CC BY
0|«l=>4lH-f.lH ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Эффективность и безопасность препарата нурулимаб+пролголимаб с продолжением терапии пролголимабом по сравнению с монотерапией пролголимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой: финальные результаты фазы II клинического исследования OBERTON
И.В. Самойленко1, Л.В. Демидов1, В.М. Моисеенко2,3, М.В. Дворкин4, С.А. Демидова5, С.А. Проценко2, Д.Л. Строяковский6, В.В. Козлов78, С.В. Одинцова910, Д.В. Киртбая11, Д.А. Танцырев12, А.С. Мочалова13, Р.В. Орлова1415, Г.З. Мухаметшина16, Н.В. Фадеева17, Е.А. Фомин18, Я.С. Чапко19, А.В. Тарасова20, Н.Б. Ермаков21, А.К. Шемеровский22, В.А. Ващенко23, В.М. Чистяков24, А.В. Зинкина-Орихан26, Ю.Н. Линькова26, Ф.Б. Крюков26, И.В. Сорокина25 26, А.А. Cилютина26
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
3ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской
помощи (онкологический) имени Н.П. Напалкова»;
4БУЗ «Клинический онкологический диспансер», Омск, Россия;
5УЗ «Минский городской клинический онкологический центр», Минск, Беларусь;
6ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 7ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск, Россия; 8ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер», Новосибирск, Россия; 9ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 10ООО «ЕвроСитиКлиник», Санкт-Петербург, Россия;
11ГБУЗ «Онкологический диспансер №2» Минздрава Краснодарского края, Сочи, Россия; 12КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», Барнаул, Россия; 13АО «Группа компаний "Медси"», Москва, Россия;
"Санкт-Петербургский ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия; 15ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия; 16ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер им. проф. М.З. Сигала» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань, Россия;
17ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины», Челябинск, Россия;
18ГОБУЗ «Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина», Мурманск, Россия;
19ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер», Архангельск, Россия;
20ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», Самара, Россия;
21ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»,
аг. Лесной, Минский район, Беларусь;
22ООО «АВ медикал групп», Санкт-Петербург, Россия;
23ОГБУЗ «Костромской онкологический диспансер», Кострома, Россия;
24ООО «Новая клиника», Пятигорск, Россия;
25ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова», Москва, Россия; 26АО «Биокад», Санкт-Петербург, Россия
Информация об авторах / Information about the authors
нСамойлеико Игорь Вячеславович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния онкодерматологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: i.samoylenko@ronc.ru; ORCID: 0000-0001-7150-5071
Демидов Лев Вадимович - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием онкодерматологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0002-8562-6082
Higor V. Samoylenko - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: i.samoylenko@ronc.ru; ORCID: 0000-0001-7150-5071
Lev V. Demidov - D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-8562-6082
Аннотация
Обоснование. В эпоху прорывов в иммунотерапии онкологических заболеваний результаты исследования CheckMate 067 утвердили комбинацию препаратов класса ингибиторов PD-1 и CTLA-4 новым стандартом лечения пациентов с метастатической меланомой (ММ). Серьезным ограничением широкого применения комбинации ипилимумаба и ниволумаба в рутинной клинической практике является высокий риск развития тяжелых иммуноопосредованных нежелательных явлений. Пролголимаб и нурулимаб - комбинация фиксированных доз оригинальных отечественных моноклональных антител (производства АО «Биокад», Россия) против рецептора PD-1 (пролголимаб) и рецептора CTLA-4 (нурулимаб) (соотношение 3:1). В данной статье представлены результаты международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного рандомизированного клинического исследования фазы II OBERTON, проведенного с целью изучения эффективности и безопасности терапии комбинированным препаратом нурулимаб+пролголимаб с продолжением терапии пролголимабом по сравнению с монотерапией пролголимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов с нерезектабельной меланомой (нРМ) или ММ (NCT03913923).
Материалы и методы. В исследование включены пациенты с нРМ или ММ, не получавшие ранее терапию по поводу метастатического заболевания. Пациенты рандомизированы 1:1 в 2 группы. Пациенты 1-й группы получали терапию комбинированным препаратом, содержащим нурулимаб (1 мг/кг) и пролголимаб (3 мг/кг), в дозе 0,2 мл/кг (соответствует 1 мг/кг нурулимаба и 3 мг/кг пролголимаба) 1 раз в 3 недели в течение первых 4 заслепленных инфузий, пациенты 2-й группы - монотерапию препаратом пролголимаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 3 недели в течение первых 4 заслепленных инфузий. Начиная с 5-й инфузии больные в обеих группах получали пролголимаб в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели в открытом режиме. Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП). Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT05732805 и продолжается в настоящее время, но набор новых пациентов завершен. Результаты. В исследование рандомизированы и получили хотя бы 1 введение исследуемой терапии 117 пациентов. При медиане наблюдения 16,79 мес медиана ВБП составила 12,2 (4,9; не достигнута) мес в группе, получавшей нурулимаб+пролголимаб, и 2,8 (1,5; 4,7) мес в группе, получавшей монотерапию пролголимабом (95% доверительный интервал 0,36-0,90, отношение рисков 0,57). ВБП за 24 мес составила 41% в группе, получавшей нурулимаб+пролголимаб, и 25,4% - в группе, получавшей монотерапию пролголимабом. В обеих группах терапия переносилась пациентами удовлетворительно. Иммуноопосредованные нежелательные явления 3-4-й степени зарегистрированы у 15,5% пациентов, получавших нурулимаб+пролголимаб, по сравнению с 1,7%, получавших только пролголимаб. Наиболее частые нежелательные явления 3-4-й степени, связанные с лечением, - повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансфера-зы, астения в обеих группах терапии. В целом показан благоприятный профиль безопасности, ожидаемый для препарата класса ингибиторов иммунных контрольных точек, моноклональных антител к CTLA-4 и PD-1.
Обсуждение. Полученные результаты демонстрируют благоприятный профиль безопасности в обеих группах: как комбинированной терапии препаратом нурулимаб+пролголимаб, так и монотерапии пролголимабом в качестве 1-й линии лечения нРМ или ММ. Результатом оценки первичной конечной точки, ВБП явилось доказательство преимущества комбинированной иммунотерапии с переходом на пролголимаб по сравнению с монотерапией пролголимабом.
Заключение. Комбинированная иммунотерапия блокатором CTLA-4 нурулимабом и блокатором PD-1 пролголимабом, выпускаемых в виде комбинации растворов 2 препаратов в 1 флаконе, с дальнейшим переходом на монотерапию пролголимабом может занять важную нишу в терапии пациентов с нРМ или ММ. Подтверждение полученных данных об эффективности и безопасности комбинированного режима нуру-лимаб+пролголимаб в сравнении с монотерапией ингибитором PD-1 ожидается по результатам продолжающегося исследования III фазы BCD-217-2 OCTAVA (NCT05732805).
