CC BY
14
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ В ПОВСЕДНЕВНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ФАКТЫ О РИВАРОКСАБАНЕ
И.С. ЯВЕЛОВ, д.м.н., ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства»
В статье представлены результаты применения ривароксабана для профилактики инсульта и тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий в широкой врачебной практике. Показано, что в целом эффективность и безопасность этого лекарственного средства в повседневной врачебной деятельности соответствует ожиданиям, сформировавшихся по итогам крупного контролируемого клинического испытания ROCKET-AF.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: пероральные антикоагулянты, фибрилляция предсердий, ROCRET-AF, ривароксабан
После публикации результатов крупных проспективных контролируемых исследований ARISTOTLE, RE-LY и ROCKET-AF [2, 3, 4] и получения одобрения регулирующих инстанций началось широкое использование пероральных антикоагулянтов прямого действия (новых пероральных антикоагулянтов или пероральных антикоагулянтов, не зависящих от витамина К): апиксабана, дабигатрана этексила-та и ривароксабана для профилактики инсульта и тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы при неклапанной фибрилляции предсердий.
К настоящему времени опубликованы результаты ретроспективного изучения многочисленных электронных баз данных, ряда регистров и одного крупного проспективного международного наблюдательного исследования, позволяющие охарактеризовать особенности и результаты применения этих лечебных подхо-
дов в повседневной врачебной практике. Известно, что при рутинном использовании лекарственные средства обычно назначаются более широкому контингенту больных без учета многих ограничений, имевшихся в рамках первоначальных клинических испытаний, что позволяет получить дополнительные сведения об их эффективности и безопасности в различных клинических ситуациях. Вместе с тем закономерности, выявленные при анализе данных такого рода, не столь очевидны, как итоги специально спланированных проспективных рандомизированных исследований, поскольку многие факторы, способные оказать существенное влияние на результат, остаются неизвестными, и важнейшее значение имеют объективные и субъективные причины, побудившие врача предпочесть тот или иной подход к лечению конкретного больного. Кроме того, опыт показывает, что на практике не всегда соблюдаются
правила выбора доз, изученные в рамках контролируемых клинических испытаний. Учесть все эти обстоятельства в регистрах и наблюдательных когортных исследованиях невозможно. Соответственно, основная задача последних — оценить, насколько эффекты, выявленные при первоначальном изучении, воспроизводятся в повседневной врачебной практике и каковы текущие особенности применения тех или иных лекарственных средств. При этом интерпретация любых найденных закономерностей требует осторожности (в особенности если они противоречат итогам проведенных ранее контролируемых исследований), полученный результат может служить только в качестве отправной точки (гипотезы) для планирования дальнейшего клинического изучения и не должен рассматриваться как несомненный и окончательно установленный факт. Эти соображения касаются как оценки эффективности и безопасности отдельных пероральных антикоагулянтов прямого действия, так и результатов их сопоставления в рамках одного регистра или когортного исследования, поскольку, несмотря на попытки с помощью различных статистических методов устранить неизбежные различия между группами по факторам, оказывающим существенное влияние на прогноз, никогда нет уверенности в том, что эта попытка оказалась успешной и были учтены все важные показатели, включая основания для выбора врачом того или иного лекарственного средства.
При анализе надежности данных, полученных при оценке повседневной врачебной практики, необходимо также учитывать характер проведенного изучения. Наименее надежны ретроспективные когортные исследования, основанные на анализе медицинской документации. Помимо указанных выше ограничений при подобном способе извлечения информации добавляются сомнения в точности и полноте введенных данных, обычно нет многих важных
сведений о состоянии больных и исходах заболевания. Кроме того, при анализе электронных баз данных страховых компаний для отбора больных и оценки прогноза часто используются коды Международной классификации заболеваний, не предназначенной для клинического применения. Наиболее надежны проспективные наблюдательные исследования, выполненные по заранее разработанному протоколу, с заранее разработанным алгоритмом отбора больных, сбора сведений о них, аудитом качества представленных данных и в идеале — верификацией конечных точек, запланированных для анализа, специально созданной группой специалистов.
АНАЛИЗ БАЗЫ ДАННЫХ ВЫПИСАННЫХ ПРЕПАРАТОВ IMS LIFELINK В США
Для анализа доз пероральных антикоагулянтов прямого действия, которые назначают при неклапанной фибрилляции предсердий, была изучена база данных IMS LifeLink, включающая сведения о выписанных препаратах для более 70% всех больных в США [5]. С 19 сентября 2014 г. по 11 сентября 2015 г. были проанализированы 3 625 105 рецептов на ривароксабан и апиксабан, внесенных кардиологами. Оказалось, что уменьшенную дозу ривароксабана (15 мг 1 р/сут) предпочитали в 21,7% случаев, апиксабана (2,5 мг 2 р/сут) — у 20,8% больных. При этом в исследовании ROCKET-AF сниженная доза ривароксабана применялась у 21,1% больных. Соответственно, в повседневной врачебной практике уменьшенная доза риварокса-бана применялась ненамного чаще, чем в клиническом исследовании, послужившем основанием для его одобрения (чаще всего на 3% в относительном и на 0,6% в абсолютном выражении). В исследовании ARISTOTLE сниженная доза апиксабана потребовалась всего 4,7% больных, и в повседневной врачебной практике
сниженная доза апиксабана использовалась намного чаще (в 4,4 раза в относительном и на 16,1% в абсолютном выражении). Причины такого несоответствия неясны, и в качестве гипотез предлагают рассматривать различие кон-тингентов больных, изученных в исследовании ARISTOTLE и в рутинной практике кардиологов США, а также более сложный алгоритм выбора дозы апиксабана. Кроме того, имевшиеся в базе данных сведения не позволили оценить соответствие выбранных доз существующим рекомендациям, что не исключает влияние субъективного фактора (например, стремление максимально уменьшить риск кровотечений у определенных групп больных даже ценой снижения эффективности защиты от инсульта). Соответственно, для понимания причин этой находки необходимо дальнейшее изучение.
