CC BY
195
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ НОВЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ: МЕТА-АНАЛИЗ
В.И. Петров, О.В. Шаталова*, В.С. Горбатенко, О.Н. Смусева, А.С. Маслаков
Волгоградский государственный медицинский университет 400131, Волгоград, площадь Павших Борцов, 1
Цель. Анализ эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) в сравнении со стандартной терапией венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).
Материал и методы. Выполнен мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в соответствии с положениями инструкции «Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и мета-анализа (PRISMA)».
Результаты. Для выполнения мета-анализа включено 5 РКИ. Эффективность НОАК по сравнению с традиционной терапией ВТЭО сопоставима: (отношение рисков [ОР]=0,93; 95% доверительный интервал [95% ДИ] 0,77-1,12; р=0,44). Частота развития повторного тромбоза (ОР=0,82; 95% ДИ 0,63-1,08; р=0,16) и тромбоза глубоких вен ± фатальная или нефатальная тромбоэмболия легочной артерии (ОР= 1,06; 95% ДИ 0,81-1,40; р=0,66) также сопоставима в группах сравнения. Мета-анализ безопасности НОАК свидетельствует о значимом снижении риска развития массивного кровотечения в сравнении со стандартной терапией (0Р=0,54; 95% ДИ 0,42-0,69; р=р<0,00001). Частота развития всех кровотечений на фоне приема НОАК значимо меньше (0Р=0,70; 95% ДИ 0,51-0,95; р=0,02). Летальность от всех причин сопоставима (ОР=0,93; 95% ДИ 0,76-1,13; р=0,46).
Заключение. НОАК по сравнению со стандартной терапией не уступают по эффективности, при этом являются более безопасными лекарственными препаратами в лечении ВТЭО.
Ключевые слова: рандомизированные контролируемые исследования, мета-анализ, новые пероральные антикоагулянты, венозные тромбоэмболические осложнения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12(1):31-39
Efficacy and safety of the new oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolic complications: meta-analysis
V.I. Petrov, O.V. Shatalova*, VS. Gorbatenko, O.N. Smuseva, A.S. Maslakov Volgograd State Medical University. Pavshikh Bortsov pl. 1, Volgograd, 400131 Russia
Aim. Analysis of the efficacy and safety of the new oral anticoagulants (NOACs) in the management of venous thromboembolism (VTE).
Material and methods. This meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) was made in accordance with the instructions "Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses (PRISMA)".
Results. The meta-analysis included 5 RCTs. NOACs were as effective as vitamin K antagonists (VKAs) in preventing recurrent symptomatic VTE (RR=0.93; 95% CI 0.77-1.12; p=0.44). The incidence of recurrent thrombosis (RR=0.82; 95% CI 0.63-1.08; p=0.16) and deep vein thrombosis ± fatal or nonfatal pulmonary embolism (RR=1.06; 95% CI 0.81-1.40; p=0.66) was comparable in the groups of comparison. Meta-analysis of the safety of the NOACs suggested significant reduction of risk of major bleeding as compared with standard therapy (RR=0.54; 95% CI 0.42-0.69; p<0.00001). The incidence of all types of bleeding was significantly lower with NOACs (RR=0.70; 95% CI 0.510.95; p=0.02). All-cause mortality rate was comparable between the groups (RR=0.93; 95% CI 0.76-1.13; p=0.46). Conclusions. NOACs are as effective as the standard therapy, at that they are much safer in VTE treatment. Key words: randomized clinical trials, meta-analysis, new oral anticoagulants, venous thromboembolism. Ration Pharmacother Cardiol 2016;12(1):31-39
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): shov_med@mail.ru
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз поверхностных вен и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА) являются одной из важнейших проблем здравоохранения и медицины в целом из-за высокой распространенности и весомого вклада в заболеваемость и смертность населения. Ежегодно в общей популяции регистрируют 50-70 случаев ВТЭО на 100000 населения, притом в пожилом и старческом возрасте частота ТГВ увеличивается и может достигать 200-500 случа-
Сведения об авторах:
Петров Владимир Иванович - д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии и клинической аллергологии факультета усовершенствования врачей ВолгГМУ Шаталова Ольга Викторовна - к.м.н., ассистент той же кафедры Горбатенко Владислав Сергеевич - аспирант той же кафедры Смусева Ольга Николаевна - д.м.н., доцент той же кафедры Маслаков Александр Сергеевич - аспирант той же кафедры
ев. Эпизоды ТЭЛА возникают с частотой 35-40 на 100000 населения в год [1]. Исследования, проведенные в США и Европе, показали, что ежегодно ВТЭО поражают более чем 600000 человек в США [2] и более 1 млн. европейцев [3]. В Российской Федерации когорта «венозных» пациентов увеличивается на 90-100 тыс пациентов в год [1]. Кроме того, ВТЭО стоят на третьем месте в структуре смертности после инфаркта и инсульта [4], ежегодно являясь причиной смерти приблизительно 300000 и 450000 жителей США и Европы, соответственно [2,3].