Ключевые слова: комбинация нурулимаб+пролголимаб, нурулимаб, пролголимаб, нерезектабельная меланома, метастатическая меланома, исследование OBERTON, исследование MIRACULUM, иммунотерапия, комбинированная иммунотерапия, BCD-217-2 OCTAVA, анти-CTLA-4, анти-PD^ Для цитирования: Самойленко И.В., Демидов Л.В., Моисеенко В.М., Дворкин М.В., Демидова С.А., Проценко С.А., Строяковский Д.Л., Козлов В.В., Одинцова С.В., Киртбая Д.В., Танцырев Д.А., Мочалова А.С., Орлова Р.В., Мухаметшина Г.З., Фадеева Н.В., Фомин Е.А., Чапко Я.С., Тарасова А.В., Ермаков Н.Б., Шемеровский А.К., Ващенко В.А., Чистяков В.М., Зинкина-Орихан А.В., Линькова Ю.Н., Крюков Ф.Б., Сорокина И.В., Елютина А.А. Эффективность и безопасность препарата нурулимаб+пролголимаб с продолжением терапии пролголимабом по сравнению с монотерапией пролголимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой: финальные результаты фазы II клинического исследования OBERTON. Современная Онкология. 2023;25(3):313-324. DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202463 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
Информация об авторах / Information about the authors
Моисеенко Федор Владимирович - д-р мед. наук, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», зав. онкологическим химиотерапевтическим (противоопухолевой лекарственной терапии) отд-нием №1 ГБУЗ СПб КНПцСВМП(о). ORCID: 0000-0003-2544-9042
Дворкин Михаил Владимирович - канд. мед. наук, зав. хирургическим отд-нием БУЗ «Клинический онкологический диспансер»
Демидова Светлана Анатольевна - зав. химиотерапевтическим отд-нием №2 УЗ МГКОЦ
Проценко Светлана Анатольевна - зав. отд-нием химиотерапии и инновационных технологий, врач-онколог ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»
Строяковский Даниил Львович - канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии ГБУЗ «МГОБ №62». ORCID: 0000-0003-1973-1092
Козлов Вадим Викторович - канд. мед. наук, ассистент каф. онкологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет», зав. отд-нием торакальной онкологии ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер». ORCID: 0000-0003-3211-5139
Одинцова Светлана Валентиновна - канд. мед. наук, врач-онколог КДЦ Научно-клинического центра интерстициальных и орфанных заболеваний легких ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова», врач-онколог ООО «ЕвроСитиКлиник»
Fedor V. Moiseenko - D. Sci. (Med.), Petrov National Med er for Specialized Types of Medical Care (Oncology). ORCID: 0000-0003-2544-9042
Mikhail V. Dvorkin - Cand. Sci. (Med.), Clinical Oncological Dispensary
Svetlana A. Demidova - Department Head, Minsk City Clinical Oncology Center
Svetlana A. Protsenko - Department Head, Petrov National Medical Research Center of Oncology
Daniil L. Stroyakovskiy - Cand. Sci. (Med.), Moscow City Oncological Hospital №62. ORCID: 0000-0003-1973-1092
Vadim V. Kozlov - Cand. Sci. (Med.), Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk Regional Clinical Oncologic Dispensary. ORCID: 0000-0003-3211-5139
Svetlana V. Odintsova - Cand. Sci. (Med.), Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, EuroCityClinic
ORIGINAL ARTICLE
Efficacy and safety of nurulimab+prolgolimab with continued prolgolimab therapy compared to prolgolimab alone as first-line therapy in patients with unresectable or metastatic melanoma: final results of the phase II OBERTON clinical study
Igor V. Samoylenko^1, Lev V. Demidov1, Fedor V. Moiseenko23, Mikhail V. Dvorkin4, Svetlana A. Demidova5, Svetlana A. Protsenko2, Daniil L. Stroyakovskiy6, Vadim V. Kozlov78, Svetlana V. Odintsova910, Dmitry V. Kirtbaya11, Denis A. Tantsyrev12, Anastasia S. Mochalova13, Rashida V. Orlova1415, Guzel Z. Mukhametshina16, Natalia V. Fadeeva17, Evgeny A. Fomin18, Yana S. Chapko19, Anna V. Tarasova20, Nikolay B. Ermakov21, Alexander K. Shemerovskiy22, Vera A. Vaschenko23, Valery M. Chistyakov24, Arina V. Zinkina-Orikhan26, Yulia N. Lin'kova26, Fedor B. Kryukov26, Irina V. Sorokina25,26, Anna A. Siliutina26
'Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
2Petrov National Medical Research Center of Oncology, Saint Petersburg, Russia;
3Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology);
4Clinical Oncologic Dispensary, Omsk, Russia;
5Minsk City Clinical Oncology Center, Minsk, Belarus;
6Moscow City Oncological Hospital №62, Moscow, Russia;
Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia;
Novosibirsk Regional Clinical Oncologic Dispensary, Novosibirsk, Russia;
9Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia;
10EuroCityClinic, Saint Petersburg, Russia;
"Oncologic Dispensary №2, Sochi, Russia;
12Altai Regional Oncological Dispensary, Barnaul, Russia;
13Medsi Group of Companies, Moscow, Russia;
14City Clinical Oncologic Dispensary, Saint Petersburg, Russia;
15Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;
16Sigal Republican Clin ical Oncologic Dispensary, Kazan, Russia;
"Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine, Chelyabinsk, Russia; 18Bayandin Murmansk Regional Clinical Hospital, Murmansk, Russia; 19Arkhangelsk Clinical Oncologic Dispensary, Arkhangelsk, Russia; 20Samara Regional Clinical Oncology Dispensary, Samara, Russia;
21Aleksandrov Republican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology, Lesnoy, Minsk district, Belarus;
22AB Medical Group, Saint Petersburg, Russia;
23Kostroma Oncological Dispensary, Kostroma, Russia;
24New Clinic, Pyatigorsk, Russia;
25Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia;
26Biocad, Saint Petersburg, Russia
Информация об авторах / Information about the authors
Киртбая Дмитрий Валикович - врач-онколог ГБУЗ «Онкологический диспансер №2»
Танцырев Денис Анатольевич - зав. дневным стационаром КГБУЗ АКОД
Мочалова Анастасия Сергеевна - канд. мед. наук, врач-онколог, зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии АО «Группа компаний "Медси"»
Орлова Рашида Вахидовна - д-р мед. наук, проф., гл. спец. по клинической онкологии, врач-онколог СПб ГБУЗ ГКОД, зав. каф. онкологии медицинского фак-та ФГБОУ ВО СПбГУ. ORCID: 0000-0003-4447-7458
Мухаметшина Гузель Зиннуровна - канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии №1 ГАУЗ РКоД
Фадеева Наталья Владимировна - канд. мед. наук, зав. онкологическим отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии (химиотерапии) ГБУЗ ЧОКЦО и ЯМ. E-mail: 89048082445@mail.ru; ORCID: 0000-0003-3923-929X
Dmitry V. Kirtbaya - oncologist, Oncologic Dispensary №2
Denis A. Tantsyrev - Head of the Day Hospital, Altai Regional Oncological Dispensary
Anastasia S. Mochalova - Cand. Sci. (Med.), Medsi Group of Companies
Rashida V. Orlova - D. Sci. (Med.), Prof., City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg State University. ORCID: 0000-0003-4447-9458
Guzel Z. Mukhametshina - Cand. Sci. (Med.), Sigal Republican Clinical Oncologic Dispensary
Natalia V. Fadeeva - Cand. Sci. (Med.), Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine. E-mail: 89048082445@mail.ru; ORCID: 0000-0003-3923-929X
Abstract
Background. In an era of breakthroughs in cancer immunotherapy, CheckMate 067 studies declared the combination of PD-1 and CTLA-4 inhibitors a new standard of care for patients with metastatic melanoma (MM). A significant limitation of the widespread use of the combination of ipilimumab and nivolumab in routine clinical practice is the high risk of severe immune-mediated adverse events. Prolgolimab and nurulimab are a combination of fixed doses of original monoclonal antibodies (manufactured by JSC "BIOCAD," Russia) to the PD-1 receptor (prolgolimab) and the CTLA-4 receptor (nurulimab) (3:1 ratio). This paper presents the results of an international, multicenter, double-blind, placebo-controlled, comparative, randomized, phase II OBERTON clinical study to investigate the efficacy and safety of nurulimab + prolgolimab combination therapy with continued prolgolimab therapy compared to prolgolimab alone as first-line therapy in patients with unresectable melanoma (uRM) or MM (NCT03913923). Materials and methods. The study included patients with uRM or MM who were not previously treated for metastatic disease. The patients were randomized into two groups (1:1). Patients in group 1 were treated with a nurulimab (1 mg/kg) and prolgolimab (3 mg/kg) combination at a dose of 0.2 mL/kg (equivalent to 1 mg/kg of nurulimab and 3 mg/kg of prolgolimab) once every 3 weeks during the first 4 blinded infusions. Patients in group 2 received prolgolimab monotherapy at a dose of 3 mg/kg once every 3 weeks during the first 4 blinded infusions. Starting from infusion 5, patients in both groups received open prolgolimab 1 mg/kg once every 2 weeks. The primary endpoint of the study was progression-free survival (PFS). The study is registered on ClinicalTrials.gov under the number NCT05732805 and is currently ongoing, but recruitment of new patients has been completed.
Results. One hundred seventeen patients were randomized and received at least one dose of the study therapy. At a median follow-up of 16.79 months, the median PFS was 12.2 (4.9; not achieved) months in the nurulimab + prolgolimab group and 2.8 (1.5; 4.7) months in the prolgolimab monotherapy group (95% confidence interval 0.36-0.90, hazard ratio 0.57). PFS at 24 months was 41% in the nurulimab + prolgolimab group and 25.4% in the prolgolimab monotherapy group. In both groups, the therapy was well tolerated. Grade 3-4 immune-mediated adverse events were reported in 15.5% of patients who received nurulimab + prolgolimab, compared with 1.7% of those who received prolgolimab alone. The most frequent grade 3-4 treatment-related adverse events in both treatment groups were increased alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase and asthenia. Overall, the safety profile was favorable, as expected for the class of immune checkpoint inhibitors, anti-CTLA-4, and anti-PD-1 monoclonal antibodies. Discussion. The results demonstrate a favorable safety profile in both the nurulimab + prolgolimab combination and prolgolimab monotherapy groups as the first-line treatment for uRM or MM. The assessment of the primary endpoint, PFS, showed the benefit of combination immunotherapy followed by switching to prolgolimab compared to prolgolimab alone.
