CC BY
58
© Лыгина Е.Е., 2006
УДК 616.71-007+616.12-008+615.2 Л 88
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НИМУЛИДА У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Е.В. Лыгина
Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
Произведена оценка эффективности и безопасности селективного ингибитора ЦОГ2 - нимесулида у больных остеоартрозом и гипертонической болезнью контролируемой лизиноприлом.
В настоящее время костномышечная патология находится в центре внимания всей мировой научной общественности, поскольку в 20002010 годах, под эгидой ООН, ВОЗ, при поддержке 120 стран мира и более чем 750 международных организаций проводится Международная декада, посвященная костно-мышечным нарушениям [7]. В России болезни опорнодвигательного аппарата являются социально отягощающим фактором, занимая второе место по дням и третье по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней [1,8]. Значимость ревматических болезней, и в первую очередь остеоартроза (ОА) определяется его распространенностью, известно, что 10-12% взрослого населения имеет данную патологию, и увеличением продолжительности жизни, поскольку частота ОА существенно нарастает с возрастом, достигая 45-53%, а по некоторым данным 70-80% у лиц старше 70 лет [6]. Боль при ОА имеет хронический характер, что требует непрерывной многолетней терапии для улучшения качества жизни больных. В купировании болевого синдрома центральное место занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Постоянно принимают эти лекарства 44% больных с ОА, для России это значит, что по меньшей мере 7,5 млн. больных постоянно прибегают к помощи НПВП. Известно, что у 38-40% больных ОА имеется гипертоническая болезнь (ГБ). Учитывая, что в России насчитывается 40 млн. больных ГБ, то очевидно, что врачам нередко приходиться назначать одновременно как сердечно-сосудистые средства, так и НПВП [4].
В 1971г. было установлено, что основной механизм действия НПВС связан с подавлением синтеза фермента циклооксигеназы (ЦОГ), превращающего арахидоновую кислоту в простагландины [11]. В 90-е годы XX века были открыты две изоформы ЦОГ. Конститутивная циклооксигеназа (ЦОГ1), в физиологических условиях участвует в синтезе простагландинов (Е2) и простациклина с защитной функцией и оказывает цитопротектор-ное действие на слизистую желудка, предотвращает агрегацию тромбоцитов, участвует в нормальном функционировании почек и вазодилатации. Индуцируемая циклооксигеназа (ЦОГ2) в норме отсутствует и вырабатывает простагландины при активизации медиаторами воспаления. В настоящее
время накоплено достаточное количество фактических данных, свидетельствующих о том, что основные терапевтические эффекты НПВП являются результатом ингибирования ЦОГ2, в то время как развитие побочных реакций, таких как «НПВП - гастропатии», «НПВП - нефропатии», появление и нарастание артериальной гипертензии, связано с ингибированием ЦОГ1 [2,7,9,10]. Создание в последние годы препаратов с преимущественным подавлением ЦОГ2 (мелоксикам, нимесу-лид, набуметон) и специфических ингибиторов ЦОГ2 (целебрекс) во многом решило проблему желудочно-кишечных осложнений НПВП.
В последние годы внимание исследователей привлечено к проблеме кардио-ренальной безопасности как селективных, так и неселективных НПВП в связи с их прогипертензивным действием. В крупных исследованиях продемонстрировано, что основные группы антигипертензивных препаратов при монотерапии снижают систолическое артериальное давление (АД) в среднем на 11-12 мм рт.ст., диастолическое АД на 6-7 мм рт.ст. Прием НПВП может способствовать повышению АД в пределах 10 мм рт.ст. и, таким образом, нивелировать действие антигипертензивных средств. В частности показано, что НПВП ослабляют гипотензивный эффект бета-блокаторов, иАПФ и диуретиков, так как их гипотензивное действие, помимо механизмов присущих каждому из классов препаратов, реализуется за счет влияния на простациклин, образующийся с участием ЦОГ1 [4]. В большинстве работ, посвященных данному вопросу, в качестве НПВП фигурировали неселективные ингибиторы ЦОГ1 и ЦОГ2. В то же время сведения о совместном применении одного из преимущественно селективных ЦОГ2 ингибиторов - нимесулида и антиги-
пертензивных препаратов весьма малочисленны и противоречивы.