Пациенты, перенесшие клинически значимый ТГВ, имеют высокий риск рецидива ВТЭО (включая фатальную и нефатальную ТЭЛА), который сохраняется на протяжении длительного времени. Частота возникновения рецидивирующих ВТЭО увеличивается с 17,5% в течение первых двух лет после перенесенного ТГВ до 24,6% через пять и до 30,3% через восемь лет [5]. Ан-тикоагулянтная терапия является основой лечения ТГВ,
которая показана всем пациентам при отсутствии противопоказаний [1,6]. Основная цель продолжительного приема АВК в течение 3-6 мес и более - это профилактика возможных рецидивов ВТЭО [7]. Несмотря на наличие рекомендаций по лечению и профилактике ВТЭО, терапия ВТЭО является недостаточно оптимальной и имеет ряд недостатков, доказательством чего является тот факт, что после прекращения лечения частота рецидивов остается высокой [5]. Из непрямых антикоагулянтов в настоящее время наиболее широко используется варфарин. Этот препарат с успехом применяется уже почти 60 лет, и его эффективность в предотвращении тромбоэмболических событий подтверждена рядом клинических исследований [7]. Однако использование варфарина вызывает определенные трудности в клинической практике вследствие его медленного начала действия, непредсказуемой фармако-кинетики и фармакодинамики, узкого терапевтического коридора, значительной вариабельности индивидуального ответа и множественного взаимодействия с лекарственными средствами и продуктами питания [8].
Наличие трудностей в стандартной антикоагулянт-ной терапии привело к созданию новых пероральных антикоагулянтов, которые оказывают избирательное блокирующее действие на ключевые ферменты коагуля-ционного каскада - фактор IIa (тромбин) или фактор Ха. Эти препараты отличаются от антагонистов витамина К (АВК) улучшенной фармакокинетикой и фармако-динамикой, минимальным межлекарственным взаимодействием и отсутствием необходимости регулярного лабораторного контроля. В настоящее время опубликованы результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) в лечении ВТЭО, которые легли в основу данного анализа.
Цель исследования: провести анализ эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов в сравнении со стандартной терапией ВТЭО.
Материал и методы
Методология проведения данного этапа исследования выполнена в соответствии с положениями инструкции «Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и мета-анализа (PRISMA)» [9].
Источник данных и поиск
В поисковых системах PubMed, Embase, MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) был проведен поиск по ключевым словам: рандомизированное контролируемое исследование, клиническое испытание, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, ВТЭО, новые пероральные антикоагулянты, новые оральные антикоагулянты, randomized controlled trials (RCTs), Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Deep Vein
Thrombosis, new oral anticoagulants (NOAs). Ограничения по дате и языку публикаций отсутствовали. Списки литературы проверялись вручную, а электронные архивы клинических исследований [ClinicalTrials.gov. http://www.clinicaltrial.gov [accessed April 2015]. World Health Organization. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal. http://apps.who.int/ trialsearch/De-fault.aspx [accessed April 2015].] использовались для поиска дополнительных исследований по данной теме.