Conclusion. Combination immunotherapy with the CTLA-4 inhibitor nurulimab and the PD-1 inhibitor prolgolimab, available as a combination of solutions of two drugs in a single vial, with a further switch to monotherapy with prolgolimab, can fill an important niche in the treatment of patients with uRM or MM. Confirmation of the obtained data on the efficacy and safety of the combined regimen of nurulimab + prolgolimab in comparison with PD-1 inhibitor monotherapy is expected from the ongoing phase III BCD-217-2 OCTAVA study (NCT05732805).
Keywords: nurulimab+prolgolimumab combination, nurulimab, prolgolimumab, unresectable melanoma, metastatic melanoma, OBERTON study, MIRACULUM study, immunotherapy, combination immunotherapy, BCD-217-2 OCTAVA, anti-CTLA-4, anti-PD-1
For citation: Samoylenko IV, Demidov LV, Moiseenko FV, Dvorkin MV, Demidova SA, Protsenko SA, Stroyakovskiy DL, Kozlov VV, Odintsova SV, Kirtbaya DV, Tantsyrev DA, Mochalova AS, Orlova RV, Mukhametshina GZ, Fadeeva NV, Fomin EA, Chapko YaS, Tarasova AV, Ermakov NB, Shemerovskiy AK, Vaschenko VA, Chistyakov VM, Zinkina-Orikhan AV, Lin'kova YaN, Kryukov FB, Sorokina IV, Siliutina AA. Efficacy and safety of nurulimab+prolgolimab with continued prolgolimab therapy compared to prolgolimab alone as first-line therapy in patients with unresectable or metastatic melanoma: final results of the phase II OBERTON clinical study. Journal of Modern Oncology. 2023;25(3):313-324. DOI: 10.26442/18151434.2023.3.202463
Введение
Разработка ингибиторов контрольных точек иммунитета произвела фундаментальную революцию в терапии широкого спектра злокачественных новообразований и привела к значимому улучшению выживаемости пациентов с нерезектабельной (нРМ) или метастатической (ММ) меланома-ми, обеспечив глубокие и устойчивые ответы [1]. На основании результатов двух рандомизированных двойных слепых клинических исследований (CheckMate 069, CheckMate 067) [2, 3] комбинированная иммунотерапия (КИТ) с применением антитела к цитотоксическому антигену Т-лимфо-цитов-4 (анти-СТЬЛ-4) - ипилимумаба и антитела к белку запрограммированной клеточной гибели-1 (анти-PD-l) -
ниволумаба стала первой в мире комбинацией двойной блокады иммунных контрольных точек, одобренной для лечения ММ. КИТ демонстрирует достоверные преимущества над монотерапией препаратами класса анти-СТЬЛ-4 как по выживаемости без прогрессирования (ВБП), так и по общей выживаемости (ОВ), и в настоящее время представляет собой стандарт лечения 1-й линии ММ или нРМ [4].
Результаты ОВ, продемонстрированные в группе КИТ в регистрационном исследовании ^ескМа!е 067, по-прежнему остаются непревзойденными среди терапевтических опций, зарегистрированных в настоящее время. Несмотря на то, что данное исследование было недостаточно мощным для подтверждения большей эффективности КИТ над мо-
Информация об авторах / Information about the authors
Фомин Евгений Александрович - зам. глав. врача по хирургической помощи ГОБУЗ «МОКБ им. П.А. Баяндина»
Чапко Яна Станиславовна - врач-онколог ГБУ АО АКОД
Тарасова Анна Владимировна - зав. химиотерапевтическим отд-нием №1 ГБУЗ СОКОД
Ермаков Николай Борисович - канд. мед. наук, нач. отд. клинических испытаний ГУ «РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова»
Шемеровский Александр Константинович - канд. мед. наук, врач-онколог ООО «АВ медикал групп»
Ващенко Вера Александровна - врач-онколог ОГБУЗ КОД
Чистяков Валерий Михайлович - канд. мед. наук, ООО «Новая клиника»
Зинкина-Орихан Арина Валерьевна - дир. деп. клинической разработки АО «Биокад». ORCID: 0000-0002-8499-2232
Evgeny A. Fomin - Deputy Chief doctor, Bayandin Murmansk Regional Clinical Hospital
Yana S. Chapko - oncologist, Arkhangelsk Clinical Oncologic Dispensary
Anna V. Tarasova - Department Head, Samara Regional Clinical Oncology Dispensary
Nikolay B. Ermakov - Cand. Sci. (Med.), Aleksandrov Republican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology
Alexander K. Shemerovskiy - Cand. Sci. (Med.), AB Medical Group
Vera A. Vaschenko - oncologist, Kostroma Oncological Dispensary
Valery M. Chistyakov - Cand. Sci. (Med.), New Clinic
Arina V. Zinkina-Orikhan - Director, Biocad. ORCID: 0000-0002-8499-2232
нотерапией ингибиторами анти-PD-l, устойчивый тренд, длящийся сквозь многие годы наблюдений, не оставляет сомнений в том, что КИТ обладает явными преимуществами. Одним из серьезных ограничений широкого применения комбинации ипилимумаб+ниволумаб в рутинной клинической практике является высокий риск развития тяжелых иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ и НЯ соответственно), и =40% пациентов преждевременно прекращают лечение по причине развития токсичности еще в условиях участия в клиническом исследовании [5].
В 2021 г. в Российской Федерации на основании результатов рандомизированного клинического исследования (КИ) фаз II/III MIRACULUM (NCT03269565) для лечения ММ или нРМ зарегистрирован первый отечественный оригинальный ингибитор PD-1 пролголимаб (Фортека*, АО «Биокад») [6], представляющий собой моноклональное антитело изотипа иммуноглобулина - IgGl с модифицированным Fc-фрагментом. Наличие в Fc-фрагменте пролго-лимаба мутации LALA (Leu234Ala/Leu235Ala), а именно замены двух аминокислот лейцина на аланин, минимизирует эффекторные свойства антитела. Благодаря LALA-мутации пролголимаб не связывается с FcyR-рецепторами макрофагов, что позволяет защитить популяцию активированных Т-лимфоцитов от возможного антителозависимого фагоцитоза макрофагами и тем самым усилить противоопухолевый эффект. Уникальный эпитоп связывания пролголи-маба обеспечивает высокую насыщенность PD-1 рецепторов в минимальной концентрации. Применение пролголимаба в монотерапии у пациентов с ММ, согласно данным регистрационного клинического исследования MIRACULUM, позволило достигнуть объективного ответа у 38,1% больных, 24-месячной ВБП - у 33,3% и 24-месячной ОВ - у 57,1% на момент проведения анализа. НЯ всех степеней тяжести, связанные с терапией, зарегистрированы у 55,6% пациентов, 3-4-й степени тяжести - у 12,7%, серьезные НЯ и НЯ, вызвавшие отмену терапии, - у 3,2 и 3,2% участников соответственно. Эффективность пролголимаба сопоставима с данными других препаратов класса ингибиторов PD-1, а профиль безопасности оказался наиболее благоприятным при наивном непрямом сравнении [6].
Нурулимаб - отечественный оригинальный ингибитор CTLA-4, представляющий собой моноклональное антитело изотипа IgG1 с модифицированным Fc-фрагментом, исследованный в качестве монотерапии с целью оценки фармакокинетики, фармакодинамики и максимально переносимой дозы в рамках клинического исследования фазы I (NCT03472027).
Принимая во внимание синергизм действия ингибиторов PD-1 и CTLA-4 за счет регуляции функции цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов на разных стадиях развития иммунного ответа [7], наибольшую эффективность КИТ ингибиторами PD-1 и CTLA-4 для лечения нРМ или ММ в текущем терапевтическом ландшафте, ограничивающие клинические факторы применения комбинации ниволумаба и ипилимумаба в рутинной клинической практике, эффективность и благоприятный профиль безопасности пролго-лимаба, было проведено международное многоцентровое
Информация об авторах / Information about the authors
Линькова Юлия Николаевна - канд. мед. наук, зам. ген. дир. по клинической разработке и исследованиям АО «Биокад». ORCID: 0000-0002-5463-1022
Крюков Федор Борисович - PhD, вед. мед. эксперт АО «Биокад». ORCID: 0000-0003-0549-7274
Сорокина Ирина Владимировна - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», ст. мед. советник АО «Биокад». E-mail: sorokinaiv@biocad.ru; ORCID: 0000-0002-9404-3698
Силютина Анна Александровна - канд. мед. наук, мед. эксперт АО «Биокад». E-mail: siljutina@biocad.ru; ORCID: 0000-0002-4694-4504
рандомизированное двойное слепое плацебо-контролиру-емое сравнительное КИ фазы II BCD-217-1/OBERTON (далее - OBERTON).