С другой стороны одной из основных групп в лечении гипертонии являются иАПФ. В настоящее время создано более 30 препаратов, но, несмотря на присущие им общие черты, позволяющие по многим вопросам говорить о класс - эффекте, препараты внутри группы различаются по химической структуре и как следствие имеют особенности фармакокинетики. Лизино-прил - единственный гидрофильный иАПФ, не распределяющийся в жировой ткани, это свойство позволяет считать его средством выбора при лечении тучных пациентов с ГБ. Как известно, избыточный вес, ГБ и ОА тесно связаны. Помимо этого он единственный иАПФ, который для проявления эффекта после всасывания не требует предварительной биотрансформации в печени и не связывается с белками плазмы крови. Таким образом, он является предпочтительным средством в комбинированной терапии, поскольку не изменяет фармакокинетику других препаратов на уровне распределения и связывания с белками, биотрансформации в печени [5]. Поэтому, исключая по возможности фармакокинетическое взаимодействие, назначая одновременно лизиноприл и нимесулид можно судить о фармакодинамическом взаимодействии, то есть антагонистическом влиянии на уровень АД. В этой связи целью исследования явилось изучение эффективности и переносимости препарата нимесулид (нимулид), назначаемого одновременно с иАПФ лизи-ноприлом (лизорил) у больных ОА и ГБ.
Материалы и методы
В исследование были включены 40 больных с гипертонической болезнью 1-11 степени со средним и высоким риском развития сердечно-сосудистых ос-
ложнений по критериям (Национальных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии, 2005 года), страдавшие ОА с сопутствующим болевым синдромом и нуждавшиеся в приеме НПВП. Диагноз первичного остеоартроза основывался на клиникорентгенологических проявления данного заболевания в соответствии с критериями разработанными Л.И. Беневоленской и соавт. (1993), а также на основании критериев диагностики Я.Б. АЬЬшап (1995). Критериями исключения были: возраст старше 76 лет, вторичная артериальная гипертензия и артериальная гипертония III степени, хроническая сердечная недостаточность 11Б-111 стадия, непереносимость изучаемых препаратов, выраженные изменения функции печени и почек, эрозии или язвенная болезнь желудка и/или 12-перстной кишки, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, значительный стеноз устья аорты.
Все пациенты были женского пола в возрасте от 41 до 75 лет (средний возраст составил 59,7±3,0 года). Кок-сартроз наблюдался у 30 больных (II стадия по Келлгрену у 18, III стадия у 12 больных), гонартроз у 37 больного (II стадия по Келлгрену у 25, III стадия у 11 больных, IV стадия у 1 больной), их сочетание у 29 больных. У 21 пациентки имелся генерализованный остеоартроз. Длительность заболевания колебалась в пределах от 6 месяцев до 30 лет (в среднем 10,5±2,7 лет). Гипертоническая болезнь I степени диагностирована у 4 (10%) больных, II степени у 36 (90%) больных. Длительность
артериальной гипертензии колебалась от 6 месяцев до 34 лет и составила в среднем 11,1±3,2 лет. Протокол исследования включал две фазы: подбор гипотензивной терапии лизиноприлом до достижения целевого уровня АД (менее 140 и 90 мм рт.ст.) в
нее 140 и 90 мм рт.ст.) в течение 14 дней под контролем суточного мони-торирования АД (СМАД); курсовое лечение нимесулидом (12 недель) на фоне подобранной гипотензивной терапии в неизменных дозах. Средняя доза нимесулида составила 200 мг/сут, препарат назначался 2 раза в день. Средняя доза лизиноприла 13,5±3,4 мг/сут, препарат назначался 2 раза в день.
