале HAS-BLED, медиана [25%; 75%] 3 [3; 4] 3 [2; 3] 0,0038

Балл по шкале HAS-BLED э 3, п (%) 36 (81,8) 70 (72,2) 0,0509

Балл по шкале HAS-BLED э 4, п (%) 17 (38,6) 22 (22,7) 0,0247

Анамнез большого / клинически значимого кровотечения, п (%) 16 (36,4) 15 (13,9) 0,0033

ИИ / СЭ / ТИА в анамнезе, п (%) 11(25) 19 (17,6) 0,3688

ХСН, п (%) 27 (61,4) 79 (56,0) 0,4889

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ « 40, п (%) 9 (20,5) 7 (6,5) 0,0178

ИБС, п (%) 38 (86,4) 87 (80,6) 0,4870

Сахарный диабет, п (%) 10 (90,9) 137 (97,2) 0,0768

Периферический атеросклероз, п (%) 16 (36,4) 52 (48,1) 0,2109

ХБП э 3а стадии, п (%) 14 (31,8) 18 (16,7) 0,0485

КлКр < 50 мл/мин, п (%) 8(18,2) 6 (5,6) 0,0263

КлКр, мл/мин, медиана [25%; 75%] 72,8 [54,5; 103,1] 87,0 [70,6; 103,6] 0,1186

Опыттерапии варфарином, п (%) 9 (20,5) 22 (20,4) 1,0000

Назначение сниженной дозы ривароксбана, п (%) 23 (52,3) 47 (43,5) 0,3717

Сочетание ривароксбана с одним/двумя антиагрегантами на любом этапе наблюдения, п (%) 37 (84,1) 81(75) 0,2851

Примечание. ИИ - ишемический инсульт, КлКр - клиренс креатинина, СЭ - системные эмболии, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ХБП - хроническая болезнь почек, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

суммировании в баллах по шкале CHAjDSj -VASc, не показали связи с развитием больших / кли -нически значимых кровотечений. При оценке риска по шкале HAS - BLED обращало на себя внимание, что при сопоставимой медиане зна -чений среди больных, перенесших ГО, было

достоверно больше больных, имевших 4 и более баллов.

Клиническими факторами, связанными с развитием больших / клинически значимых кровотечений, по данным однофакторного ана -лиза, оказались ХСН со снижением фракции

выброса левого желудочка ниже 40%, хрониче ская болезнь почек ? 3а стадии и анамнез боль -шого / клинически значимого кровотечения (табл. 3).

С целью поиска предикторов развития больших / клинически значимых кровотечений на протяжении терапии ривароксабаном была проведена процедура логистической регрессии, показавшая, что независимыми предикторами развития геморрагических осложнений являются ХБП со снижением уровня клиренса креати -нина < 50 мл/мин (t = 1,989, p = 0,0486) и анамнез больших / клинически значимых кровотечений (t = 2,829, p = 0,0053).

Построенные кривые выживаемости Каплана - Мейера, отражающие развитие больших / клинически значимых кровоте чений, показали, что анамнез кровотечения и снижение клиренса креатинина < 50 мл/мин повышали риск развития геморрагических осложнений на фоне терапии ривароксабаном в 4,1 раза (0,73 против 0,37, logrank test = 0,0005) и в 3,4 раза (0,66 против 0,41 logrank test = 0,0244) соответственно (рис. 4А и 4Б).

ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с современными представлениями, нашедшими отражение в обновленных рекомендациях ЕОК [1], фибрилляция предсер -дий представляет собой непрерывно прогрес сирующее заболевание, тромбоэмболический и геморрагический риски которого увеличиваются на протяжении жизни больного.

С момента опубликования результатов РКИ, послуживших основой доказательной базы эффективности и безопасности использования ПОАК, прошло почти десять лет, тем не менее продолжают публиковаться результаты реги стров, посвященных их использованию в рутин -ной практике. Значимость подобных исследова -ний в первую очередь обусловлена тем, что мно -гие больные рутинной практики лишены жест ких критериев отбора в РКИ и представляют

собой категорию больных, имеющих не толь -ко факторы риска тромботических событий, но и множество факторов риска кровотечений и высокую степень коморбидности.