Целью исследования OBERTON стало изучение эффективности и безопасности терапии комбинированным препаратом нурулимаб+пролголимаб (анти-СТЬЛ-4 и анти-PD-l) с продолжением терапии пролголимабом (ан-ти-PD-l) по сравнению с монотерапией пролголимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов с нРМ или ММ (NCT03913923).
Материалы и методы
Пациенты. В исследование включали пациентов старше 18 лет с подтвержденной (по результатам патоморфологиче-ского исследования) нРМ (III стадии) или ММ (IV стадии) кожи, ранее не получавших терапию по поводу распространенного или метастатического заболевания. Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть не менее 12 нед (оценивалась как сумма наибольших диаметров всех измеримых очагов <200 мм), а общее состояние соответствовало 0-1 баллам по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Необходимо было также наличие измеримых контрольных опухолевых очагов (как минимум 1 очаг), согласно критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1), подтвержденных заключением независимого специалиста при централизованной оценке изображений.
Дизайн и исследуемая терапия. По дизайну это рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-кон-тролируемое с активным контролем исследование II фазы. Пациенты рандомизированы 1:1 в 2 исследуемые группы.
Группа нурулимаб+пролголимаб (BCD-217) получала КИТ комбинированным препаратом нурулимаб+пролго-лимаб в дозе 0,2 мл/кг (соответствует 1 мг/кг нурулимаба и 3 мг/кг пролголимаба) + плацебо (для пролголимаба) 1 раз в 3 недели в течение первых 4 заслепленных инфузий. Группа пролголимаб (BCD-100) получала терапию препаратом пролголимаб в дозе 3 мг/кг + плацебо (для препарата нуру-лимаб+пролголимаб) 1 раз в 3 недели в течение первых 4 заслепленных инфузий. Начиная с 5-й инфузии обе группы получали препарат пролголимаб в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели в открытом режиме.
Перед проведением рандомизации осуществлялась стратификация по следующим признакам: общее физическое состояние (ECOG 0 или 1), стадия основного заболевания при рестадировании на скрининге (III или IV), PD-L1 статус (TPS>5% или TPS<5%) и статус мутации BRAF V600 (BRAF мутантный или BRAF дикий типы). Статус PD-L1 и BRAF определяли в центральной лаборатории.
Терапия продолжалась либо до установленного по RECIST 1.1 и подтвержденного прогрессирования по критериям iRECIST (классификация оценок ответов патологического процесса на иммунотерапию), либо до возникновения явлений непереносимой токсичности, либо до отзыва информированного согласия, либо до 12 мес с момента 1-й ин-фузии (в зависимости от того, что наступало ранее). В случае отсутствия критериев для прекращения лечения после
Yulia N. Lin'kova - Cand. Sci. (Med.), Biocad. ORCID: 0000-0002-5463-1022
Fedor B. Kryukov - PhD, Biocad. ORCID: 0000-0003-0549-7274
Irina V. Sorokina - Cand. Sci. (Biol.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Biocad. E-mail: sorokinaiv@biocad.ru; ORCID: 0000-0002-9404-3698
Anna A. Siliutina - Cand. Sci. (Med.), Biocad. E-mail: siljutina@biocad.ru; ORCID: 0000-0002-4694-4504
Рис. 1. Распределение субъектов по группам в ходе исследования (N=117). Fig. 1. Distribution of subjects by groups in the study (N=117).
12 мес терапии пациенту предлагали продолжить монотерапию пролголимабом в исследовании BCD-100-EXT, при этом пациент оставался в периоде наблюдения исследования OBERTON. Данные по эффективности и безопасности от момента включения в исследование BCD-100-EXT фиксировали в базе данных BCD-100-EXT.
Приведенный анализ является сводным анализом данных, полученных в ходе исследования OBERTON (основной период и период наблюдения для пациентов, не включенных в исследование BCD-100-EXT) и BCD-100-EXT (только для пациентов, продолжавших участие в OBERTON до 24 мес от рандомизации).
В качестве первичной конечной точки оценивалась ВБП. Гипотеза исследования состояла в том, что эффективность терапии комбинацией нурулимаб+пролголимаб с продолжением терапии пролголимабом превосходит эффективность монотерапии пролголимабом в 1-й линии терапии пациентов с нРМ или ММ по показателю медианы ВБП.
Вторичные конечные точки включали ОВ, частоту объективного ответа (ЧОО), частоту достижения контроля над заболеванием (ЧКЗ), время достижения ответа на терапию и длительность ответа на терапию.
Биомаркеры. Определение статуса PD-L1 проводили с использованием тест-системы Dako 22С3 либо VENTANA PD-L1 (SP142). Определение мутации гена BRAF проводилось по стандартам лаборатории.
Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) определяли в локальных лабораториях в исследовательских центрах.
Статистический анализ. Оценка эффективности проводилась в популяции всех пациентов, рандомизированных в исследование (intention-to-treat - ITT).
В исследовании тестировалась нулевая гипотеза об отсутствии превосходства по эффективности группы нуру-лимаб + пролголимаб относительно группы пролголимаб против альтернативы о превосходстве группы нурулимаб + пролголимаб. Тестирование гипотезы основано на использовании доверительного интервала (ДИ) для отношения рисков (ОР, HR). Предполагая отношение рисков HR=0,6 в исследовании, необходимо получить примерно 66 событий в обеих группах для достижения статистической мощности 80% при тестировании нулевой гипотезы на допустимом уровне односторонней ошибки I рода 0,025. Для признания исследуемой терапии статистически значимо превосходящей контроль необходимо, чтобы верхняя граница для дву-
стороннего 95% доверительного интервала для HR, полученного по результатам исследования, была ниже 1,0.
Расчет отношения рисков (ОР, HR) [8, 9] прогрессирова-ния заболевания в группе нурулимаб + пролголимаб к группе пролголимаб и соответствующий двусторонний 95% ДИ выполнен в рамках нестратифицированной регрессионной модели Кокса с группой терапии в качестве ковариаты.
Дополнительно для оценки отношения рисков применена стратифицированная регрессионная модель Кокса с группой терапии в качестве ковариаты. В анализе использованы те же стратификационные факторы, что и при рандомизации [общее состояние по шкале ECOG (0 или 1), стадия основного заболевания (III или IV), уровень экспрессии PD-L1 (TPS>5% или TPS<5%), BRAF wt (wild type, дикий тип) или BRAF V600 mut (mutation, мутированный)].
По конечным точкам, характеризующим время до события (кроме ВБП и времени достижения ответа), проведено сравнение групп с использованием стратифицированного лог-рангового критерия, по результатам которого представлены p-значения.
Для времени достижения ответа проведено сравнение с помощью дисперсионного анализа с учетом тех же стратификационных факторов, что и при рандомизации. Параметры ЧОО и ЧКЗ проанализированы с использованием стратифицированного теста Кохрана-Мантеля-Хайнцеля. Представлены p-значения, оценка относительного риска между группами терапии вместе с 95% ДИ. В анализе использованы те же стратификационные факторы, что и при рандомизации.
Результаты
Характеристики пациентов и группы лечения. Исследование проведено в период со 2 августа 2019 г. по 14 января 2023 г. при участии 22 исследовательских центров. Время от включения 1-го пациента (подписание информированного согласия) до рандомизации последнего включенного пациента составило =17 мес. Всего 117 пациентов рандомизиро-ваны в исследование и получили хотя бы одно введение исследуемой терапии.
В группу нурулимаб+пролголимаб (КИТ нурулимаб+прол-голимаб с переходом на монотерапию препаратом пролголи-маб) включены 58 пациентов, в группу монотерапии пролголимабом - 59 пациентов (рис. 1). На блок-схеме представлены только категории, имеющиеся или отсутствующие у субъектов обеих групп.
Таблица 1. Характеристики основного заболевания и основные демографические характеристики пациентов на скрининге Table 1. Characteristics of the underlying disease and main demographic parameters of patients at screening
Параметр Нуру+Пролго, N=58, абс. (%) Пролго, N=59, абс. (%)
Возраст, лет, среднее + СО 64,8±10,58 62,4±12,01
Мужчины 23 (40) 22(37)
Женщины 35 (60) 37 (63)
ECOG
1 27 (47) 30 (51)
0 31 (53) 29(49)
ЛДГ
>ВГН 15(26) 11 (19)
<ВГН 43 (74) 48 (81)
Эквивалент стадии, AJCC
III 11 (19,0) 9 (15,3)
IV 47 (81,0) 50 (84,7)
М1а* 8 (13,8) 12 (20,3)
М1Ь 14 (24,1) 17 (28,8)
М1с* 25 (43,1) 21 (36)
Биомаркеры
PD-L1 (TPS<5%) 39 (67) 44 (75)
PD-L1 (TPSï5%) 19 (33) 15 (25)
BRAF V600 mut 28 (48) 31 (53)
BRAF дикий тип 30 (52) 28 (47)
Примечание. AJCC - классификация стадий меланомы, 8-е издание (2017 г.), TPS - доля (%) PD-LI-позитивных опухолевых/жизнеспособных опухолевых клеток по данным иммуногистохимического исследования, ВГН - верхняя граница нормы, BRAF - серин/треониновая протеинкиназа B-raf; * - 1 пациент не был классифицирован исследователем.