АНАЛИЗ ЭЛЕКТРОННЫХ МЕДИЦИНСКИХ ЗАПИСЕЙ В БАЗЕ ДАННЫХ ЛЕЧЕБНЫХ УЧРЕЖДЕНИЙ МИНИСТЕРСТВА ОБОРОНЫ США
За период с 1 января 2013 г. по 31 марта 2014 г. были проанализированы электронные записи 27 467 больных, получавших риварокса-бан для профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий, в базе данных лечебных учреждений Министерства обороны — одной из крупнейших систем здравоохранения США [5]. Поиск проводился с использованием кодов Международной классификации заболеваний 9-го пересмотра. Частота крупных кровотечения составила 2,86 на 100 человеко-лет и, соответственно, была близка к отмеченной в исследовании ROCKET-AF (3,0 на 100 человеко-лет). Частота крупных кровотечений у больных в возрасте 55—64 года составляла 1,61 на 100 человеко-лет, в возрасте 65—75 лет — 2,0 на 100 человеко-лет, в возрасте 75—84 года — 3,38 на 100 человеко-лет, в возрасте 85 лет и
старше — 3,46 на 100 человеко-лет. Аналогичные показатели в группе ривароксабана исследования ROCKET-AF — 2,47, 3,03, 4,66 и 7,07 соответственно. При этом следует учитывать, что помимо различий в контингентах изученных больных критерии крупных кровотечений в данном анализе и исследовании ROCKET-AF не совпадали. Так, в данном анализе учитывались крупные кровотечения, потребовавшие госпитализации и указанные при выписке в качестве первого диагноза. Этот валидизированный алгоритм, предложенный A. Cunningham, имеет положительную предсказуемую ценность 89—99% и используется в других когортных исследованиях [6, 7]. Критерии крупных кровотечений в исследовании ROCKET-AF были более широкими и включали клинически явную кровопотерю со снижением гемоглобина >2 г/дл или с переливанием >2 единиц крови / эритромассы, а также кровотечение в критическую анатомическую область или кровотечение, приведшее к смерти. Очевидно, что в последнем случае ожидаемая частота крупных кровотечений будет выше.
Наиболее часто отмечались желудочно-кишечные кровотечения (88,5%), доля внутричерепных кровотечений была небольшой и составляла 7,5%. Среди больных с крупными кровотечениями 63,2% получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 р/сут, 32,2% — в дозе 15 мг 1 р/сут. Летальность при крупных кровотечениях составляла 2,9%, что соответствует частоте смертельных кровотечений 0,08 на 100 человеко-лет. При этом смертельные кровотечения были в основном внутричерепными (50% случаев) или желудочно-кишечными (21,4% случаев), а средний возраст умерших составлял 82,4 года.
ИССЛЕДОВАНИЕ REVISIT-US -АНАЛИЗ БАЗЫ ДАННЫХ US MARKETSCAN
За период с января 2012 г. по декабрь 2014 г. в базе данных заявок на выписку лекарствен-
ных средств US MarketScan были проанализированы сведения о взрослых больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и суммой баллов по шкале CHA2DS2-VASC >2, которым впервые были назначены пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан или варфа-рин) [8]. Согласно сообщению, представленному в марте 2016 г. на 12-м ежегодном конгрессе Европейского общества сердечных аритмий, для отбора записей использовались коды Международной классификации заболеваний 9-го пересмотра с учетом только основных (первичных) диагнозов. К необходимым условиям относили выдачу рецептов как минимум в течение 180 дней. Больные с инсультом, тромбоэмболией не в сосуды центральной нервной системы или внутричерепным кровотечением в анамнезе не включались. В качестве первичной конечной точки рассматривали сумму случаев ишемического инсульта и внутричерепных кровотечений, которые выявляли по кодам Международной классификации заболеваний 9-го пересмотра с учетом только основных (первичных) диагнозов с использованием валидизиро-ванного алгоритма поиска неблагоприятных исходов FDA Mini-Sentinel. В итоге для группы из 4 083 больных, получающих варфарин, была подобрана группа сравнения среди получавших апиксабан, сопоставимая по основным факторам риска. По риску суммы случаев ишемичес-кого инсульта и внутричерепных кровотечений статистически значимых различий между группами варфарина и апиксабана не было. Назначение апиксабана было сопряжено с тенденцией к увеличению риска ишемического инсульта (на 13%) и достоверным снижением риска внутричерепных кровотечений на 62%. При этом низкая доза апиксабана (2,5 мг 2 р/сут) использовалась в 3 раза чаще, чем в исследовании ARISTOTLE. Из 11 411 больных, получавших ри-вароксабан, в 17,3% препарат назначали в уменьшенной дозе (15 мг 1 р/сут), что близко к
частоте применения этой дозы в исследовании ROCKET-AF (21,0%). При сравнении с варфари-ном назначение ривароксабана было сопряжено с достоверным снижением риска суммы случаев ишемического инсульта и внутричерепных кровотечений на 39%. При этом имелась тенденция к более редкому возникновению ишемического инсульта (снижение риска на 29%), и отмечалось статистически значимое снижение риска внутричерепных кровотечений на 47%. Детальное изложение результатов исследования REVISIT-US пока недоступно.