Отбор исследований
Исследования, включенные в мета-анализ, должны были удовлетворять следующим критериям: РКИ с оценкой эффективности и безопасности НОАК у больных ВТЭО в сравнении с традиционной терапией. Найденные исследования анализировались по следующим критериям: дизайн, число и характеристики включенных пациентов, вероятность систематических ошибок.
Основные критерии оценки
Главной конечной точкой эффективности являлась комбинация «ТГВ ± фатальная или нефатальная ТЭЛА».
В качестве основной конечной точки безопасности служило число массивных кровотечений. Для всех отобранных исследований определение массивных кровотечений было универсальным и соответствовало критериям, предложенным Международным обществом по тромбозу и гемостазу.
Риск системной ошибки
Риск системной ошибки и качество методологии включенных в анализ исследований оценивались с помощью разработанного организацией «Кокрановское Сотрудничество» инструмента оценки риска системной ошибки на основе принципов Кокрановского руководства по систематическим обзорам медицинских вмешательств [The Cochrane Collaboration. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. http://www.cochrane-handbook.org [accessed April 2015]]. Общий риск системной ошибки определялся по следующим критериям: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения, маскировка данных об используемых материалах для пациента и медицинского персонала, маскировка оценки исхода и неполные данные об исходе. Исследования, в которых риск по всем пяти критериям оставался низким, были классифицированы как исследования с низким риском системной ошибки. Исследования, в которых риск по какому-либо критерию был неясным или высоким, классифицировались как исследования с неясным или высоким риском системной ошибки.
Для синтеза количественных данных использовалось программное обеспечение RevMan (Review Manager
/Cochrane Collaboration/). Проверка статистической неоднородности исследований осуществлялась с помощью Q-теста на основе х2. p>0,100 в Q -тесте указывало на отсутствие существенной неоднородности исследований [10]. Если существенной неоднородности не обнаруживалось, то обобщенные отношения рисков (ОР) с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ) рассчитывались с помощью модели постоянных эффектов (метод Мантеля-Хэнзеля) [11]. В противном случае для вычисления обобщенных ОР использовалась модель случайных эффектов (метод Дер Симониана и Ларда) [1 2]. Степень неоднородности измерялась при помощи статистического [13] индекса I2. Значение I2 меньше 25% соответствовало низкому уровню неоднородности, I2 в диапазоне от 25 до 50% считалось показателем умеренной неоднородности, а I2 больше 50% отражало высокую неоднородность. Достоверность обобщенных ОР определялась в соответствии с Z-тестом; при этом значение p<0,05 считалось статистически значимым.
Результаты и обсуждение
Для проведения мета-анализа выполнен поиск по ключевым словам. Найдено 1746 систематических обзоров, посвященных новым пероральным антикоагулянтам. 1537 работ были удалены после прочтения названия и резюме. Более тщательной оценке подвергнуто 209 обзоров, из них только 15 работ посвящены новым пероральным антикоагулянтам в лечении ВТЭО (рис. 1).
В соответствии с критериями включения для выполнения мета-анализа включено 5 РКИ, в которых оценивали эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов для профилактики и лечения ВТЭО:
1. EINSTEIN-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor Ri-varoxaban in Patients With Acute Symptomatic Deep Vein Thrombosis);
2. EINSTEIN-PE (Oral Direct Factor Xa Inhibitor Ri-varoxaban in Patients With Acute Symptomatic Pulmonary Embolism);
3. RE-COVER (Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism);
4. RE-COVER II (Dabigatran Etexilate versus Warfarin for 6 m Treatment for Acute Symptomatic Venous Throm-boembolism);
5. AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as FirstLine Therapy).
EINSTEIN-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivarox-aban in Patients With Acute Symptomatic Deep Vein Thrombosis) - многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что монотерапия ривароксабаном не уступает стандартной терапии у пациентов острым ТГВ. В исследование включено 3449 (1731/1718) пациентов с острым симптомным проксимальным ТГВ, без сопутствующей симптомной ТЭЛА, подписавшие информированное согласие; продолжительность наблюдения 3, 6 и 12 мес [14].