Обе группы сбалансированы по основным демографическим характеристикам, а также по характеристикам основного заболевания на скрининге (табл. 1).
Эффективность. Оценка параметров эффективности проведена в соответствии с критериями RECIST 1.1. В качестве визуализирующего метода могла использоваться компьютерная или магнитно-резонансная томография с внутривенным контрастным усилением. Оценка ответа производилась как в исследовательском центре, так и централизованно.
Дата закрытия базы данных - 14 января 2023 г. (последний визит последнего рандомизированного пациента).
Медиана периода наблюдения составила 16,79 мес в обеих группах (18 мес в группе нурулимаб+пролголимаб и 15,8 мес - в группе пролголимаб).
Первичная конечная точка исследования - ВБП, в соответствии с общепринятыми стандартами определялась как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Результаты анализа первичной конечной точки представлены на рис. 2.
ВБП за 6 и 12 мес составила 60,9 и 53,4% соответственно в группе нурулимаб+пролголимаб и 35,2 и 31,5% соответственно - в группе пролголимаб. ОР составило 0,57, 95% ДИ 0,36-0,90.
Таким образом, верхняя граница ДИ ОР в популяции ITT при оценке по критериям RECIST 1.1 меньше 1, и превосходство группы нурулимаб+пролголимаб над группой пролго-лимаб является доказанным.
Результаты оценки эффективности по вторичным конечным точкам представлены в табл. 2.
Группы нурулимаб+пролголимаб и пролголимаб были сопоставимы по параметру ОВ, однако результаты анализа ОВ
Таблица 2. Основные результаты оценки эффективности по вторичным конечным точкам. Оценка по критериям RECIST 1.1 Table 2. Main efficacy results for secondary endpoints: evaluation using RECIST 1.1 criteria
Параметр Нуру+Пролго (N=58) Пролго (N=59)
ПО 8 (13,8) 4 (6,8)
ЧО 18 (31,0) 16 (27,1)
СТ 20 (34,5) 11 (18,6)
Прогрессия 11 (19,0) 26 (44,1)
Не оценено/нет данных 1 2
ЧОО
ЧОО (ПО+ЧО), абс. (%) (95% ДИ)1 26 (44,8) (31,7; 58,5) 20 (33,9) (22,1; 47,4)
Относительный риск (95% ДИ)2 1,32 (0,84; 2,10)
р-значение2 0,2262
ЧКЗ
ЧКЗ (ПО+ЧО+СТ) (95% ДИ)1 46 (79,3) (66,6; 88,8) 31 (52,5) (39,1; 65,7)
Относительный риск (95% ДИ)2 1,51 (1,16; 2,03)
р-значение2 0,0023
Время до достижения ответа на терапию
Время достижения ответа (месяцы,среднее ± СО) 4,14±3,408 3,28±1,601
р-значение3 0,1414
Длительность ответа на терапию
Число событий / число ответивших, % 5/26 (19,2) 9/20 (45,0)
Медиана длительности ответа, мес (95%% ДИ)4 НД (31,8; НД) НД (3,3; НД)
Отношение рисков (95% ДИ)5 0,41 (0,11; 1,62)
р-значение4 0,1857
Примечание. Примечание. 'Метод Клоппера-Пирсона, ^ратифицированный тест Кохрана-Мантеля-Хайнцеля, 3дисперсионный анализ с учетом рандомизационных стратификационных факторов, ^ратифицированный лог-ранговый критерий, ^ратифицированная регрессионная модель Кокса. ОР группы Нуру+Пролго к группе Пролго, ДИ - двусторонний доверительный интервал, НД - не достигнуто, ПО - полный ответ, ЧО - частичный ответ, СТ - стабилизация заболевания.
Рис. 2. ВБП: оценка по критериям RECIST 1.1.
Fig. 2. Progression-free survival: evaluation using RECIST 1.1 criteria.
ОР (95% ДИ) 0,57 (0,36; 0,90)
Превосходство эффективности BCD-217 над BCD-100 Показано
- 90S 80-
§ 70-
§ 60-
CD
5 50-I 40-
0
Ü 30-
1 20-
6 1000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2 0 2 2 24 26 28 3 0 32
Время, мес
Подвержены риску BCD-217
58 46 38 33 30 29 27 21 18 17 16 15 13 10 8 3 3 3
BCD-100
59 33 26 19 18 17 17 16 14 13 13 12 9 6 5 4 3 2 —4— BCD-217 (события: 33/58), медиана и 95% ДИ 12,2 (4,9; НД)
...,0.... BCD-100 (события: 44/59), медиана и 95% ДИ 2,8 (1,5; 4,7)
сложно интерпретировать ввиду малого количества произошедших событий - 13/58 (22,4%) в группе нурулимаб+пролго-лимаб и 15/59 (25,4%) - в группе пролголимаб. Медиана не достигнута в обеих группах. ОР составило 0,71, 95% ДИ 0,33-1,53.
Результаты оценки эффективности по параметрам ЧОО, ЧКЗ, времени до достижения ответа и длительности ответа были численно выше в группе нурулимаб+пролголимаб.
Таким образом, результаты анализа эффективности по вторичным конечным точкам подтвердили результаты первичного анализа эффективности - превосходство терапии препаратом нурулимаб+пролголимаб с переходом на монотерапию препаратом пролголимаб над монотерапией препаратом пролголимаб.
При анализе ВБП в подгруппах в зависимости от таких факторов, как общее физическое состояние (ECOG 0 или 1), стадия основного заболевания при рестадировании на скрининге (III или IV), PD-L1 статус (TPS>5% или TPS<5%) и статус мутации BRAF V600 (BRAF мутантный или BRAF дикий типы) показатели также были выше в группе нурулимаб+пролголимаб по сравнению с группой пролголимаб. Во всех подгруппах ДИ ОР группы нурулимаб+пролголимаб к группе пролголимаб пересекается с ДИ ОР в общей популяции, что свидетельствует об отсутствии значимого влияния данных факторов на эффективность исследуемого препарата. Результаты оценки ВБП в подгруппах представлены на рис. 3.
Безопасность. На протяжении исследования препараты нурулимаб+пролголимаб и пролголимаб переносились пациентами удовлетворительно и в целом показали благоприятный профиль безопасности, ожидаемый для препаратов класса ингибиторов иммунных контрольных точек. Значения основных параметров безопасности препаратов представлены в табл. 3.
Все НЯ закодированы с использованием предпочтительных терминов (PT) по MedDRA версии 25.1. Все НЯ регистрировали в соответствии с суждением врача-исследователя с предпочтением синдромальной регистрации над симптоматической.
Наиболее частыми (встречались более чем у 10% субъектов) НЯ, связанными по мнению врача-исследователя с исследуемой терапией, были изолированное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или изолированное повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), астения, лимфопения, повышение уровня конъюгированного билирубина, уровня ЛДГ, тошнота, усталость, анемия, повышение уровня мочевины, мочевой кислоты и тромбоцитопе-ния (табл. 4).
За весь период наблюдения иоНЯ как любой степени тяжести, так и 3-й степени и выше по CTCAE статистически значимо чаще встречались в группе нурулимаб+пролголи-маб. Наиболее часто встречались гипо- и гипертиреоз, изолированное повышение уровня АСТ, АЛТ, астения, зуд, ти-реоидит, пневмонит и макулопапулезная сыпь. Прочие иоНЯ
Рис. 3. ВБП: анализ в подгруппах. Оценка по критериям RECIST 1.1. Fig. 3. Progression-free survival: subgroup analysis. Evaluation using RECIST 1.1 criteria. Подгруппа BCD-217 BCD-100 ОР (95% ДИ) p Число событий/число субъектов
Всего 33/58 44/59 1-■-1 0,57 (0,36; 0,90)
Общее физическое состояние ECOG 0 15/31 20/29 '-■- ECOG 1 18/27 24/30 '-■- Стадия основного заболевания Стадия III 3/11 7/9 i—■-1 Стадия IV 30/47 37/50 '-■- PD-L1-статус TPS PD-L1 >5% 7/19 8/15 <-■- TPS PD-L1<5% 26/39 36/44 i-■-1 Статус мутации BRAF V600 Мутантный тип 17/28 22/31 i-■- Дикий тип 16/30 22/28 i-■-1 0,0 0,5 1 Примечание: ДИ - двусторонний доверительный интервал. Сравнение групп BCD-217 и BCD-100 согласно стратификационным рискам). Оценка отношения рисков проведена с использованием н рисков в общей популяции. 0,8179 и 0,54 (0,28; 1,05) —1 0,62 (0,34; 1,15) 0,1132 0,23 (0,06; 0,89) 0,68 (0,42; 1,10) 0,8035 -1 0,67 (0,24; 1,85) 0,55 (0,33; 0,91) 0,3094 -1 0,71 (0,38; 1,34) 0,46 (0,24; 0,89) ,0 1,5 2,0 проведено с использованием лог-рангового критерия (приведены р-значения ^стратифицированной модели Кокса. Пунктирная линия отражает отношение
Таблица 3. Основные параметры оценки безопасности препаратов Table 3. Key parameters for assessing drug safety
Параметр Нуру+Пролго (N=58), абс. (%) Пролго (N=59), абс. (%) Всего (N=117), абс. (%) Р
Доля субъектов с НЯ 57 (98,3) 49 (83,1) 106 (90,6) 0,0048'
Доля субъектов с нежелательной реакцией 44 (75,9) 33 (55,9) 77 (65,8) 0,0231'
Доля субъектов с тяжелыми НЯ (3-й степени и выше по СТСАЕ) 21 (36,2) 24 (40,7) 45 (38,5) 0,619?