В наше исследование, посвященное оценке эффективности и безопасности терапии ривароксабаном, были включены больные ФП из рутинной клинической практики, имеющие высокий риск тромбоэмболических осложне -ний: медиана по шкале CHA2DS2 ^sc составила 4 балла; следует подчеркнуть, что каждый четвертый имел 6 и более баллов по шкале CHA2DS2-Vаsc. Частота суммы неблагоприятных сердечно сосудистых осложнений, включав шей сердечно сосудистую смерть, ишемиче ский инсульт и острый коронарный синдром, в нашем исследовании составила 5,8/100 паци-енто-лет. Известно, что пациенты ФП российской популяции, будучи моложе пациен тов, включенных в европейские исследования, идентичны им по тяжести заболевания. Так, по сравнению с больными, получавшими рива -роксабан в рамках Дрезденского регистра [15] и обсервационного исследования XANTUS [12], у включенных в наш регистр пациентов чаще выывлялись ИБС и ХСН, чаще была потребность в многокомпонентной антитромботической терапии (МАТ).

Частота ишемического инсульта среди наших пациентов составила 2,1/100 пациенто -лет, что оказалось несколько больше, чем в других исследованиях [15, 16], но близко к другим опубликованным регистрам [10, 17, 18], пациенты которых были схожи с нашим регистром по тяжести тромбоэмболического риска и сте -пени коморбидности. Среди наших пациентов сопутствующую ИБС имели более 80%, каждый третий переносил в прошлом инфаркт миокар -да и большинство больных на каком -либо этапе наблюдения получали сопутствующую терапию антиагрегантами.

Нам не удалось выявить клинических пре -дикторов развития всех неблагоприятных

сердечно- сосудистых событий, что вероятнее всего связано с общим отягощенным фоном пациентов и делает актуальным поиск новых биомаркеров как потенциальных параметров для персонификации рисков у конкретного больного. Подобный подход, включающий в систему стратификации помимо клинических факторов различные биомаркеры (Д димер, фактор роста и дифференцировки -15, мозго -вой натрийуретический пептид и т. п.), в насто -ящее время является объектом активного изучения [19-24].

При отдельном анализе фатальных сердеч -но -сосудистых осложнений в нашем исследова -нии их предиктором оказалось использование сниженной дозы ривароксабана. Мнение о том, что выбор сниженной дозы повышает безо -пасность лечения является неоправданным, что наглядно демонстрируют данные исследо -ваний и регистров [10, 25-28]. Необоснованное снижение дозы не только не повышает безопасность лечения, но и способствует повыше -нию риска тромбоэмболических осложнений. Единственным облигатным критерием назна чения сниженной дозы ривароксабана является величина клиренса креатинина < 50 мл/мин, что было прописано в исследовании ROCKET AF [9], заложившем основу доказательной базы использования ривароксабана. Анализ данных литературы свидетельствует, что основной при -чиной выбора сниженной дозы является «хруп -кость» пациента [25-28]. Несомненно, чрезвычайно важно обращать внимание на явления старческой астении, однако основным меро приятием, направленным на повышение безопасности терапии у таких больных, является тщательный патронаж с более частым лабора -торным контролем, в первую очередь клирен -са креатинина (КлКр) и клинического анали -за крови для исключения анемии. Пациентам старше 75 лет показан контроль КлКр не реже 1 раза в 6 мес., а для больных, имеющих исход -ное снижение КлКр < 60 мл/мин, разумно

пользоваться формулой, где кратность измере -ний соответствует значению «величина КлКр разделить на 10»: так, если КлКр у больного 40 мл/мин, то кратность анализов у него состав -ляет 1 раз в 4 мес. [29]. При этом важно предусмотреть дополнительное проведение анализов в случае возникновения какого-либо интеркур -рентного заболевания, которое могло бы повли -ять на почечную функцию (например, снижение веса, нарушение пищеварения, изменение сопутствующей терапии).

Вторым аспектом, предусматривающим изучение вопроса о снижении дозы риварокса -бана, является назначение многокомпонентной антитромботической терапии (МАТ) у больных, подвергнутых ЧКВ. Проблема эта крайне актуальна: известно, что более 30% больных фибрил -ляцией предсердий имеют сопутствующую ИБС, а 20-25% пациентов с ФП нуждаются в проведении ЧКВ [30-32]. На протяжении нашего проспективного наблюдения две трети больных получали МАТ, включающую сочетание рива роксбана с одним или двумя антиагрегантами.

За последние годы произошли изменения в позиции экспертов в отношении оптималь -ной дозы ПОАК в составе МАТ. До 2019 г. эксперты рекомендовали при сочетании с антиагрегантами назначать ПОАК в уменьшенных дозах [33-35]. В основу такого решения поставлена безопасность при комбинированной тера -пии. Однако адекватность защиты от инсульта в такой ситуации до сих пор является предметом дискуссии. Исследование ROCKET AF [9] не дает ответа об отдельной эффективности 20 и 15 мг ривароксабана, учитывая, что в рам -ках предоставления результатов обе дозы ривароксабана были проанализированы вме сте. Исследование PIONEER AF - PCI [36] в первую очередь продемонстрировало безопасность сочетания ривароксбана 15 мг в сочетании с ингибитором P2Y12 - рецепторов по сравнению с варфарином в составе тройной антитромбо-тической терапии. Показатели эффективности