РКИ - рандомизированные клинические исследования; ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения
Рисунок 1. Блок-схема PRISMA для данного исследования
EINSTEIN -PE (Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxa-ban in Patients With Acute Symptomatic Pulmonary Embolism) - многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства того, что монотерапия ривароксабаном не уступает стандартной терапии у пациентов с острой ТЭЛА, как имевших ТГВ с клиническими проявлениями, так и без него. В исследование включено 4833 (2420/2413); продолжительность наблюдения 3, 6 и 12 мес [15].
RE-COVER (Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism) - самое первое международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое с двойной имитацией исследование, не уступающее контролю, которое было проведено с целью изучения эффективности и безопасности даби-гатрана в лечении ВТЭО. В исследование было включено 2539 (1 274/1 265) пациента; продолжительность наблюдения 6 мес [16].
RE-COVER II (Dabigatran Etexilate versus Warfarin for 6 m Treatment for Acute Symptomatic Venous Throm-
boembolism) - международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое с двойной имитацией исследование. В исследование было включено 2568 ( 1279/1289) пациентов с ВТЭО; продолжительность наблюдения 6 мес [1 7].
AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy) - международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами с целью изучения эффективности и безопасности апиксабана в лечении ВТЭО. В исследование включено 5395 (2691/2704) пациентов с ВТЭО продолжительность наблюдения 6 мес [18]. Включенные в мета-анализ РКИ представлены в табл. 1.
Методологическое качество (табл. 2) РКИ может значительно смещать оценки показателей эффективности и безопасности, а также существенно влиять на достоверность полученных результатов.
Выполнение мета-анализа сопряжено с анализом риска возникновения систематической ошибки. Анализу подверглись следующие компоненты дизайна вклю-
Таблица 1. Рандимизированные клинические исследования, включенные в мета-анализ
Исследование EINSTEIN-DVT (n=3449) EINSTEIN-PE (n=4833) RE-COVER (n=2539) RE-COVER II (n=2568) AMPLIFY (n=5395)
Дизайн открытое открытое двойное слепое двойное слепое двойное слепое
Препарат ривароксабан ривароксабан дабигатран дабигатран апиксабан
Доза изучаемого препарата 1S мг Z р/сут Z1 день, затем ZO мг/сут 1 р/сут 1S мг Z р/сут Z1 день, затем ZO мг/сут 1 р/сут 150 мг 2 р/сут 6 мес после парентеральных антикоагулянтов >5 сут 150 мг 2 р/сут 6 мес после парентеральных антикоагулянтов >11 сут 10 мг Z р/сут, далее S мг Z р/сут
Терапия сравнения Эноксапарин/ варфарин Эноксапарин/ варфарин Варфарин после парентеральных антикоагулянтов >5 суток Варфарин после парентеральных антикоагулянтов >11 суток Эноксапарин/ варфарин
Критерии включения Tre TЭЛA±TГВ ВТЭО ВТЭО ВTЭO
Длительность исследования 3,6,1 Z мес 3,6,1 Z мес 6 мес 6 мес 6 мес
ТГВ - тромбоз глубоких вен; ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии; ВTЭO - венозные тромбоэмболические осложнения
Исследования EINSTEIN- DVT EINSTEIN-PE RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY
Рандомизация да да да да да
Сокрытие процесса
рандомизации да да да да да
Ослепление нет нет да да да
Использование
«анализа по намерению лечить» да да да да да
Сопоставимость исходных характеристик да да да да да
Риск систематической ошибки высокий высокий низкий низкий низкий
Таблица 2. Оценка методологического качества, включенных исследований
ченных РКИ: 1) методы рандомизации; 2) сокрытие результатов рандомизации; 3) «ослепление» пациентов, медперсонала, исследователей, оценивающих исходы; 4) восполнение недостающих данных; 5) представление результатов; 6) сопоставимость исходных характеристик в исследуемой и контрольной группах. Во всех включенных исследованиях подробно описана процедура рандомизации. В исследованиях Е^-STEIN-DVT и Е^БТЕ^-РЕ ослепление пациентов и врачей не предполагалось. Подобная методологическая особенность в исследованиях повышает вероятность систематической ошибки дизайна. При изучении всех пре-
паратов использовался анализ «по намерению лечить», а также адекватные методы восполнения недостающих данных, поэтому родственные систематическая ошибка выбывания и ошибка из-за неполноты данных об исходе в них маловероятны. Анализ исходных характеристик показал, что во всех исследованиях они являются сопоставимыми в исследуемой и контрольной группах. При оценке домена «представления результатов» во всех РКИ опубликованы данные по эффективности и безопасности применения НОАК при ВТЭО.