Доля субъектов со СНЯ 14 (24,1) 17 (28,8) 31 (26,5) 0,5667
Доля субъектов с иоНЯ любой степени тяжести 24 (41,4) 11 (18,6) 35 (29,9) 0,007?
Доля субъектов с развитием тяжелых иоНЯ (3-й степени и выше по СТСАЕ) 9 (15,5) 1 (1,7) 10 (8,5) 0,00832
Доля субъектов, которым потребовалась отмена терапии по причине развития НЯ 9 (15,5) 3 (5,1) 12 (10,3) 0,062?
Примечание. 'Критерий хи-квадрат Пирсона, 2точный тест Фишера. Степень тяжести НЯ оценена по СТСАЕ 5.0 для исследования СВЕРТШ и по СТСАЕ 4.03 -для исследования ВСО-'ОО-ЕХТ.
встречались в виде единичных событий, в том числе по 1 случаю гепатита и колита. Гипотиреоз, изолированное повышение уровня АЛТ, АСТ, астения, зуд чаще встречались в группе нурулимаб+пролголимаб, пневмонит, тиреоидит и макуло-папулезная сыпь встречались в группах с одинаковой частотой (по 1 случаю в каждой группе). ИоНЯ 3-й степени тяжести и выше представлены повышением уровня АСТ или АЛТ (по 1 случаю в каждой из групп), 2 случаями астении в группе нурулимаб+пролголимаб, а также единичными случаями аутоиммунного миокардита, вторичной недостаточности коры надпочечников, нейтропении, сахарного диабета, сердечной недостаточности, токсического гепатита и увеита.
В ходе исследования зарегистрировано 30 летальных случаев (включая 1 случай до рандомизации субъекта в исследовании). Из них 21 случай является следствием прогрес-сирования основного заболевания, и согласно протоколу исследования эти случаи не подлежали регистрации в качестве серьезных НЯ (СНЯ). Не связанный с прогрессиро-
Таблица 4. Доля субъектов с зарегистрированными на протяжении анализируемого периода НЯ, связанными с исследуемой терапией, с частотой встречаемости в группах пациентов »10%
Table 4. Proportion of subjects reporting adverse events related to study treatment during the analysis period with an incidence »10% in the patient groups
НЯ (PT) Нуру+Пролго (N=58), абс. (%) Пролго (N=59), абс. (%)
Всего 3-5-я степень Всего 3-5-я степень
Повышение уровня АЛТ 14 (24,1) 1 (1,7) 5 (8,5) 1 (1,7)
Повышение уровня АСТ 13 (22,4) 1 (1,7) 4 (6,8) 1 (1,7)
Астения 13 (22,4) 2 (3,4) 3 (5,1) 1 (1,7)
Лимфопения 7 (12,1) 0 7 (11,9) 0
Повышение уровня конъюгированного билирубина 8 (13,8) 0 6 (10,2) 0
Повышение уровня ЛДГ в крови 9 (15,5) 0 5 (8,5) 0
Тошнота 7 (12,1) 0 7 (11,9) 0
Усталость 8 (13,8) 0 6 (10,2) 0
Анемия 8 (13,8) 0 4 (6,8) 0
Повышение уровня мочевины в крови 8 (13,8) 0 4 (6,8) 0
Повышение уровня мочевой кислоты в крови 6 (10,3) 0 6 (10,2) 0
Тромбоцитопения 6 (10,3) 0 6 (10,2) 0
Примечание. Если у субъекта зарегистрировано несколько случаев НЯ разной степени тяжести, то учитывалась только максимальная степень тяжести. Степень тяжести НЯ оценена по СТСАЕ 5.0 для исследования ОВЕРТОМ и по СТСАЕ 4.03 -для исследования ВСй-100-ЕХТ. НЯ представлены в порядке убывания частоты регистрации в группе «Всего». РТ закодированы согласно международному справочнику МЫОРА версии 25.1. В таблице представлены НЯ, возникшие в обеих группах терапии.
ванием единственный летальный исход произошел после окончания периода обязательного репортирования событий, связанных с безопасностью (12 нед после последней ин-фузии исследуемого препарата), в связи с чем он не зарегистрирован как СНЯ.
Как СНЯ фиксировано 8 летальных случаев: 2 случая тромбоэмболии легочной артерии (1 - до рандомизации в исследовании), смерть по неизвестной причине, смерть в результате ДТП, сердечная недостаточность, коронавирусная инфекция, СОУГО-ассоциированная пневмония, острое нарушение мозгового кровообращения. Ни одно из летальных СНЯ не связано с исследуемой терапией, по мнению исследователя.
Обсуждение
Биологические особенности меланомы кожи, ее высокая иммуногенность вследствие высокой мутационной нагрузки вне зависимости от статуса драйверных мутаций позволяют получить отличные долгосрочные результаты от применения современной иммунотерапии блокато-рами контрольных точек иммунитета. Непревзойденные данные об ОВ пациентов, получивших КИТ анти-РЭ-1+ ан-ти-СТЬЛ-4 (СМ-067) [10], которые прослежены на протяжении более 7 лет, позволяют всерьез рассчитывать на долговременную ремиссию у значительной части пациентов, ранее практически не излечимых. Пациенты с большой распространенностью заболевания и наличием драйверных мутаций в гене БЕЛГ в первую очередь остаются кандидатами для применения комбинированной таргетной или имму-нотаргетной терапии [4, 11-13].
Наличие обильного иммунного инфильтрата в большинстве образцов как первичных меланом, так и ММ (TILs -tumor-infiltrating lymphocytes) оставляет широкое поле для воздействия на сигнальные молекулы иммунной системы, которые могут изменить баланс взаимодействия опухоли и иммунных клеток в пользу последних. В рамках этой негативной регуляции со стороны опухоли молекулы иммунных контрольных точек экспрессируются на активированных TILs и, как обнаружено, представляют собой эффективные иммунотерапевтические мишени при меланоме. CTLA-4 стал первой идентифицированной иммунной контрольной точкой, которая вошла в клиническую практику [14, 15]. Первый ингибитор CTLA-4 ипилимумаб получил первое показание при ММ в 2011 г. [16, 17].
Молекула PD-1 стала второй контрольной точкой иммунитета, вошедшей в клиническую практику [18-27]. Первые ингибиторы PD-1 (пембролизумаб и ниволумаб) одобрены для лечения ММ в 2014 г. [24-27]. Учитывая различные и потенциально дополняющие друг друга эффекты блокады CTLA-4 и PD-1 [28], эти методы лечения впоследствии протестировали в комбинированном режиме, и они продемонстрировали более высокую долгосрочную эффективность, чем каждый препарат в отдельности при ММ: 49% пациентов живы более 7 лет, хотя и ценой большей токсичности [29].
Позднее в целях снижения токсичности исследованы альтернативные режимы КИТ анти-PD-! + анти-CTLA-4 [30]. В КИ CheckMate 511, цель которого - оценка эффективности и безопасности низкой дозы ипилимумаба (1 мг/кг 1 раз в 3 недели) и ниволумаба (3 мг/кг 1 раз в 3 недели) по сравнению со стандартной дозой ипилимумаба (3 мг/кг 1 раз в 3 недели) и ниволумаба (1 мг/кг 1 раз в 3 недели) для пациентов с нРМ или ММ, показано снижение развития НЯ 3-5-й степени тяжести с 48 на 34% и частоты отмены терапии по причине развития НЯ с 28 на 24% при сопоставимой, хотя и численно сниженной непосредственной эффективности (табл. 5).