(сердечно - сосудистая смерть, инфаркт миокард и ишемический инсульт) на фоне терапии рива -роксабаном и варфарином в этом исследовании оказались близкими (6,5 и 6,0%, p > 0,05), однако данное исследование не обладало достаточными статистической мощностью и сроком наблюдения для выявления различий в отношении ише-мических событий. Кроме того, следует напомнить, что инсульт и транзиторная ишемическая атака в анамнезе были критериями исключения. Тем не менее результаты исследования PIONEER AF - PCI послужили основой экспертно -го решения о дозе ривароксабана в составе мно -гокомпонентной терапии, что нашло свое отра -жение в рекомендациях [33]. В рекомендациях Европейского общества ритма сердца (EHRA) от 2018 г. указана целесообразность назначения полной дозы ПОАК у больных ФП после ЧКВ [29], а в рекомендациях ЕОК по ФП [1], опубликованных в 2020 г., написано о том, что рассматривать назначение ривароксабана в сниженной дозе следует у пациентов с высоким риском кровотечения (HAS- BLED > 3) на протяжении сопутствующей многокомпонентной терапии для снижения риска кровотечения (класс рекомендаций IIaB).

В дискуссии о дозе ривароксабана в составе МАТ важно понимать, что основой снижения риска кровотечений на фоне комбинированной антитромботической терапии в первую очередь является не доза антикоагулянта, а минимизация ее длительности. Ранее европейские эксперты считали, что минимальная длительность тройной антитромботической терапии у большинства больных при приемлемом риске кровотечений должна составлять 1 мес., а назначение сразу двойной антитром-ботической терапии ограничивалось лишь больными с крайне высоким риском кровотечения [33-35, 37]. С 2019 г. европейские экспер -ты пересмотрели свою позицию: в рекоменда -циях по хроническим коронарным синдромам стало возможным ограничение срока тройной

антитромботической терапии до 1 нед. в случае неосложненного ЧКВ при низком риске тромбо -за стента [38], а в обновленные рекомендациях ЕОК по ФП [1] от 2020 г. с классом доказанности IA для всех пациентов, перенесших неосложнен -ное ЧКВ, рекомендуются раннее прекращение (< 1 нед.) приема аспирина и продолжение двой -ной терапии (сочетание перорального анти коагулянта с ингибитором P2Y12-рецепторов), если риск тромбоза стента низок или если опа -сения по поводу риска кровотечения преобла -дают над опасениями по поводу риска тромбо -за стента. Настоящий фрагмент исследования не предусматривал отдельного сравнения двух доз ривароксабана в составе МАТ. Тем не менее наше предыдущее исследование, посвященное годовому наблюдению за больными ФП после плановых ЧКВ, убедительно продемонстрирова -ло увеличение риска тромботических событий при приеме сниженных доз ПОАК при сопоставимой частоте кровотечений при приеме полной и уменьшенной доз [39].

Наше исследование, так же как и данные крупных регистров, показывает, что в реаль -ной клинической практике кровотечения встречаются чаще тромбоэмболий. В нашей работе частота ишемического инсульта соста вила 2,1/100 пациенто -лет, а частота больших кровотечений - 3,7/100 пациенто-лет. Наши данные близки к полученным в Дрезденском регистре [10] и несколько ниже, чем в исследованиях XAPASS [19, 40] иХАОТШ [12]. Пациенты, включенные в наш регистр, имеющие по шкале CHA2DS2 -VASc медиану 4 балла и по шкале HAS -BLED 3 балла, представляют собой больных высокого риска и иллюстрируют постулат о том, что риск кровотечений прямо пропорционален тромбоэмболическому риску. Именно поэтому в настоящее время эксперты призывают исполь -зовать шкалу HAS- BLED не для отказа от анти -коагулянтов, а для коррекции модифицируемых факторов риска кровотечений и более тщатель -ного контроля за пациентами с их высоким

риском. Важно подчеркнуть, что в рутинной клинической практике не менее 40% больных ФП можно отнести к категории высокого гемор -рагического риска, что наглядно демонстрирует и наше исследование.

В нашем исследовании предикторами разви -тия больших и клинически значимых кровоте -чений явились ХБП со снижением клиренса кре -атинина < 50 мл/мин и анамнез больших / кли -нически значимых кровотечений, повышающие риск развития неблагоприятных событий в 3,3 и 4 раза соответственно.