Таким образом, низкий риск возникновения систематической ошибки имеется в РКИ RE-COVER и RE-COV-
А. Частота развития ВТЭО
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY EINSTEIN DVT EINSTEIN РЕ RECOVER I RECOVER II Всего {95% ДИ} Всего событий
59 36 SO 30 30
205
2609 1731 2419 1274 1279 9312
71 51
44
27
28
221
2635 1718 2413 1265 1289 9320
32,0% 23,2% 19,9% 12,3% 12,6% 100%
0,84(0,60,1,18] 0,70(0,46; 1,07] 1,13(0,76,1,69] 1,10(0,66; 1,84] 1,08(0,65; 1,80] 0,93 [0,77; 1,12]
Гетерогенность: ChP=3,77, df 4 (p=0,44), lJ=0% Тест на суммарный эффект: Z=0,77{p=0,44)
В. Частота развития повторного тромбоза
—\—
0,5
0,7 1 1,5 2
¡пользуНОАК ВпользуАВК
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY EINSTEIN DVT EINSTEIN РЕ RECOVER I RECOVER II Всею (95% ДИ) Bcera событий
20 14 18 16 25
93
2609 1731 2419 1274 1279 9312
33 28
17
18 17
113
2635 1718 2413 1265 1289 9320
29,1% 24,9% 15,1%
16,0% 15,0% 100%
0,61 [0,35 0,SO [0,26 1,06 [0,55 0,88 [0,45 1,48 [0,80 0,82 [0,63
1,06] 0,94] 2,04]
1.72]
2.73] 1,08]
Гетерогенность: Chi3=7,66,df4(p=0,10); 1г=48% Тест на суммарный эффект: Z=1,39(p=0,16)
С. Частота развития ТГВ + фатальная или нефатальная ТЭЛА
0,5 0,7 1 ! пользу НОАК
1,5 2 В пользу АВ К
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х,фиксированный, 95% ДИ ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY EINSTEIN DVT EINSTEIN РЕ RECOVER I RECOVER II Bcera (95% ДИ) Bcera событий
39 20 24 13 7
103
2609 1731 2419 1274 1279 9312
38 17 21
8
13 97
2635 1718 2413 1265 1289 9320
39,0% 17,6% 21,7% 8,3% 13,4% 100%
1,04 [0,67.. 1,62] 1,17 [0,61; 2,22] 1,14(0,64, 2,04] 1,61 [0,67; 3,88] 0,54 [0,22, 1,36] 1,06 [0,81; 1,40]
Гетерогенность: ChiJ=3,09, ctf 4 (p=0,54); l!=0% Тест на суммарный эффект: Z=0,44 (р=0,66)
ЬОАК - новы? lEpopai кны^ -:нтисоэгуля^ы; АВК - энтэ! он исты нишмит К; ВТЭО - венозные трэмбоэмболтеские осложнения; 0Р- спюис v; ofскос; 4-Х-метод Чантеля-Х»нзгпя;ДИ -доверительный интервал
0,5 1 2 5
! пользу НОАК В пользу АВК
Рисунок 2. Эффективность НОАК в лечении ВТЭО
ER II, оценивающих эффективность и безопасность дабигатрана у пациентов с ВТЭО, а также в исследовании AMPLIFY, оценивающем эффективность и безопасность апиксабана у пациентов с ВТЭО. Высокий риск систематической ошибки - в исследованиях EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE, оценивающих эффективность и безопасность ривароксабана у пациентов с ВТЭО.