В КИ OBERTON комбинация пролголимаб+нурулимаб, которая содержит в составе в 3 раза больше ингибитора PD-1, чем ингибитора CTLA-4, доказала статистически значимое преимущество над монотерапией пролголимабом: медиана ВБП 12,2 (4,9-НД) мес группы терапии нурулимаб+пролго-лимаб по сравнению с 2,8 (1,5-4,7) мес группы пролголимаб (95% доверительный интервал - ДИ 0,36-0,90, ОР 0,57).
Результаты непрямого сравнения КИ Checkmate-067, -511 и OBERTON демонстрируют сопоставимые результаты непосредственной и долгосрочной эффективности (см. табл. 5) [5, 30]. Анализ данных 24-месячной ОВ показал схожие результаты у пациентов, получавших комбинацию ипилиму-маб+ниволумаб и нурулимаб+пролголимаб: 64-67 и 74% соответственно.
В рамках КИ OBERTON медиана ВБП группы монотерапии пролголимаба составила 2,8 мес (95% ДИ 1,5-4,7), что отличается от данных, полученных в рамках регистрационного исследования MIRACULUM и крупного исследования реальной клинической практики FORA: 6,6 мес (95% ДИ 3,913,9) и 10 мес (95% ДИ 7,35-12,64) соответственно. Наблюдаемые расхождения, по-видимому, могут быть обусловлены тем, что период активного проведения КИ OBERTON пришелся на пиковые месяцы заболеваемости новой корона-вирусной инфекцией (COVID-19). Это привело к достаточно высокой доле пациентов с НЯ, связанными с COVID-19, в том числе с НЯ, отвечающими критериям серьезности, НЯ с летальным исходом (2 случая) или потребовавшими длительной отмены терапии [31, 32]. Так, частота пневмоний на фоне развития COVID-19 3-5-й степени тяжести встречалась =10 раз чаще в группе терапии пролголимаба по сравнению с группой терапии нурулимаб+пролголимаб - 6 (10,2%) и 1 (1,7%) соответственно.
Результаты по безопасности и непосредственной эффективности для исследований Checkmate-067, -511 проанализированы за период наблюдения, наиболее приближенный к медиане периода наблюдения КИ OBERTON [2, 30, 33]. Результаты долгосрочной эффективности исследований ком-
Таблица 5. Сравнительный анализ данных исследований Checkmate 067, -511 и OBERTON: группа КИТ ингибиторами анти-PD-l и анти-С"ЛА-4 Table 5. Comparative analysis of data from the Checkmate 067, -511, and OBERTON studies: the group of combined immunotherapy with anti-PD-1 and anti-CTLA-4 inhibitors
Параметр Фаза (число участников в группе КИТ, абс.) Непосредственная эффективность, % Отдаленная эффективность Безопасность, %
КИ ЧОО ЧКЗ Медиана ВБП Медина ОВ 24-месячная ОВ, % НЯ 3-5-й степени тяжести Отмена терапии по причине развития НЯ
CM-067 (Ипи 3/Ниво 1) III (313) 57,6 70,7 11,7 мес (ОР 0,76) 72,1 мес (ОР 0,84) 64 55 36,4
СМ-511 (Ипи 1/Ниво 3) IIIb/IV (180) 45,6 57,3 9,92 мес (ОР 1,06) НД (ОР 1,09) 65 34 24
СМ-511 (Ипи 3/ Ниво 1) IIIb/IV (178) 50,6 62,4 8,94 мес (ОР 1,06) НД (ОР 1,09) 67 48 28
OBERTON II (58) 45 79,3 12,2 мес (ОР 0,57) НД (ОР 0,71) 74,4 36,2 15,5
Примечание: СМ - СЬескМаТе, ЧОО включает полный ответ и частичный ответ, НД - не достигнута, ЧКЗ включает полный ответ, частичный ответ и стабилизацию.
Таблица 6. Объединенный анализ данных исследований CheckMate 067, -511 [5, 30] и OBERTON: профиль безопасности Table 6. Pooled analysis of CheckMate 067, -511 [5, 30] and OBERTON studies: safety profile
CheckMate 067 CheckMate 511 OBERTON
Параметр Ниво+ Ипи (3:1), N=313 Ниво, N=313 Ипи, N=311 Ниво+ Ипи (1:3), N=180 Ниво+Ипи (3:1), N=178 Пролго+Нуру, N=58 Пролго, N=59
Степень тяжести Все 3-4-я Все 3-4-я Все 3-4-я Все 3-4-я Все 3-4-я Все 3-4-я Все 3-4-я
НЯ,связанные с терапией, % 96 59 87 23 86 28 86 48 51 34 76 36 56 41
НЯ, вызвавшие прекращение терапии,% 42 31 13 8 15 14 61 41 15 5
Смерть, связанная с терапией,% 2 (1)1 1 (<1)2 1 (<1)3 0 1 (0,6)4 1 (1)5
'Кардиомиопатия (п=1) и некроз печени (п=1) через >100 дней после последней дозы. 2Нейтропения в течение 100 дней после последней дозы. перфорация толстой кишки в течение 100 дней после последней дозы. 'Рабдомиолиз и аутоиммунный миокардит. 5Сердечная недостаточность, связь с Нуру+Пролго/Пролго; плацебо - вероятная - по мнению исследователя, и возможная - по мнению спонсора.
бинации ниволумаба и ипилимумаба отражают последние опубликованные на настоящий день данные [29, 34].
Особый интерес вызывает профиль безопасности комбинации нурулимаб+пролголимаб. Зарегистрированные в ходе анализируемого периода исследования ОБЕЯТОМ НЯ, связанные с терапией, были характерными и известными для ингибиторов иммунных контрольных точек, а частота случаев досрочного выбывания по причинам развития нежелательных явлений составляет менее 16% в группе нурулимаб+пролголимаб и менее 6% - в группе пролголимаб.
Отношение частот встречаемости НЯ, связанных с терапией в группах нурулимаб+пролголимаб/пролголимаб, ниже по сравнению со значениями, описанными в литературе при применении препаратов классов анти-СТЬЛ-4 и анти-РЭ-1 у пациентов с нРМ или ММ как в монотерапии, так и в комбинации:
• 96% при применении комбинации ниволумаб+ипили-мумаб, из них 3-5-й степени тяжести - 59% [3];
• 87% - ипилимумаб+пембролизумаб, из них 3-4-й степени тяжести - 27% [35];
• 87% - монотерапия ниволумабом, из них 3-й степени тяжести и выше - 23% [3];
• 77% - монотерапия пембролизумабом, из них 3-й степени тяжести и выше - 17% [36, 37].
При этом доля пациентов с развитием иоНЯ в группах ну-рулимаб+пролголимаб и пролголимаб ниже по сравнению с аналогичными режимами, как следует из литературных данных (см. табл. 3).
Сопоставление литературных данных по безопасности, полученных в ходе КИ СЬескМа1е-067, -511 КИТ ниволума-
бом и ипилимумабом [5, 30], и данных, полученных в ходе КИ ОБЕЯТОЫ, указывает на наличие преимущества в показателях безопасности препарата нурулимаб+пролголимаб перед комбинацией ниволумаб+ипилимумаб при сохранении высокой эффективности. Значимое преимущество может быть обнаружено по показателю безопасности препарата нурулимаб+пролголимаб над комбинацией ниволумаб+ипи-лимумаб: на 37,3% меньше НЯ 3-й степени тяжести и выше; на 22,6% меньше случаев отмены терапии в результате развития токсичности. Кроме того, в КИ СЬескМа1е-067 в группе, получавшей препарат ниволумаб+ипилимумаб, часть НЯ регистрировались с большей частотой (снижение аппетита, головная боль, одышка, боль в животе, колит, зуд, сыпь, ар-тралгия, пирексия), чем в КИ ОБЕЯТОЫ в группе, получавшей препарат нурулимаб+пролголимаб [2, 3]. Непрямое сравнение профиля безопасности представлено в табл. 6.
Снижение дозы анти-СТЬЛ-4-компонента значительно отразилось на снижении иммуноопосредованной токсичности со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, регистрируемые иммуноопосредованные колиты 3-4-й степени тяжести на фоне КИТ ипилимумабом и ниволумабом (3:1) составили 14,7%, а при инвертированной дозе ипилимумаба и ниволумаба (1:3) - 4%.
В другом нерандомизированном проспективном КИ, в котором изучались эффективность и безопасность КИТ пем-бролизумабом 200 мг и ипилимумабом 1 мг/кг 1 раз в 3 недели с последующим продолжением пембролизумабом у 70 пациентов с нРМ или ММ, предлеченных препаратами классов ан-ти-РЭ(Ь)-1 и/или анти-СТЬЛ-4, наблюдался схожий профиль безопасности. Сниженная доза ипилимумаба отразилась в
приемлемом профиле токсичности: частота НЯ 3-4-й степени тяжести, связанных с терапией, зарегистрирована у 27% участников. Характерные для анти-СТЬЛ-4-содержащей терапии иоНЯ со стороны ЖКТ тяжелых степеней тяжести отмечены у 9 (6,3%) человек.