АНАЛИЗ БАЗЫ ДАННЫХ SYMPHONY HEALTH SOLUTIONS' (SHS) PATIENT TRANSACTIONAL DATASETS В США
За период с мая 2011 г. по июль 2013 г. в электронной базе данных Health Solutions' (SHS) Patient Transactional Datasets было отобрано 3 654 больных 18 лет и старше как минимум с двумя эпизодами фибрилляции предсердий и суммой баллов по шкале CHADS2 >1, которым выписывали ривароксабан [9]. Для них среди получавших варфарин была подобрана группа сравнения, состоявшая из 14 616 больных, при формировании которой стремились обеспечить сопоставимость по демографическим показателям, сопутствующим заболеваниям, факторам риска инсульта и кровотечений. В итоге между группами не было статистически значимых различий по регистрируемым факторам риска, а также сумме баллов по шкалам CHADS2, CHA2DS2-VASc, ATRIA и HAS-BLED.
Для выявления подходящих больных и неблагоприятных исходов использовались коды Международной классификации заболеваний 9-го пересмотра.
Средний возраст изученных больных составлял 73,4 года, сумма баллов по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc — 2,0 и 3,5 соответственно. Сумма баллов по шкале CHADS2 = 1 отмечалась у 40,8%
больных. Инсульт в анамнезе зарегистрирован в 9,8% случаев. Таким образом, больные, отобранные для анализа, имели меньший риск инсульта и артериальных тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы, чем участники исследования ROCKET-AF.
У больных из группы ривароксабана частота крупных кровотечений составляла 3,3 на 100 человеко-лет, внутричерепных кровотечений — 1,8 на 100 человеко-лет, желудочно-кишечных — 9,5 на 100 человеко-лет. Сумма случаев инсульта и тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы составляла 4,6 на 100 человеко-лет. Очевидно, большинство из этих показателей (за исключением крупных кровотечений) оказались выше, чем в группе ривароксабана в исследовании ROCKET-AF (табл.), однако аналогичная тенденция отмечена и у получавших варфарин. Таким образом, судя по всему, речь идет о несопоставимости изученных кон-тингентов больных и/или подходов к оценке конечных точек. В частности, наиболее очевидное несоответствие — использование для отбора больных и учета неблагоприятных исходов в данной базе данных только кодов Международной классификации заболеваний, что существенно отличается от подходов, применяемых в проспективных когортных исследованиях и контролируемых клинических испытаниях. Через 3 мес. использование ривароксабана (с возможным перерывом на срок не более 60 дней) продолжалось у 84,5% больных, варфари-на — у 75,6% (p < 0,0001), через 6 мес. — у 81,5 и 68,3% соответственно (p < 0,0001).
и Medicare Supplemental and Coordination of Benefits было отобрано 30 337 больных с неклапанной фибрилляцией предсердий [10]. Ри-вароксабан получали 7 259 человек, и для них в соотношении 1:1 была подобрана группа получавших дабигатрана этексилат, при формировании которой стремились обеспечить сопоставимость по демографическим показателям, географическому региону и клиническим характеристикам, включая сумму баллов по шкалам ATRIA и CHADS2. Средний возраст изученных больных составлял 72 года, сумма баллов по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc составляла 1,8. Через 3 мес. использование ривароксабана (с возможным перерывом на срок не более 60 дней) продолжалось у 81% больных, дабигатрана этексилата — у 78%, через 6 мес. — у 74 и 70%, через 1 год — у 64 и 60% соответственно. В целом риск оказаться не принимающим пе-роральный антикоагулянт при использовании ривароксабана был достоверно ниже на 11%. С достоверно более частым сохранением лечения были связаны проживание в отдельных географических областях, более высокая сумма баллов по шкале ATRIA, наличие сердечной недостаточности или ХОБЛ и более высокие невозмещаемые финансовые потери на лечение, с более редким — пожилой возраст, большая сумма баллов по шкале CHADS2, большее число принимаемых препаратов.
АНАЛИЗ ЭЛЕКТРОННЫХ МЕДИЦИНСКИХ ЗАПИСЕЙ В БАЗЕ ДАННЫХ IMS® DISEASE ANALYZER В ГЕРМАНИИ
АНАЛИЗ БАЗ ДАННЫХ COMMERCIAL CLAIMS AND ENCOUNTERS И MEDICARE SUPPLEMENTAL AND COORDINATION OF BENEFITS В США
За период с октября 2010 г. по март 2013 г. в базах данных Commercial Claims and Encounters
За период с января 2012 г. по август 2013 г. в базе данных IMS® Disease Analyzer в Германии были проанализированы 7 265 электронных записей амбулаторных больных 18 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым впервые был назначен пероральный антикоагулянт (дабигатрана
этексилат, ривароксабан или антагонист витамина К) [11].
Сохранение приема назначенных препаратов (с возможным перерывом на срок не более 60 дней) через 6 мес. отмечено у 66,0% больных, которым выписывали ривароксабан, 60,3% больных, которым выписывали дабигат-рана этексилат, и 58,1% больных, которым выписывали антагонист витамина К (р < 0,001 для сравнения ривароксабана с антагонистами витамина К; р = 0,001 для сравнения ривароксабана с дабигатрана этексилатом). Через 1 год указанные показатели составляли 53,1, 47,3 и 25,5% соответственно (р < 0,001 для сравнения ривароксабана и дабигатрана с антагонистами витамина К; р = 0,026 для сравнения риварок-сабана с дабигатрана этексилатом). При многофакторном анализе применение риварокса-бана вошло в число независимых предикторов сохранения лечения через 6 мес. от начала приема пероральных антикоагулянтов. С более частым сохранением лечения было связано наличие сахарного диабета, с более редким — нарушенная функция почек и одновременное использование антиагрегантов.