Патология почек распространена у пациен -тов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и в большинстве случаев обусловлена их вто -ричным изменениями из-за длительно суще -ствующих артериальной гипертонии и сахарно -го диабета [41-45]. Так, проанализировав ранее когорту больных ФП, длительно получавших варфарин, нами было выявлено, что в структуре ХБП половину составляла диабетическая нефропатия, четверть приходилась на пораже -ние почек на фоне артериальной гипертонии, а такие заболевания почек, как пиелонефрит, нефрит, поликистоз, в структуре всей патологии занимали менее 10% [46].

Среди пациентов, включенных в регистр РЕГАТА, каждый пятый имел снижение КлКр менее 60 мл/мин, при этом пациентов с тяже -лой ХБП в нашем регистре немного. Снижение функции почек является фактором риска кровотечений и входит во все валидизирован -ные шкалы [47-52]. Важно понимать, что функция почек определяется суммой классических факторов риска тромботических осложнений, что требуется учитывать при выборе ПОАК и его дозы, а также определяет регламент наблюдения и лабораторного контроля. Нами много раз подчеркивалась значимость лабора торного контроля функции почек у всех боль -ных, получающих пероральные антикоагулян ты, что реализуемо в условиях рутинной кли -нической практики.

Известно, что анамнез крупного кровоте -чения повышает риск повторения неблагоприятного события [47-49]. По прежнему развитие кровотечений является основной причиной отказа от антикоагулянтов [15]. Тем не менее для больного ФП высокого риска тромбоэм -болических осложнений этот факт не должен быть облигатным критерием отказа от антикоагулянтной терапии [1, 2]. Еще в 2016 г. в согласованном документе, выпущенном рабочей группой по тромбозам ЕОК, указано на клиническую пользу возобновления антикоагулянтов после большого кровотечения в случае, когда риск тромбоза превышает риск кровотечений или эти риски равны [53]. Метаанализ 2019 г., включивший в себя больных, перенесших ЖКК на фоне терапии пероральными антикоагулянтами, показал достоверное снижение риска тромбоэмболий и смерти после возобновле -ния антикоагулянтов, несмотря на повышение риска рецидива кровотечения [54]. Эти результаты подтверждают полученные ранее данные о том, что увеличение риска рецидива крупных ЖКК не сопровождается увеличением риска смерти, а наоборот - основной причиной смер -ти является развитие инсульта, частота которого достоверно возрастает в случае отказа от антикоагулянтной терапии [55]. Поэтому с практической точки зрения чрезвычайно важно врачу и подчас самому пациенту приложить все силы к максимальной коррекции модифицируемых факторов риска с целью минимизации риска рецидива кровотечения после возобновления терапии.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В настоящей публикации мы не ставили своей задачей оценку эффективности и безопасности возобновления антикоагулянтов после развития геморрагического осложнения. Среди крупных кровотечений, произошедших на фоне терапии ривароксабаном, не было внутричереп -ных кровоизлияний и геморрагического инсуль -та, возобновление АКТ после которых требует отдельного обсуждения, выходящего за рамки

настоящей статьи. Тем не менее среди больных, перенесших большие и клинически значимые кровотечения на фоне терапии ривароксаба-ном, в подавляющем большинстве случаев тера -пия была возобновлена (не возобновлена только у двух пациентов, двум больным проведена смена антикоагулянтного препарата).

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основу представленного фрагмента регистра составляет небольшая когорта больных высо кого тромбоэмболического и геморрагического рисков, получавших ривароксабан, за которыми осуществляется тщательное наблюдение кар диологом, включающее не только коррекцию антикоагулянтной терапии, но и других факторов риска.

ВЫВОДЫ

1. У больных фибрилляцией предсердий высокого тромбоэмболического риска, получаю щих ривароксабан, частота сердечно- сосудистых осложнений (объединивших сердечно сосудистую смерть, ишемический инсульт и острый коронарный синдром) составила 5,8/100 пациенто -лет.

2. Независимыми предикторами фатальных сердечно - сосудистых осложнений (4 фатальных ишемических инсульта, 1 инфаркт миокарда, 2 случая смерти от прогрессирования сердечной недостаточности и 2 случая внезапной сердечной смерти) явилось использование сниженной дозы ривароксабана.

3. У больных фибрилляцией предсердий высокого тромбоэмболического риска, получающих ривароксабан, частота больших и клинически значимых геморрагических осложнений составила 3,7/100 и 19,4/100 пациенто-лет соответственно.