В РКИ исходно было включено от 3% до 9% пациентов с онкологическими заболеваниями, верифицированными до включения в исследования. Средний возраст включенных пациентов составил 56 лет. Исходные
характеристики включенных в РКИ пациентов представлены в табл. 3.
При выполнении мета-анализа оценены следующие конечные точки эффективности: ВТЭО, повторный тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочных артерий. Анализ данных РКИ показал (рис. 2А), что эффективность традиционной терапии и НОАК сопоставима [ОР=0,93; 95% ДИ (0,77-1,12); р=0,44]. Значимого преимущества НОАК по данным мета-анализа не получено. Аналогичные результаты (рис. 2В) получены при оценке частоты развития повторного тромбоза
А. Частота развития массивных кровотечений
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY 15 2676 49 2689 29,3% 0,31 [0,17; 0,55]
EINSTEIN DVT 14 1718 20 1711 12,0% 0,70 [0,35; 1,38]
EINSTEIN PE 26 2412 52 2405 31,2% 0,50 [0,31; 0,80]
RECOVER I 20 1274 24 1265 14,4% 0,83 [0,46; 1,49]
RECOVER II 15 1279 22 1289 13,1% 0,69 [0,36; 1,32]
Всего (95% ДИ) 9359 9359 100% 0,54 [0,42; 0,69]
Всего событий 90 167
ОР
М-Х, фиксированный, 95% ДИ
Гетерогенность: СЫ2=6,88, СГ 4 (р=0,14); 12=42% Тест на суммарный эффект: 7=4,76 (р<0,00001)
B. Частота развития всех кровотечений
0,2 0,5
В пользу НОАК
2 5
В пользу АВК
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY 115 2676 261 2689 20,5% 0,44 [0,36; 0,55]
EINSTEIN DVT 139 1718 138 1711 20,3% 1,00 [0,80; 1,26]
EINSTEIN PE 249 2412 274 2405 21,4% 0,91 [0,77; 1,07]
RECOVER I 71 1274 111 1265 19,0% 0,64 [0,48; 0,85]
RECOVER II 64 1279 102 1289 18,7% 0,63 [0,47; 0,86]
Всего (95% ДИ) 9359 9359 100% 0,70 [0,51; 0,95]
Всего событий 638 886
ОР
М-Х, фиксированный, 95% ДИ
Гетерогенность: Таи2=0,11, СЫ2=37,53, СГ 4 (р<0,00001); 12= Тест на суммарный эффект: 7=2,25 (р=0,02)
С Летальность от всех причин
0,5 0,7 1 В пользу НОАК
1,5 2 В пользу АВК
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY 21 2676 21 2689 10,7% 0,99 [0,55; 1 81]
EINSTEIN DVT 25 1718 25 1711 12,6% 1,01 [0,58; 1 ,74]
EINSTEIN PE 38 2412 49 2405 25,0% 0,77 [0,51; 1 17]
RECOVER I 58 1274 50 1265 25,4% 1,16 [0,80; 1 ,68]
RECOVER II 41 1279 52 1289 26,3% 0,79 [0,53; 1 ,19]
Всего (95% ДИ) 9359 9359 100% 0,93 [0,76; 1 ,13]
Всего событий 183 197
ОР
М-Х, фиксированный, 95% ДИ
0,5
Гетерогенность: СЫ2=2,82, СГ 4 (р=0,59); 12=0% Тест на суммарный эффект: 7=0,74 (р=0,46)
НОАК - новые пероральные антикоагулянты; АВК - антагонисты витамина К; ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; ОР - отношения рисков; М-Х - метод Мантеля-Хэнзеля; ДИ - доверительный интервал
0,7
В пользу НОАК
1,5 2 В пользу АВК
Рисунок 3. Безопасность НОАК в лечении ВТЭО
Таблица 3. Исходные характеристики пациентов, включенных в РКИ
РКИ Дабигатран Ривароксабан Апиксабан
RECOVER (n=2539) RECOVER-II (n=2589) EINSTEIN-DVT (n=3449) EINSTEIN-PE (n=4833) AMPLIFY (n=5395)
Средний возраст, лет 55 56 56 58 56
Средний вес, кг 83 81 82 83 85
Мужчин, % 58 61 57 53 59
Злокачественное новообразование, % 5 4 6 5 3
ВТЭО в анамнезе, % 26 18 19 20 16
INT, % 60 57 58 63 61
ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; INT время нахождения в «терапевтическом окне»
[ОР=0,82; 95% ДИ (0,63-1,08); р=0,16] и комбинации ТГВ ± фатальная или нефатальная ТЭЛА [ОР=1,06; 95% ДИ (0,81-1,40); р=0,66] (рис. 2С). Результат мета-анализа не позволяет говорить о преимуществе той или иной медицинской технологии.