ДРЕЗДЕНСКИЙ РЕГИСТР НОВЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
Для оценки результатов применения рива-роксабана был проведен анализ фрагмента продолжающегося проспективного неинва-зивного регистра в административном районе Дрезден (Германия), в котором аккумулируются данные обо всех больных, как минимум 3 мес. получающих один из пероральных антикоагулянтов прямого действия для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий [12]. Единственным условием для участия в регистре является подписанное информированное согласие. С 1 октября 2011 г. по 28 февраля 2013 г. в него было включено 1 204 боль-
ных, получающих ривароксабан. Среднее время наблюдения составило 796 дней.
Доза ривароксабана 15 мг 1 р/сут использовалась у 384 больных (31,9%), и по сравнению с получавшими 20 мг 1 р/сут они были старше, имели большую распространенность хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета, коронарной болезни сердца, периферического атеросклероза, а также большую сумму баллов по шкалам CHADS2, СНА^2-VASc и HAS-BLED.
При учете больных, которые продолжали принимать ривароксабан или прекратили лечение не более чем 3 дня назад, сумма случаев инсульта, транзиторной ишемической атаки и тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы составляла 1,7 на 100 человеко-лет и была выше при назначении препарата в дозе 15 мг 1 р/сут, чем 20 мг 1 р/сут (2,7 против 1,25 на 100 человеко-лет; р = 0,016).
Частота крупных кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу составляла 3,0 на 100 человеко-лет и была выше при назначении препарата в дозе 15 мг 1 р/сут, чем 20 мг 1 р/сут (4,5 против 2,4 на 100 человеко-лет; р = 0,007). Для их устранения хирургическое или иное вмешательство потребовалось в 43,6% случаев, концентрат протромбинового комплекса использовался в 14,1% (в основном при внутричерепных кровотечениях). Смертность составила 3,5 на 100 человеко-лет.
Частота отмены или незапланированного прекращения приема ривароксабана без намерения возобновить лечение за весь период наблюдения отмечена в 12 случаев на 100 человеко-лет. К концу первого года ривароксабан продолжали принимать 85% больных, через 2 года — 78,8%.
Таким образом представляется, что больные, получавшие ривароксабан в Дрезденском регистре, в целом характеризовались меньшим
риском ишемического инсульта, чем в исследовании ROCKET-AF (табл.). По основным показателям эффективности и безопасности итоги применения ривароксабана в широкой врачебной практике соответствовали результатам исследования ROCKET-AF. Более высокая частота ишемических/тромбоэмболических осложнений и крупных кровотечений при использовании ривароксабана в дозе 15 мг 1 р/сут соответствует более высокому исходному риску неблагоприятного течения заболевания у этой категории больных и не меняет представлений о порядке выбора доз ривароксабана при неклапанной фибрилляции предсердий. При этом привлекает внимание более высокая, чем в исследовании ROCKET-AF, частота назначения сниженной дозы ривароксабана (31,9 против 21,7% соответственно), что может быть следствием различий в контингентах больных, а также не выясненных пока мотивов, которыми руководствуются врачи при выборе дозы ривароксабана. Так, в группе получавших сниженную дозу ривароксабана клиренс креати-нина ниже 50 мл/мин в настоящее время или в анамнезе отмечен только у 29,7% больных, и причина снижения дозы в остальных случаях неясна. С учетом многочисленных различий по исходной тяжести не исключено, что на практике врачи могли использовать более низкую дозу ривароксабана в том числе у соматически тяжелых больных без существенного снижения функции почек.
ПРОСПЕКТИВНОЕ
НАБЛЮДАТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
В настоящее время опубликованы результаты единственного крупного международного проспективного исследования по оценке применения пероральных антикоагулянтов прямого действия при неклапанной фибрилляции предсердий в повседневной врачебной практике.
В проспективное исследование XANTUS в 311 лечебных учреждениях Европы, Израиля и Канады включались больные с неклапанной фибрилляцией предсердий в возрасте 18 лет и старше, подписавшие информированное согласие при скрининге последовательно рассматриваемых кандидатов, которым было начато лечение ривароксабаном [13]. Наблюдение осуществлялось с интервалами примерно в 3 мес. на протяжении 1 года или как минимум 1 мес. после преждевременного прекращения приема препарата. К первичным конечным точкам относили сообщения о нежелательных побочных явлениях (с отдельным учетом серьезных), включающих в т. ч. частоту крупных кровотечений по определению Международного общества по тромбозу и гемостазу, а также общую смертность. В качестве вторичных конечных точек рассматривали тром-боэмболические осложнения и некрупные кровотечения. Сообщения о неблагоприятных исходах оценивались централизованно специально созданным независимым комитетом специалистов. Проводился выборочный аудит качества оценки и первичных данных (61 лечебное учреждение, 581 больной).
С июня 2012 г до декабря 2013 г. было скри-нировано 10 934 больных; в исследование включено 6 784.
Возраст включенных больных составлял от 19 до 99 (в среднем 71,5) лет, среди них 41% женщин. Средние значения шкал CHADS2 и CHA2DS2-VASc составляли 2,0 и 3,4 соответственно. Сумма баллов по шкале CHADS2 0 или 1 отмечалась у 2764 (40,8%) больных, CHA2DS2-VASc 0 или 1 — у 859 (12,7%) больных. Инсульт, транзиторную ишемическую атаку или тромбоэмболию не в сосуды центральной нервной системы ранее перенесли 19,0% больных. Таким образом, в исследовании XANTUS участвовали больные с меньшим риском инсульта, чем в исследовании ROCKET-AF, в которое специ-
ально отбирались больные только достаточно высокого риска (табл.). По исходной вероятности инсульта включенные в исследование XANTUS были ближе к больным, изученным в исследованиях ARISTOTLE с использованием апиксабана и RE-LY с применением дабигатрана этексилата. Соответственно, исследование XANTUS, так же как и рассмотренные выше базы данных и Дрезденский регистр, дает сведения об эффективности и безопасности рива-роксабана, в т. ч. у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и достаточно низким риском инсульта, которые практически отсутствовали в исследовании ROCKET-AF.