4. Предикторами развития больших и клинически значимых геморрагических осложнений у больных фибрилляцией предсердий, принимавших ривароксабан, оказались хроническая болезнь почек со снижением клиренса креати-нина < 50 мл/мин и анамнез больших и клинически значимых кровотечений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Успехи современной кардиологии неразрыв но связаны с антитромботическими препаратами - лекарствами, которые определяют как краткосрочный, так и долгосрочный про -гноз жизни больного. Большинству больных фибрилляцией предсердий пероральные анти коагулянты назначаются на неопределенно долгий срок, в связи с чем основным меро -приятием, повышающим безопасность лече ния, является тщательная система наблюдения, позволяющая учесть не только исходные характеристики, но и все изменения сердечно- со -судистого и соматического статуса пациента на протяжении лечения.

Поступила / Received 12.04.2021 Поступила после рецензирования / Revised 29.04.2021 Принята в печать / Accepted 04.05.2021

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax J.J., Blomström-Lundqvist C. et al. 2020 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2021;42(5):373-498. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehaa612.

2. January C.T., Wann L.S., Calkins H., Chen L.Y., Cigarroa J.E., Cleveland J.C. Jr et al. 2019 AHA/ ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society in Collaboration With the Society of Thoracic

Surgeons. Circulation. 2019;140(2):e125-e151. https:// doi.org/10.1016/j.jacc.2019.01.011.

3. McIntyre W. F., Conen D., Olshansky B., Halperin J.L., Hayek E., Huisman M.V. et al. Stroke-Prevention Strategies in North American Patients with Atrial Fibrillation: The GLORIA-AF Registry Program. Clin Cardiol. 2018;41(6):744-751. https://doi.org/10.1002/ clc.22936.

4. Steinberg B.A., Gao H., Shrader P., Pieper K., Thomas L., Camm A.J. et al. International Trends in Clinical Characteristics and Oral Anticoagulation Treatment for Patients with Atrial Fibrillation: Results from the GARFIELD-AF, ORBIT-AF I, and ORBIT-AF II Registries. Am Heart J. 2017;194:132-140. https:// doi.org/10.1002/clc.22936.

5. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., Hoffman E.B., Deenadayalu N., Ezekowitz M.D. et al. Comparison of the Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants with Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation:

A Meta-Analysis of Randomised Trials. Lancet. 2014;383(9921):955-962. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(13)62343-0.

6. Patti G., Pecen L., Lucerna M., Huber K., Rohla M., Renda G. et al. Net Clinical Benefit of Non-Vitamin K Antagonist vs Vitamin K Antagonist Anticoagulants in Elderly Patients with Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(6):749.e5-757.e5. https://doi.org/10.1016/j. amjmed.2018.12.036.

7. Testa S., Ageno W., Antonucci E., Morandini R., BeyerWestendorf J., Paciaroni M. et al. Management of Major Bleeding and Outcomes in Patients Treated with Direct Oral Anticoagulants: Results from the STARTEvent Registry. Intern Emerg Med. 2018;13(7):1051-1058. https://doi.org/10.1007/s11739-018-1877-z.

8. Becattini C., Franco L., Beyer-Westendorf J., Masotti L., Nitti C., Vanni S. et al. Major Bleeding with Vitamin K Antagonists or Direct Oral Anticoagulants in Real-Life. Int J Cardiol. 2017;227:261-266. https:// doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.11.117.

9. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1009638.

10. Beyer-Westendorf J., Förster K., Pannach S., Ebertz F., Gelbricht V., Thieme C. et al. Rates, Management, and Outcome of Rivaroxaban Bleeding in Daily Care: Results from the Dresden NOAC Registry. Blood. 2014;124(6):955-962. https://doi.org/10.1182/blood-2014-03-563577.

11. Hecker J., Marten S., Keller L., Helmert S., Michalski F., Werth S. et al. Effectiveness and Safety of Rivaroxaban Therapy in Daily-Care Patients with Atrial Fibrillation. Results from the Dresden NOAC Registry. Thromb Haemost. 2016;115(5):939-949. https://doi. org/10.1160/TH15-10-0840.

12. Camm A.J., Amarenco P., Haas S., Hess S., Kirchhof P., Kuhls S. et al. XANTUS: A Real-World, Prospective, Observational Study of Patients Treated with Rivaroxaban for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2016;37(14):1145-1153. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv466.

13. Tamayo S., Frank Peacock W., Patel M., Sicignano N., Hopf K.P., Fields L.E. et al. Characterizing Major Bleeding in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Pharmacovigilance Study of

27 467 Patients Taking Rivaroxaban. Clin Cardiol. 2015;38(2):63-68. https://doi.org/10.1002/clc.22373.

14. Steg P.G., Huber K., Andreotti F., Arnesen H., Atar D., Badimon L. et al. Bleeding in Acute Coronary Syndromes and Percutaneous Coronary Interventions: Position Paper by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-1864. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehr204.