Главной первичной конечной точкой безопасности всех РКИ была комбинированная точка, состоящая из большого кровотечения или клинически значимого небольшого кровотечения. Вторичные конечные точки включали общую смертность, острые сосудистые катастрофы (острый коронарный синдром, ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и системную эмболию), а также летальность. НОАК значимо (рис. 3А) снижали риск развития массивного кровотечения в сравнении со стандартной терапией [0Р=0,54; 95% ДИ
(0,42-0,69); р<0,00001]. Частота развития всех кровотечений (рис. 3B) на фоне приема НОАК достоверно меньше [ОР=0,70; 95% ДИ (0,51-0,95); р=0,02]. Летальность от всех причин (рис. 3C) была сопоставимой [0Р=0,93; 95% ДИ (0,76-1,13); р=0,46].
Анализ чувствительности (табл. 4) проводился с цензурированием результатов исследований риварокса-бана, поскольку в РКИ EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE риск возникновения систематической ошибки был высоким. Данный анализ чувствительности РКИ RECOVER, RECOVER-II и AMPLIFY подтвердил, что НОАК снижают частоту возникновения комбинации клинически значимых кровотечений в сравнении с традиционной терапией. Значимое снижение частоты рецидива тромбоза глубоких вен показано при выполнении анализа чув-
А. Субгрупповой мета-анализ у пациентов старше 75 лет
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY 7 389 3 360 32,3% 0,50 [0,20; 1,24] —■EINSTEIN* 15 656 23 627 56,3°% 0,62 [0,33; 1,18] -■RECOVER* 3 253 5 276 1 1,4% 0,65 [0,16; 2,71] -- Всего (95% ДИ) 1298 1263 100% 0,59 [0,36; 0,96] ♦ Всего событий 25 41 —i-1- 0,01 0,1 1 Гетерогенность: Chi2=0,18, df 2 (p=0,91); I2=0% В пользу НОАК Тест на суммарный эффект: Z=2,13 (p=0,03) В. Субгрупповой мета-анализ у пациентов младше 75 лет -1-1— 10 100 В пользу АВК
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY 52 2220 58 2275 31,9% 0,92 [0,63; 1,33] —■ EINSTEIN* 71 3494 72 3504 40,1%% 0,99 [0,71; 1,37] —' RECOVER* 57 2300 50 2278 28,0% 1,13 [0,78; 1,64] Всего (95% ДИ) 8014 8057 100% 1,01 [0,82; 1,23] < Всего событий 180 180 -1-1- 0,2 0,5 1 Гетерогенность: Chi2=0,61, df 2 (p=0,74); I2=0% В пользу НОАК Тест на суммарный эффект: Z=0,06 (p=0,96) -1-1- 2 5 В пользу АВК
Рисунок 4. Субгрупповой мета-анализ эффективности и безопасности НОАК в лечении ВТЭО (A, B)
С. Субгрупповой мета-анализ у пациентов с почечной недостаточностью
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY 7 169 7 1 58 30,7% 0,93 [0,34; 2,61] -1 EINSTEIN* 1 1 332 1 1 332 46,7% 1,00 [0,44; 2,27] —1 RECOVER* 0 1 17 5 1 26 22,5% 0,10 [0,01; 1,75] -■- Всего (95% ДИ) 618 616 100% 0,78 [0,43; 1,42] ^ Всего событий 18 23 —i-1- 0,01 0,1 1 Гетерогенность: Chi2=2,47, df 2 (p=0,29); I2=19% В пользу НОАК Тест на суммарный эффект: Z=0,82 (p=0,41 ) D. Субгрупповой мета-анализ у пациентов со злокачественными новообразованиями 1— -1-1— 10 100 В пользу АВК