Средняя продолжительность лечения составляла 329 дней. За этот срок большинство (96,1%) больных выжило, и у них отсутствовали крупные кровотечения, инсульт и тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы. Достаточно низкой оказалась частота крупных кровотечений (2,1 на 100 человеко-лет), включая желудочно-кишечные (0,9 на 100 человеко-лет) и внутричерепные (0,4 на 100 человеко-лет). Невысокой была и частота инсульта (0,7 на 100 человеко-лет), включая ише-мический (0,2%) и геморрагический (0,5%). Умерли 118 человек (1,9 на 100 человеко-лет), в основном из-за декомпенсации сердечной недостаточности и злокачественных новообразований. Доля умерших от кровотечений составила 10,2% (5 человек умерли от внечереп-ного, 7 — от внутричерепного кровотечения). При дальнейшем анализе было подтверждено наличие ряда ожидаемых закономерностей — частота крупных кровотечений, а также сумма случаев инсульта, транзиторной ишемической атаки, тромбоэмболий не в сосуды центральной нервной системы и инфаркта миокарда увеличивались с возрастом (от 0,9 на 100 человеко-лет у больных моложе 65 лет до 3,2 в возрасте старше 75 лет для крупных кровотечений, от 0,8 до 2,3 для ишемических/тромбоэм-
болических осложнений соответственно). При большей сумме баллов по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc отмечена тенденция к увеличению частоты суммы случаев инсульта тромбо-эмболий не в сосуды центральной нервной системы, крупного кровотечения и смерти. Все это является дополнительным свидетельством надежности полученного результата.
В целом частота неблагоприятных исходов и осложнений в исследовании XANTUS была сопоставимой с таковой в исследовании ROCKET-AF, притом что частота ишемического инсульта, крупных кровотечений (особенно желудочно-кишечных) оказалась ниже (табл.). Прямое сравнение этих результатов невозможно, поскольку имеются явные несовпадения контингента изученных больных (которые в исследовании XANTUS имели более низкий риск неблагоприятного течения заболевания) и подходов к учету неблагоприятных исходов. Тем не менее очевидно, что основные показатели безопасности и эффективности применения ривароксабана при неклапанной фибрилляции предсердий в повседневной (реальной) врачебной практике не противоречат итогам контролируемого клинического испытания ROCKET-AF, ставшего основанием для одобрения препарата для широкого практического использования. Важной находкой представляется также достаточно низкая частота крупных желудочно-кишечных кровотечений, которые по данным исследования ROCKET-AF, при приеме ривароксабана встречались чаще, чем при применении варфарина.
Данные о клиренсе креатинина имелись у 4 452 (65,5%) больных, и он оказался ниже 50 мл/мин у 14,4% из них, что соответствует 9,4% от всех включенных в исследование. При этом сниженную дозу ривароксабана 15 мг 1 р/сут использовали заметно чаще — у 1 410 больных (20,8%), и среди больных с известным клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин 640 человек
ТАБЛИЦА. Проспективное изучение ривароксабана при неклапанной фибрилляции предсердий
Исследование ROCKET-AF XANTUS Дрезденский регистр новых пероральных антикоагулянтов
Число больных 14 264 6 784 1 204
Возраст (лет) Медиана 73 В среднем 71,5 Медиана 75
Мужчин 60,3% 59,2% 52,4%
Средняя сумма баллов по шкале CHADS2 3,5 2,0 2,4
Сумма баллов по шкале CHADS2 0 или 1 0 40,8% 21,2%
Доля больных с инсультом, транзиторной
ишемической атакой или тромбоэмболией 54,8% 19,0% 15,0%
не в сосуды центральной нервной
системы в анамнезе
Перешли с антагониста витамина К 62,4% 45,5%
Исходы Число случаев на 100 человеко-лет
Инсульт или системная тромбоэмболия 1,7 (при анализе
не в сосуды центральной «по намерению 0,8 1,7**
нервной системы лечить» 2,1)
Инсульт 1,65 0,7
ишемический 1,3 0,2
геморрагический 0,3 0,5
Системные тромбоэмболии не в сосуды центральной нервной системы 0,04 0,1
Инфаркт миокарда 0,9 0,4
Крупные кровотечения 3,6 2,1 3,0**
смертельные 0,2 0,2
в критический орган 0,8 0,7
внутричерепные 0,5 0,4 п=10
желудочно-кишечные 2,0 0,9
с падением гемоглобина »2 г/дл 2,8 0,9
требующие переливания »2 единиц крови или эритроцитарной массы 1,6 0,9
Некрупные 11,8* 15,4 22,75*
Общая смертность 1,9 1,9 3,5
* Учитывались только клинически значимые некрупные кровотечения. ** При учете больных, которые продолжали принимать ривароксабан или прекратили лечение не более чем 3 дня назад.
(36%) получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 р/сут. С другой стороны, 15% больных без умеренного и выраженного снижения функции почек получали ривароксабан в дозе 15 мг 1 р/сут. Все это наводит на мысль, что основания для выбора дозы ривароксабана в широкой врачебной практике были шире, чем в исследовании ROCKET-AF, и при принятии решения врачи ориентировались не только на клиренс креатинина, но и на общее суждение о тяжести состояния больного и риске кровотечения, что перекликается с данными Дрезденского регистра. Так, у получавших пониженную дозу ривароксабана отмечалась тенденция к более высокой смертности, а также более частому возникновению крупных кровотечений и тромбоэмболических осложнений, что может указывать на стремление врачей снизить дозу ривароксабана у больных с более высоким общим риском. Однако, с другой стороны, это могло быть следствием применения стандартной дозы препарата у части больных со сниженным клиренсом креатинина и неоправданным ее уменьшением у части больных с сохранной функцией почек. К сожалению, данные, собранные в исследовании XANTUS, не позволили детальнее охарактеризовать причины этих находок и сопоставить результат лечения с выбранной дозой ривароксабана при учете различий по другим факторам риска.