До начала и после окончания лечения оценивались основные параметры суставного синдрома: выражен-
ность болей в суставах в покое, при движении, стартовую боль, ночную боль по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); определяли индекс Лекена; также оценивали время наступления обезболивающего эффекта. По результатам СМАД проводимого до и по истечении срока наблюдения оценивали показатели среднего суточного, дневного, ночного как систолического так и диастолического АД, также определяли суточный индекс. Степень воздействия нимесулида на уровень АД определяли по критериям оценки прогипертензив-ного влияния. Выделяют препараты не обладающие прогипертензивным действием (увеличение АД менее 5% от исходных значений), обладающие средне выраженным прогипертензив-ным эффектом (увеличение от 5 до 10%), обладающие выраженным про-гипертензивным действием (повышение более 10% от исходных величин) [2,3].
Результаты и их обсуждение
Анализ полученных данных показал, что у всех больных на фоне терапии нимесулидом произошло статистически значимое уменьшение болевого синдрома по данным визуальной аналоговой шкалы и достоверное изменение функционального состояния суставов по суммарному индексу тяжести
Лекена, он снизился с 13,6±1,6 до начала терапии до 10,1±1,8 (р<0,01) после лечения. По мнению пациентов, максимальный обезболивающий эффект нимесулида наступил в среднем через
неделю с момента начала терапии, что согласуется с литературными данными. Полученные результаты наглядно отражены на рис. 1, 2.
Рис. 1. Динамика болевого синдрома по ВАШ, мм
Рис. 2. Динамика индекса Ле-
кена
По истечении 3-х месячного курса лечения нимесулидом и лизиноприлом по результатам СМАД достоверного увеличения среднесуточного систолического АД (САД) с 133,2±4,8 до 140,5±6,0 мм рт.ст. (p>0,05) так и диастолического АД (ДАД) с 76,7±3,4 до 80,4±3,6 мм рт.ст. (p>0,05) не отмечалось. Повышение АД за сутки составило 7,3 мм рт.ст. (5,4%) по систолическому АД и 3,7 мм рт.ст. (4,8%) по диастолическому АД рис.№3. В дневное время САД достоверно увеличилось с 137,0±4,4 до 145,9±6,0 мм рт.ст. (p<0,05), дневное ДАД не достоверно увеличилось с 81,8±3,2 до 84,0±5,0 мм рт.ст. (p>0,05), повышение АД составило 8,9 мм рт.ст. (6,5%) и 2,2 мм рт.ст.(2,6%) по систолическому и диастолическому АД соответственно рис. 4. Ночное как систолическое так и диастолическое АД увеличились не достоверно, САД с 125,6±5,8 до
131,6±6,2 мм рт.ст. (p>0,05), ночное ДАД с 71,9±3,6 до 73,2±3,6 мм рт.ст. (p>0,05), повышение АД составило по систолическому 6 мм рт.ст. (4,7%) и диастолическому АД 1,3 мм рт.ст. (1,8%) рис. 5. С учетом принятых критериев оценки прогипертензивного влияния можно сказать, что нимесулид обладает средне выраженным проги-пертензивным воздействием на уровень систолического АД в дневные часы у больных остеоартрозом и гипертонической болезнью, контролируемой лизиноприлом. При этом нимесулид не нарушал циркадный ритм АД. Интересно отметить, что по истечении срока наблюдения произошло увеличение количества больных с нормальным снижением АД в ночное время («dipper») рис. 6. Это может быть связано с эффективным купированием болевого синдрома преимущественно в ночное время.
Рис. 3. Динамика среднесуточного САД и ДАД, мм рт.ст.
Рис. 4. Динамика дневного САД и ДАД, мм рт.ст.
Рис. 5. Динамика ночного САД и ДАД, мм рт.ст.
За время лечения побочные эффекты от приема нимесулида наблюдались у 4 больных. У двух больных наблюдались боли в эпигастрии и изжога, которые были купированы приемом гастропротекторов и не привели к отмене препарата. Двум пациентам препарат был отменен из-за появления отеков нижних конечностей, снижения диуреза, следует отметить, что у этих больных имелся
Рис. 6. Динамика суточного индекса САД и ДАД, мм рт.ст.