15. Beyer-Westendorf J., Förster K., Ebertz F., Gelbricht V., Schreier T., Göbelt M. et al. Drug Persistence with Rivaroxaban Therapy in Atrial Fibrillation Patients-Results from the Dresden Non-Interventional Oral Anticoagulation Registry. Europace. 2015;17(4):530-538. https://doi.org/10.1093/europace/euu319.

16. Alberts M., Chen Y.W., Lin J.H., Kogan E., Twyman K., Milentijevic D. Risks of Stroke and Mortality in Atrial Fibrillation Patients Treated With Rivaroxaban and Warfarin. Stroke. 2020;51(2):549-555. https://doi. org/10.1161/STROKEAHA.119.025554.

17. Kitazono T., Ikeda T., Ogawa S., Nakagawara J., Minematsu K., Miyamoto S. et al. Real-World Outcomes of Rivaroxaban Treatment in Elderly Japanese Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. Heart Vessels. 2020;35(3):399-408. https://doi.org/10.1007/ s00380-019-01487-x.

18. Miyamoto S., Ikeda T., Ogawa S., Kitazono T., Nakagawara J., Minematsu K. et al. Clinical Risk Factors of Thromboembolic and Major Bleeding Events for Patients with Atrial Fibrillation Treated with Rivaroxaban in Japan. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(4):104584. https://doi.org/10.1016/j.jstroke-cerebrovasdis.2019.104584.

19. Berg D.D., Ruff C.T., Jarolim P., Giugliano R.P., Nordio F., Lanz H.J. et al. Performance of the ABC

Scores for Assessing the Risk of Stroke or Systemic Embolism and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation in ENGAGE AF-TIMI 48. Circulation. 2019;139(6):760-771. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.118.038312.

20. Wallentin L., Hijazi Z., Andersson U., Alexander J.H., De Caterina R., Hanna M. et al. Growth Differentiation Factor 15, a Marker of Oxidative Stress and Inflammation, for Risk Assessment in Patients with Atrial Fibrillation: Insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Trial. Circulation. 2014;130(21):1847-1858. https://doi. org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011204.

21. Hagström E., James S.K., Bertilsson M., Becker R.C., Himmelmann A., Husted S. et al. Growth Differentiation Factor-15 Level Predicts Major Bleeding and Cardiovascular Events in Patients with Acute Coronary Syndromes: Results from the PLATO Study. Eur Heart J. 2016;37(16):1325-1333. https:// doi.org/10.1093/eurheartj/ehv491.

22. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., Murphy S.A., Brown K., Jarolim P. et al. Cardiovascular Biomarker Score and Clinical Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation: A Subanalysis of the ENGAGE AF-TIMI 48 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2016;1(9):999-1006. https://doi.org/10.1001/jama-cardio.2016.3311.

23. Christersson C., Wallentin L., Andersson U., Alexander J.H., Ansell J., De Caterina R. et al. D-Dimer and Risk of Thromboembolic and Bleeding Events

in Patients with Atrial Fibrillation - Observations from the ARISTOTLE Trial. J Thromb Haemost. 2014;12(9):1401-1412. https://doi.org/10.1111/ jth.12638.

24. Hijazi Z., Oldgren J., Siegbahn A., Wallentin L. Application of Biomarkers for Risk Stratification in Patients with Atrial Fibrillation. Clin Chem. 2017;63(1):152-164. https://doi.org/10.1373/ clinchem.2016.255182.

25. Steinberg B.A., Shrader P., Pieper K., Thomas L., Allen L.A., Ansell J. et al. Frequency and Outcomes of Reduced Dose Non-Vitamin K Antagonist Anticoagulants: Results From ORBIT-AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II). J Am Heart Assoc. 2018;7(4):e007633. https://doi.org/10.1161/ JAHA.117.007633.

26. Staerk L., Gerds T.A., Lip G.Y. H., Ozenne B.,

Bonde A.N., Lamberts M. et al. Standard and Reduced Doses of Dabigatran, Rivaroxaban and Apixaban for

Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Nationwide Cohort Study. J Intern Med. 2018;283(1):45-55. https://doi.org/10.1111/joim.12683.

27. Arbel R., Sergienko R., Hammerman A., Greenberg-Dotan S., Batat E., Avnery O., Ellis M.H. Effectiveness and Safety of Off-Label Dose-Reduced Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(7):847.e3-855.e3. https://doi.org/10.1016/j. amjmed.2019.01.025.

28. Xing L.Y., Barcella C.A., Sindet-Pedersen C.,

Bonde A.N., Gislason G.H., Olesen J.B. Dose Reduction of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation: A Danish Nationwide Cohort Study. Thromb Res. 2019;178:101-109. https:// doi.org/10.1016/j.thromres.2019.04.007.