При возникновении крупных кровотечений неспецифические методы устранения эффекта пероральных антикоагулянтов прямого действия (введение концентрата протромбиново-го комплекса, транексамовой кислоты или этамзилата) использовались в единичных случаях.
О хотя бы одном временном прекращении применения ривароксабана, медиана длительности которого составляла 4 сут, сообщалось у 598 (8,8%) больных. Препарат отменили у 20,1% больных, в основном из-за появления
побочных эффектов. В целом 75,1% больных сообщили врачу, что они «очень довольны» или «довольны» проводимым лечением. Очевидно, что эти результаты близки к данным Дрезденского регистра и свидетельствуют о возможности достаточно длительного надлежащего лечения, если при неклапанной фибрилляции предсердий применяется риварок-сабан.
Таким образом, результаты ретроспективного анализа различных баз данных, проспективного Дрезденского регистра и проспективного наблюдательного исследования XANTUS не вызывают обеспокоенности безопасностью рива-роксабана при его широком клиническом применении и в целом соответствуют ожиданиям, сформировавшимся на основании итогов крупного проспективного контролируемого исследования ROCKET-AF. При этом, хотя риварокса-бан, по сведениям одной из баз данных в США и базы данных в Германии, показал наилучшие результаты по частоте сохранения лечения через 1 год при сравнении с дабигатрана этекси-латом, и особенно с варфарином, доля сохранивших лечение за этот срок оказалась заметно ниже, чем при анализе других баз данных и при проспективном изучении. Причина таких несовпадений неясна. По-видимому, они могут быть связаны с особенностями контингентов изученных больных и/или подходов к оказанию им медицинской помощи. В пользу последнего предположения свидетельствует зависимость данного показателя от региона проживания, выявленная при анализе баз данных в США.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Накопленные к настоящему времени факты свидетельствуют, что при использовании рива-роксабана у широкого круга больных с неклапанной фибрилляцией предсердий в повсед-
Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике1-3
♦ Опыт практического применения Ксарелто® по
7 показаниям более чем у 15 миллионов пациентов4-5
♦ Ксарелто® - наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире6
%Ксарелто
V 1РИВАРОКСАБАН
КАРЕЛТО1
Между паровое непатентованное назвав: риварэссабаь Лекарственная фориа: таблетки покрыта« пленочной оболочкой. 1 таблетка, покрытая пгеноннгм оболочкой, садермит 2,5/10/15/20 мг ривароссабана микронизирова-ього.
nOKAlAHHÍ К ПРИМЕНЕНИЮ: профи,-заоика смерти вследствие сердечнососудистых причин и инфааста миокарда у патентов после «трога коронарного синарома (CKQ. npcresaauiero с поеылегмем кардиоспезуфически!! биэмаркеров, а комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалицигсвой кислстсм и тм-еволиридльм/и хктдогрелсм или ■иклогидаиоч tons тдйлеток 2,5 мг): профилактика оеноз-ей тромбоэмболии (ЭГЭ) у пациента», подвергавши«» большим оргопеднчессии опера-иеным вмешательствам на нижни* конечностях (для таблеток 10 мг); лпя пэсфигактики инсульта и »стемней тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий н«лала-ноге происмидам»»! [для таблетос 15/20 мг). лечение-роибоза глубокихвен к тгсмбозиеоли/ лис—ой зртиуи и грофилакшкаречз*-диеов ТГВи ТЭЛА i'first таблеток 15/20 мг|.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: говмле-ная чувствитезтыностъ к р/зароксабану или любому вспомогательному веществу таблеток; клинически значимые активные |^вотечечия(напр,^р, внутричерепное кровоизлияние,-желудочно-кишечное кровотечение!, мЕотевамия течечи. прсгекакадие с койсузопатией, «.-душей к <Пини»*0йн значимому риску кровотечения; берс-менносто и icswofl лактации (геряод срудюга ккаемлив^ия), детский во ¡pan до IS лет: у пациентов с тяжелой почечной недостагом ностью (клиренс креатинина <15 мл,'мин!, согутствуюи^ терапия каки ми либо другими антик оагулянтамн, например, нефракциснированным гегаринсм, низкомолекулярными гепаринами (зноссагарин, далтепа-рин и да), производными гепарта (фондапавтук и др.], пемраль-ними атикоэгулянтами [варфазин, апиембан. дабигатран и др), сроие случает, нуда папист переводится с терапии или на тератию поегирз-таи Ксарслто*, иги же когда КФГ назначается в нижи* дож для геддер-ханияпромиимости даггралыюга венозного илиартериалшогокатеге-ра наследственная непереносимость ластоз» или галактозы (напоимер нрожденный дефицит лактэзы иги глюкоюгалактозиап мзльабсовбция) (я саязис напичлем в сос-аае пактозы).