В КИ OBERTON при применении комбинированного препарата нурулимаб+пролголимаб зарегистрирован единственный случай развития иоНЯ со стороны ЖКТ: колита 1-2-й степени тяжести.
Таким образом, по результатам проведенного исследования II фазы показано преимущество КИТ нурулимаб+прол-голимаб с переходом на пролголимаб над пролголимабом в монорежиме в отношении ВБП, ЧОО и ЧКЗ при благоприятном профиле безопасности, что в целом согласуется с ранее полученными данными как для пролголимаба, так и для других препаратов из класса блокаторов CTLA-4 и PD-1 [31, 32].
Заключение
КИТ блокатором CTLA-4 нурулимабом и блокатором PD-1 пролголимабом, выпускаемыми в виде комбинации растворов 2 препаратов в 1 флаконе, с дальнейшим переходом на монотерапию пролголимабом может занять важную нишу в терапии пациентов с нРМ и ММ. Подтверждение полученных данных об эффективности и безопасности комбинированного режима нурулимаб+пролголимаб в сравнении с монотерапией ингибитором PD-1 ожидаются по результатам продолжающегося исследования III фазы BCD-217-2 OCTAVA (NCT05732805).
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен Минздравом России (№4081163-20-1/ЭС-2 от 12 февраля 2019 г.). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study was approved by the Ministry ofHealth of the Russian Federation (№4081163-20-1/ES-2 dated February 12, 2019). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Curti BD, Faries MB. Recent advances in the treatment of melanoma. N Engl J Med. 2021;384(23):2229-40. D0I:10.1056/NEJMra2034861
2. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34. D0I:10.1056/NEJMoa1504030
3. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-46. D0I:10.1056/NEJMoa1910836
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Melanoma: Cutaneous March 10, 2023. Available at: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf. Accessed: 23.08.2023.
5. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1345-56. D0I:10.1056/NEJMoa1709684
6. Tjulandin S, Demidov L, Moiseyenko V, et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222-32. D0I:10.1016/j.ejca.2021.02.030
7. Willsmore ZN, Coumbe BGT, Crescioli S, et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021 ;51(3):544-56. D0I:10.1002/eji.202048747
8. ICH Topic E 9. Statistical Principles for Clinical Trials.
9. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 03 ноября 2020 г №19 «О Руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов» [Rekomendatsiia Kollegii Evraziiskoi ekonomicheskoi komissii ot 03 noiabria 2020 g №19 "0 Rukovodstve po primeneniiu printsipov biostatistiki v klinicheskikh issledovaniiakh lekarstvennykh preparatov" (in Russian)].
10. Hodi FS, Chiarion-Sileni VC, Lewis KD, et al. Long-term survival in advanced melanoma for patients treated with nivolumab plus ipilimumab in CheckMate 067. J Clin Oncol. 2022;40(16 Suppl.):9522. D0I:10.1200/JC0.2022.40.16_suppl.9522
11. Меланома кожи и слизистых оболочек: клинические рекомендации (утв. Минздравом России). 2020. Режим доступа: https://oncology-association. ru/wp-content/uploads/2020/09/melanoma_kozhi.pdf. Ссылка активна на 20.08.2023 [Melanoma kozhi i slizistykh obolochek: klinicheskie rekomendatsii
(utv. Minzdravom Rossii). 2020. Available at: https://oncology-association.ru/ wp-content/uploads/2020/09/melanoma_kozhi.pdf. Accessed: 20.08.2023 (in Russian)].
12. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186-97. D0I:10.1200/JC0.22.01763
13. Ascierto PA, Mandala M, Ferrucci PF, et al. Sequencing of ipilimumab plus nivolumab and encorafenib plus binimetinib for untreated BRAF-mutated metastatic melanoma (SECOMBIT): A randomized, three-arm, open-label phase ii trial. J Clin Oncol. 2023;41(2):212-21. D0I:10.1200/JC0.21.02961
14. Esensten JH, Helou YA, Chopra G, et al. CD28 costimulation: From mechanism to therapy. Immunity. 2016;44(5):973-88. D0I:10.1016/j.immuni.2016.04.020
15. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996;271(5256):1734-6. D0I:10.1126/science.271.5256.1734
16. Hodi FS, 0'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. D0I:10.1056/NEJMoa1003466
17. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26. D0I:10.1056/NEJMoa1104621
18. Pauken KE, Torchia JA, Chaudhri A, et al. Emerging concepts in PD-1 checkpoint biology. Semin Immunol. 2021;52:101480. D0I:10.1016/j.smim.2021.101480
19. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682-7. D0I:10.1038/nature04444
20. Blackburn SD, Shin H, Haining WN, et al. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol. 2009;10(1):29-37. D0I:10.1038/ni.1679
21. Huang AC, 0rlowski RJ, Xu X, et al. A single dose of neoadjuvant PD-1 blockade predicts clinical outcomes in resectable melanoma. Nat Med. 2019;25(3):454-61. D0I:10.1038/s41591-019-0357-y
22. Huang AC, Postow MA, 0rlowski RJ, et al. T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017;545(7652):60-5. D0I:10.1038/nature22079
23. Kamphorst AO, Pillai RN, Yang S, et al. Proliferation of PD-1+ CD8 T cells in peripheral blood after PD-1-targeted therapy in lung cancer patients. Proc Natl AcadSci USA. 2017;114(19):4993-8. D0l:10.1073/pnas.1705327114
24. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-32.
25. Robert C, Ribas A, Schachter J, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYN0TE-006): Post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(9):1239-51. D0I:10.1016/S1470-2045(19)30388-2
26. Ascierto PA, Long GV, Robert C, et al. Survival outcomes in patients with previously untreated BRAF wild-type advanced melanoma treated with nivolumab therapy: Three-year follow-up of a randomized phase 3 trial. JAMA Oncol. 2019;5(2):187-94. D0I:10.1001/jamaoncol.2018.4514
27. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320-30. D0I:10.1056/NEJMoa1412082
28. Zappasodi R, Merghoub T, Wolchok JD. Emerging concepts for immune checkpoint blockade-based combination therapies. Cancer Cell. 2018;33(4):581-98. D0I:10.1016/j.ccell.2018.03.005
29. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Long-term outcomes with nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(2):127-37. D0I:10.1200/JC0.21.02229
30. Lebbé C, Meyer N, Mortier L, et al. Evaluation of two dosing regimens for nivolumab in combination with ipilimumab in patients with advanced melanoma: Results from the phase IIIb/IV CheckMate 511 trial. J Clin Oncol. 2019;37(11):867-75. D0I:10.1200/JC0.18.01998
31. Tjulandin S, Fedyanin M, Demidov L, et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;30:xi44. D0I:10.1093/annonc/mdz451.027
32. Орлова К.В., Федянин М.Ю., Симаненков К.Э., и др. Эффективность 1-й линии терапии пролголимабом у больных метастатической меланомой в реальной клинической практике: промежуточные результаты наблюдательного исследования FORA «FOrteca Real practice Assessment». Современная Онкология. 2022;24(4):413-25 [Orlova KV, Fedyanin M, Simanenkov KE, et al. Real-world efficacy of the first line therapy with prolgolimab in patients with metastatic melanoma: interim results of the FORA (FOrteca Real practice Assessment) observational study. Journal of Modern Oncology. 2022;24(4):413-25 (in Russian)]. DOI:10.26442/18151434.2022.4.202035
33. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Abstract CT075: Overall survival (OS) results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) in treatment-naive patients with advanced melanoma (CheckMate 067). Cancer Research. 2017;77(13 Suppl.):CT075. DOI:10.1158/1538-7445. AM2017-CT075
34. Lebbe C, Meyer N, Mortier L, et al. Two dosing regimens of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for advanced (adv) melanoma: Three-year results of CheckMate 511. J Clin Oncol. 2021 ;39(15 Suppl.):9516. DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9516
35. Olson DJ, Eroglu Z, Brockstein B, et al. Pembrolizumab plus ipilimumab following anti-PD-1/L1 failure in melanoma. J Clin Oncol. 2021;39(24):2647-55. DOI:10.1200/JCO.21.00079
36. Prescribing information for YERVOY. 2021. Available at: https://packageinserts. bms.com/pi/pi_yervoy.pdf. Accessed: 20.08.2023.
37. Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017;390(10105):1853-62. DOI:10.1016/S0140-6736(17)31601-X
Статья поступила в редакцию / The article received: 21.09.2023 Статья принята к печати / The article approved for publication: 10.10.2023
omnidoctor.ru