29. Steffel J., Verhamme P., Potpara T.S., Albaladejo P., Antz M., Desteghe L. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use

of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2018;39(16):1330-1393. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehy136.

30. Haim M., Hoshen M., Reges O., Rabi Y., Balicer R., Leibowitz M. Prospective National Study of the Prevalence, Incidence, Management and Outcome of a Large Contemporary Cohort of Patients with Incident Non-Valvular Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc. 2015;4(1):e001486. https://doi.org/10.1161/ JAHA.114.001486.

31. Kirchhof P., Ammentorp B., Darius H., De Caterina R., Le Heuzey J.Y., Schilling R.J. et al. Management of Atrial Fibrillation in Seven European Countries after the Publication of the 2010 ESC Guidelines on Atrial Fibrillation: Primary Results of the PREvention oF Thromboemolic Events - European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace. 2014;16(1):6-14. https://doi.org/10.1093/europace/eut263.

32. Kralev S., Schneider K., Lang S., Süselbeck T., Borggrefe M. Incidence and Severity of Coronary Artery Disease in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing First-Time Coronary Angiography. PLoS ONE. 2011;6(9):e24964. https://doi.org/10.1371/jour-nal.pone.0024964.

33. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., Collet J.P., Costa F., Jeppsson A. et al. 2017 ESC Focused Update on Dual Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease Developed in Collaboration with EACTS: The Task Force for Dual Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J.

2018;39(3):213-260. https://doi.org/10.1093/eur-heartj/ehx419.

34. Neumann F.J., Sousa-Uva M., Ahlsson A., Alfonso F., Banning A.P., Benedetto U. et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on Myocardial Revascularization. Eur Heart J. 2019;40(2):87-165. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehy394.

35. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., Ahlsson A., Atar D., Casadei B. et al. 2016 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehw210.

36. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., Halperin J., Verheugt F.W., Wildgoose P. et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016;375(25):2423-2434. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611594.

37. Lip G.Y. H., Collet J.P., Haude M., Byrne R., Chung E.H., Fauchier L. et al. 2018 Joint European Consensus Document on the Management of Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Presenting with Acute Coronary Syndrome and/or Undergoing Percutaneous Cardiovascular Interventions: A Joint Consensus Document of the European Heart Rhythm Association (EHRA), European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) Endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), latin America Heart Rhythm Society (LAHRS), and Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA). Europace. 2019;21(2):192-193. https://doi. org/10.1093/europace/euy174.

38. Knuuti J., Wijns W., Saraste A., Capodanno D., Barbato E., Funck-Brentano C. et al. 2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-477. https://doi.org/10.1093/eur-heartj/ehz425.

39. Кривошеева Е.Н., Панченко Е.П., Кропачева Е.С., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Миронов В.М., Самко А.Н. Исходы, определяющие прогноз,

и их предикторы у больных фибрилляцией предсердий, получающих многокомпонентную антитромботическую терапию в условиях клинической практики. Кардиология. 2020;60(8):33-45. https://doi.org/10.18087/ cardio.2020.8.n1123.

40. Ikeda T., Ogawa S., Kitazono T., Nakagawara J., Minematsu K., Miyamoto S. et al. Real-World Outcomes of the Xarelto Post-Authorization Safety & Effectiveness Study in Japanese Patients with Atrial Fibrillation (XAPASS). J Cardiol. 2019;74(1):60-66. https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2019.01.001.

41. Волкова Э.Г., Драпкина O.M., Eганян Р.А., Кисляк O.M., Кобалава Ж.Д., Колтунов И^. и др. Кардиоваскулярная профилактика: национальные рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;6(Прил. 2):1-64. Режим доступа: https://scardio.ru/content/images/recom-mendation/nacionalnye_rekomendacii_po_kardio-vaskulyarnoy_profilaktike.pdf.

42. Soliman E.Z., Prineas R.J., Go A.S., Xie D., Lash J.P., Rahman M. et al. Chronic Kidney Disease and Prevalent Atrial Fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J. 2010;159(6):1102-1107. https://doi.org/10.1016/j. ahj.2010.03.027.

43. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2013;3(Suppl.):259-305. Available at: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/ KDIGO-2013-Lipids-Guideline-English.pdf.

44. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., Zanchetti A., Böhm M. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34(28):2159-2219. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht151.

45. Perk J., De Backer G., Gohlke H., Graham I., Reiner Z., Verschuren M. et al. European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by Representatives of Nine Societies and by Invited Experts). Eur Heart J. 2012;33(13):1635-1701. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehs092.