в виде сопутствующей патологии сахарный диабет II типа.
Обращает на себя внимание тот факт, что ни у одного пациента не наблюдалось развитие сухого кашля, наиболее частого побочного эффекта иАПФ, развитие которого связывают с увеличением продукции брадикинина. Возможно это связано с тем, что НПВП параллельно уменьшению синтеза про-
стагландинов приводят к снижению продукции и других медиаторов воспаления, в частности брадикинина.
Выводы
1. Преимущественно селективный ингибитор ЦОГ2 - нимесулид обладает достоверным обезболивающим эффектом у больных страдающих ОА II и III стадией и контролируемой лизинопри-лом ГБ I и II степени.
2. У больных ОА и ГБ на фоне базисной антигипертензивной терапии лизиноприлом после 3-х месячного курса лечения нимулидом отмечается только достоверное повышение среднего дневного САД, в то время как достоверного повышения среднего дневного ДАД, среднесуточного САД и ДАД не отмечено.
3. В результате приема нимесулида
и лизиноприла наблюдается увеличение количества больных с нормальным
снижением АД в ночное время
(«dipper»), что может быть связано с эффективным купированием болевого синдрома в ночное время.
4. Нимесулид и лизиноприл у
больных ОА в сочетании с ГБ характеризуются хорошей переносимостью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балабанова P.M. Эффективность и переносимость нимулида у больных ревматическими заболеваниями / P.M. Балабанова, Т.П. Гришаева, О.В. Степанец // Науч.-практ. ревматология. - 2004. -№1. - С.48-50.
2. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов и трамала на уровень артериального давления при лечении остеоартроза у больных с артериальной гипертонией / Л. Б. Лазебник [и др.] // Науч.-практ. ревматология. -2004. - №1. - С.28-33.
3. Коцюбинская О.Б. Дифференцированное лечение остеоартроза нестероидными противовоспалительными препаратами при артериальной гипертонии: автореф. дис. ... кан. мед. наук / О.Б. Коцюбинская. - М., 2003. - 26 с.
4. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Мареев В.Ю. // Сердце: жур. для практикующих врачей. - 2003. - Т. 2, №4 (10). -С.152-158.
5. Остроумова О.Д. Возможности лизиноприла (Диротона) при лечении больных артериальной гипертонией / О.Д. Остроумова // Атмосфера. Кардиология. -2003. - №3. - С.26-28.
6. Хитров H.A. Сопутствующая патология внутренних органов у больных остеоартрозом в пожилом и старческом возрасте / H.A.Хитров, В.В. Цурко, A.B. Королев // Клин. геронтология. - 2003. - №6. - С.19-23.
7. Цветкова Е.С. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза / Е С. Цветкова, Е Ю. Па-насюк // CONSILIUM-MEDICUM.-2003. - Т. 5, №2. -С.100-103
8. Чичасова Н.В. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией / Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, ЕЛ. Насонов // Науч.-практ. ревматология. - 2004. -№2. - С.1-4.
9. Шварц Г.Я. Переносимость современных нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц // Врач. - 2004. - №7. - С.49-52.
10. Fitzgerald G.A. COX-2 inhibitors and the cardiovascular system / G.A. Fitzgerald, Y. Cheng, S. Austin // Clin. Exp. Rheumotology. - 2001. - Vol. 19, N6 (Suppl. 25). - P. 31-36.
11. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs / J.R. Vane // Nuture (New Biol.). - 1971. - P.231, 232-235.
THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF THE USE OF NIMULIDUS(HEnEPEBE^EHO) FOR PEOPLE WHO HAVE OSTEOARTHRITIS WITH HYPERTONIA
E.V.Ligina
There was done the estimation of effectiveness and safety of selective inhibitor COG2-nimesulidus(HenepeBeaeHo) in the treatmnent of people who have osteoarthritis and hypertonia controled by lisinopril.