ДОЛОЛниЧНьиО для таблеток 2,5 MI: цирро) печени И "»рушение i:r, -, ,F-.y V'и«-класса Ö и С по классифика^ш чайлд Пыс лечение ОКС при помощи антиагоегантов у пациентов. перенесши! инсульт или трашиторнувншемичгскую атаку,
Дополнигел ьно длв габлеток 10 иг. цирроз "Оче-v и нарушения функ ции печени ызасса В и С по классификации Чайлд-Пью. Дополнительна для таблеток 10/15/20 мг. повреждение или состояние, связанна с пявышен-ым рисхом большого <p:A7n»,e-vfl (например имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опумзлей с высоким риском кроютеченмя, недавние травим головного или спинного мозга, операции нагаловном.
oiiihhsv мозге или глаза* внутричерепное фоео/элиямие, диагности-рмзннь / или предполагаемый вао/кез вен -ице&зда, артериовеноз-ное мапьфориации, аневризмы сосудов ил* патология сосудов головного или шиннз-о моз^а!
I! ОСТОРОЖНОСТЬЮ: при лечении гациентов с иовашенпым риском кровотечения (а том числе при врожденной или приобретенной склонности с кровоточивости, -еконтролизуеыой тяжелом артериальной гипертонии язвенной болезни жeryajta и 12-пераной кишки в стадл< обострения, »едавно перенемню»" острой язве желудка и 12-перстной гишеи. сосудиста« ретинопатиу, недоннэ перенеке^чем внутрмчерелпом или SH'/rpHuojrcwu кркяюиз>тиннии, при наличии известны» аномалий сосудов спи-иого иги головною мозга, после нг давно перенесенной операции на гоповноц спинном мозге или глазам при напучил бропшэстазов пли ле-очном кровотечении н анамнезе!, при лечен/и гациентов с гезеччой медоста-очиосъю средней степени тяжести (клиренс крезшнина Л9-30 илгиин), гтатучалшис однояреыен-ж> npenspa-ы, гювышаюшие к»1це-«трацию рцвараксэбана е плазме крови; при лечении пациентов с тяжелей почечно?, недостатачностьо 1клиренс «реотинина 15- мл(мин) следует собподать оасражюгть. поскольку кочлентрация рмварокслйана в плазме срови у гикик пациеи-тов мои«- значи-еленд повышаться (в средне" в 1.браза)и вслеяп»ие гого такие пациенты гвдвес^ны повышенному риску как. кровотечения, tjk и грэмбообмэокпия, у пгциенвд, по^чаю,!^» пекг^ткннце препараг»^ вливклцие на гемостаз (иаприиер. НП6П. антиагрегангы или дру'ие антитрсывспические средства), у пациентов погуйкхдик системное пгченле поотивогрибковыми пвепаратами аэоловой группы (например, кетоконаэолом. итраконазолом. вориконаэалом и поиконазопэч) или ингибиторауи пвотеаэы ЭИЧ (например, ритона-виром). Эти леедрсвенньс препара_ы могут значи-ель*"0 тсвьсиать ■онцопрацио рипроксабма а плазме креп/ (в среднем я 2,6 рай), что увеличивает Омск ризвигив кровотечения Аэолоеый прошвогри& копий препарат фшуконазал оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривавемкйбана и может поименятмя с н/w одновременно. Дополнит ел ьно для таблеток 2.5Л5/20мпПациен!1и с г «желей точечном недостатонностьо HIV позьииенным рис сом кровшече-ля и гаци-енты, теэтучающяе согтутств^умцее сыпемдае лечение трот/вагриЬкз-выми трепарзтами азоговой группа или ингибиторами позтеааы ЗИЧ, после начала лечения должна наищитыя пса пристальным ко-ктролем пгясвосврсысиюго обнаружения осгожнений в формегеовотечения Дополнительно для таблеток 10 мг У пациентов с риском обоарания язвенной болезни желудка и 12-nepcrnoi оижи может быть оправдано на ?-ачечиеп(юфигастг"чес<;осопрот|1вояэ8ен-опо лечения ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Учитывая «манизм действия, применение Сса-релто* иожет сопровождаться геяыае^ымрискоиссрьтогоиливвного кровотечения п любы* оргз-сви тканей которое может привадльк по-стгемсррагичессойанемгм Риск разалив кровотечений может уэел/ни-ваться у пациепговс неконтролируемой аитериэльнй? гмпертечзией и/
или при совместном применении с прегаратами, ш-ияощиме на гемостаз. Геморрагичеос« осложнения мопт прояв,тят»ся слабость», 6пад»о-стыо, головокружением, топевнейбогпыо, сдышеа^ а гакжемвеличением конечности в об'аеме или шоком, которье невозможно ос-зяснить другими причинами. S некоторык случаяк вследствее анемии оазаивались симптомы xuicwf миокарда. lame как боль в груди и стенокардии Наиболее нл^ у пациентов, "рименчнида. препарат, являлись
чж®отече.ио т»<*е «жто отмечаются ^немио (»слимая «стетствуо-U1K лабораторные гарамегр»), кровоизлияние <1 гпэз (включая кроао излияние в «анионстиву!, срово-очивость десен, ке^'дочночеишечное кровотечение (вслючая релагьное кр^отечение). бопи а области желудочно-кишечного -раюа, диспепсия, ташота. запор, диарея, рвота, ликооадса. пер«4яринеские о"екл снижеиие общгй м»свечной силы и гонуса (включав слабое и acreHiw!. чввотеченке гакле медиц/»-с№Й мднипуляцм (включая послесперааионную d*ewv»o и сроеотвченге из рд»ы). избыточная 1еыатоиа при ушибе, боли в «»ечиоаях, гогювосру, *ei*e. головщя болц сровотечент* изурагеиигальиото траста (встзчая гематурию и менатхм'ию), повышение -1ктиа-+:х7'/т чпеченочныяч тран-саминаз. поаажение почек (включая "овышение уровня креаптнина повышение уровня мочевины), носовое тсрово-ечение, кровакарканье. зуд (включая ненастье случаи генетал/эовамного зуда), сыпь, экхимоэ, кожные и подкожные кровоизлияния, выраже-иоесн/жен«аргерналь-нота ддв,пения, гематома