46. Землянская OA, Кропачева E.C., Добровольский А.Б., Панченко E.^ Функция почек у больных, длительно принимающих варфарин (5-летнее проспективное наблюдение). Терапевтический архив. 2017;89(9):78-86. https:// doi.org/10.17116/terarkh201789978-86.

2021;11(1):68-88 j CПEЦИАЛИЗИPOBАННЫЙ МEДИЦИНCКИЙ ЖУРНАЛ j АТЕРОТРОМБОЗ 83

47. Fang M.C., Go A.S., Chang Y., Borowsky L.H., Pomernacki N.K., Udaltsova N., Singer D.E. A New Risk Scheme to Predict Warfarin-Associated Hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am Coll Cardiol. 2011;58(4):395-401. https://doi.org/10.1016/joacc.2011.03.031.

48. O'Brien E.C., Simon D.N., Thomas L.E., Hylek E.M., Gersh B.J., Ansell J.E. et al. The ORBIT Bleeding Score: A Simple Bedside Score to Assess Bleeding Risk in Atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2015;36(46):3258-3264. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv476.

49. Lip G.Y. H., Skj0th F., Nielsen P.B., Kjsldgaard J.N., Larsen T.B. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT Bleeding Scores in Atrial Fibrillation Patients Using NonVitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Am

J Med. 2018;131(5):574.e13-574.e27. https://doi. org/10.1016/j.amjmed.2017.11.046.

50. Olesen J.B., Lip G.Y., Kamper A.L., Hommel K., K0ber L., Lane D.A. et al. Stroke and Bleeding in Atrial Fibrillation with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2012;367(7):625- 635. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1105594.

51. Godino C., Melillo F., Rubino F., Arrigoni L., Cappelletti A., Mazzone P. et al. Real-World 2-Year Outcome of Atrial Fibrillation Treatment with Dabigatran, Apixaban, and Rivaroxaban in Patients with and without Chronic Kidney Disease. Intern Emerg Med. 2019;14(8):1259-1270. https://doi. org/10.1007/s11739-019-02100-9.

52. Goodman S.G., Wojdyla D.M., Piccini J.P., White H.D., Paolini J.F., Nessel C.C. et al. Factors Associated with Major Bleeding Events: Insights from the ROCKET

AF Trial (Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2014;63(9):891-900. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.11.013.

53. Halvorsen S., Storey R.F., Rocca B., Sibbing D., Ten Berg J., Grove E.L. et al. Management of Antithrombotic Therapy after Bleeding in Patients with Coronary Artery Disease and/or Atrial Fibrillation: Expert Consensus Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2017;38(19):1455-1462. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehw454.

54. Little D., Chai-Adisaksopha C., Hillis C., Witt D.M., Monreal M., Crowther M.A., Siegal D.M. Resumption of Anticoagulant Therapy after Anticoagulant-Related Gastrointestinal Bleeding: A Systematic Review

and Meta-Analysis. Thromb Res. 2019;175:102-109. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2019.01.020.

55. Chai-Adisaksopha C., Hillis C., Monreal M., Witt D.M., Crowther M. Thromboembolic Events, Recurrent Bleeding and Mortality after Resuming Anticoagulant Following Gastrointestinal Bleeding. A Meta-Analysis. Thromb Haemost. 2015;114(4):819-825. https://doi. org/10.1160/TH15-01-0063.

REFERENCES

1. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax J.J., Blomström-Lundqvist C. et al. 2020 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).

Eur Heart J. 2021;42(5):373-498. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehaa612.

2. January C.T., Wann L.S., Calkins H., Chen L.Y., Cigarroa J.E., Cleveland J.C. Jr et al. 2019 AHA/ ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society in Collaboration With the Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2019;140(2):e125-e151. https:// doi.org/10.1016/j.jacc.2019.01.011.

3. McIntyre W. F., Conen D., Olshansky B., Halperin J.L., Hayek E., Huisman M.V. et al. Stroke-Prevention Strategies in North American Patients with Atrial Fibrillation: The GLORIA-AF Registry Program. Clin Cardiol. 2018;41(6):744-751. https://doi.org/10.1002/ clc.22936.

4. Steinberg B.A., Gao H., Shrader P., Pieper K., Thomas L., Camm A.J. et al. International Trends in Clinical Characteristics and Oral Anticoagulation Treatment for Patients with Atrial Fibrillation: Results from the GARFIELD-AF, ORBIT-AF I, and ORBIT-AF II Registries. Am Heart J. 2017;194:132-140. https:// doi.org/10.1002/clc.22936.

5. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., Hoffman E.B., Deenadayalu N., Ezekowitz M.D. et al. Comparison of the Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants with Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation:

A Meta-Analysis of Randomised Trials. Lancet.

2014;383(9921):955-962. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(13)62343-0.