Рек ист рационный номер: для таблеток 2,5 мг. ЛП OOJ.ilfi Асгуальная версия инструкции от 04 08201Ъ для таблеток 10 иг ЛСР-009820/09. Актуальная эерсия инструдаи от 06.06.2015, для таблеток 1ii20 мг. ЛП-001157. Астуа^пьная версия инярзк ли от09.К.Л>15. Прамзшйитель: ЗДер Форма Д1, 1ерм8н«и Отпускается п» рецепту врача
Подробная информация сапдажитсавинструи+тяк по применению
Литература: 1. Р.тч-1 m.r, Malwffiy к w, c-arQ j ег a,1 Rivai о»аЬгп. '.¥fsifi Wai'arm in non-vavuiar atrial fib'i пчеп N fool ,T Mea JOT т. iM 10) aai 91 2. Carnm ., Amarenco P., Haas 5 er a(. XANTIJS A flea World, Р"глрес1м ОЫег\/а1юпа1 Study of Patjen:s Treated with ^varosa&an lor Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Car Heart/. 2015:doi:W 1093/eurheart|.iehvd66. J. Га-mayo S„ 'eacoct F, Patel M etai Charaeterijingmajo-bleeding in patienrs Ml- nor valvular atrial fiprillaton: a pha'Tiacowgilance s,tudy 01 27,467 palienti taking Rivaio»aiban Clin Cardiol 2015; 38(2): 63 8 4. Karello* irivaionaban). Summary of Product Character»;«jpprovre by the Eu row Ccmirissicn 5. Calculation based can IMS Health Ml JAV Ostabase Monthly s»>« June ?0Ъ 6 MiHeew mioas, Mtatoe Monthly Sales June 3015.
LRU.MKTGM 122015.0774
AO «БАЙЕР», 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр. 2. Тел. +7 {495) 231 1200, факс: +7 (495) 231 1202. www.bayerpharma.TU
невной врачебной практике показатели эффективности и безопасности соответствуют итогам контролируемого клинического испытания ROCKET-AF, ставшего основанием для одобрения препарата для рутинного клинического применения. Об этом свидетельствуют результаты ретроспективного анализа различных баз данных, итоги Дрезденского регистра, а также крупного проспективного международного наблюдательного исследования XANTUS. В широкой врачебной практике доля больных,
продолжающих принимать ривароксабан через 1 год от начала лечения, может доходить до 80%. Выявление факторов, способствующих приверженности к лечению пероральными антикоагулянтами, является насущной практической задачей. До конца не выясненными остаются основания для снижения дозы перораль-ных антикоагулянтов прямого действия в широкой врачебной практике, которые, по некоторым данным, выходят за рамки учета только сниженного клиренса креатинина. _
ИСТОЧНИКИ
1. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in non-valvularatrial fibrillation. N Engl JMed, 2011, 365: 883-891.
2. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365: 981-992.
3. Connolly SJ, Connolly SJ, Ezekowitz MD et al for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361: 1139-1351.
4. Nguyen E, White CM, Patel MR, Fields LE, Peacock WF, Crivera C, Coleman CI. Doses of Apixaban and Rivaroxaban Prescribed in Real-World United States Cardiology Practices Compared to Registration Trials. Current Medical Research and Opinion, 2016. Doi: 10.1185/03007995.2016.1170672.
5. Tamayo S, Peacock WF, Patel M, Sicignano N, Hopf KP, Fields LE, Sarich T, Wu S, Yannicelli D, Yuan Z. Characterizing Major Bleeding in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Pharmacovigilance Study of 27 467 Patients Taking Rivaroxaban. Clin Cardiol, 2015, 38: 63-68.
6. Cunningham A, Stein CM, Chung CP et al. An automated database case definition for serious bleeding related to oral anticoagulant use. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011, 20: 560-566.
7. Lamberts M, Gislason GH, Lip GY et al. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant: a nationwide cohort study. Circulation, 2014, 129: 1577-1585.
8. Coleman CI, Antz M, Simard E, Evers T, Bowrin K, Bonnemeier H, Cappato R. REAL-WORLD EVIDENCE OF STROKE PREVENTION IN PATIENTS WITH NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION IN THE UNITED STATES: THE REVISIT-US STUDY J Interv Cardiac Electrophysiol, 2016, 45(3): 15-48. Режим доступа: http://rd.springer.com/article/10.1007/s10840-016-0108-7/Mtexthtml.
9. Laliberte F, Cloutier M, Nelson WW, Coleman CI, Pilon D, Olson WH et al. Realworld comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin, 2014, 30: 1317-1325.
10. Nelson WW, Song X, Thomson E, Smith DM, Coleman CI, Damaraju CV et al. Medication persistence and discontinuation of rivaroxaban and dabigatran etexi-late among patients with non-valvular atrial fibrillation. Curr Med Res Opin, 2015, 31: 1831-1840.
11.Beyer-Westendorf J, Ehlken B, Evers T. Real-world persistence and adherence to oral anticoagulation for stroke risk reduction in patients with atrial fibrillation. Europace, 2016, doi:10.1093/europace/euv421.
12. Hecker J, Marten S, Keller L, Helmert S, Michalski F, Werth S, Sahin K, Titt L, Beyer-Westendorf J. Effectiveness and safety of rivaroxaban therapy in daily-care patients with atrial fibrillation. Results from the Dresden NOAC Registry. Thromb Haemost, 2016, 115: http://dx.doi.org/10.1160/TH15-10-0840.
13. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, Hess S, Kirchhof P, Kuhls S, van Eickels M, Turpie AGG on behalf of the XANTUS Investigators. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. European Heart J, 2015, doi:10.1093/eur-heartj/ehv466.