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
AMPLIFY 3 81 5 78 13,2% 0,58 [0,14; 2,34] - EINSTEIN* 16 316 20 281 54,8% 0,71 [0,38; 1,35] -Ш RECOVER* 10 173 1 2 162 32,1% 0,78 [0,35; 1,76] —»-Всего (95% ДИ) 570 521 100% 0,72 [0,45; 1,15] Всего событий 29 37 —i-1- 0,01 0,1 1 Гетерогенность: Chi2=0,13, df 2 (p=0,94); I2=0% В пользу НОАК Тест на суммарный эффект: Z=1,39 (p=0,16) Е. Частота всех кровотечений у пациентов со злокачественными новообразованиями -1-1— 10 100 В пользу АВК
Исследование или подгруппа НОАК АВК ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ ОР М-Х, фиксированный, 95% ДИ
События Всего События Всего Вес
EINSTEIN* 48 316 44 278 69,6% 0,96 [0,66; 1,40] -1 RECOVER* 23 159 20 1 52 30,4% 1,10 [0,63; 1,92] Всего (95% ДИ) 475 430 100% 1,00 [0,73; 1,37] Всего событий 71 64 —i-1- 0,01 0,1 1 Гетерогенность: Chi2=0,16, df 2 (p=0,69); I2=0% В пользу НОАК Тест на суммарный эффект: Z=0,01 (p=0,99) *обобщенный анализ НОАК - новые пероральные антикоагулянты; АВК - антагонисты витамина К; ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; ОР - отношение рисков; М-Х - метод Мантеля-Хэнзеля; ДИ - доверительный интервал -1-1— 10 100 В пользу АВК
Рисунок 4 (продолжение). Субгрупповой мета-анализ эффективности и безопасности НОАК в лечении ВТЭО (С D, E)
Таблица 4. Анализ чувствительности эффективности и безопасности НОАК при лечении ВТЭО
Конечные точки RECOVER, RECOVER-II и AMPLIFY EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE и AMPLIFY
ВТЭО ОР 0,90; 95% ДИ (0,74-1,22); р=0,68 ОР 0,87; 95% Д И (0,70-1,09); р=0,23
ТГВ ОР 0,92; 95% ДИ (0,54-1,55); р=0,75 ОР 0,67; 95% Д И (0,47-0,95); р=0,02
ТЭЛА ОР 1,01 ; 95% ДИ( 0,70-1,44); р=0,97 ОР 1,09; 95% Д И (0,80-1,49); р=0,57
Массивные кровотечения ОР 0,56; 95% ДИ (0,30-1,03); р=0,06 ОР 0,45; 95% Д И (0,33-0,62); p<0,00001
Комбинация кровотечений ОР 0,55; 95% ДИ (0,43-0,71 ); p<0,00001 ОР 0,74; 95% Д И (0,46-1,20); р=0,22
Летальность ОР 0,89; 95% ДИ (0,67-1,19); р=0,43 ОР 0,91; 95% Д И (0,72-1,14); р=0,40
ТГВ - тромбоз глубоких вен; ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии; ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения; ОР - отношение рисков; ДИ - доверительный интервал
ствительности РКИ EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE и AMPLIFY Также подтверждены данные по безопасности в отношении снижения частоты массивных кровотечений.
По результатам субгруппового анализа НОАК значимо (рис. 4А) снижают частоту ВТЭО у пациентов старше 75 лет. В то же время у пациентов младше 75 лет не было выявлено достоверных различий (рис. 4B) в снижении повторных ВТЭО. При выполнении субгруппового анализа в группе пациентов с почечной недостаточностью (рис. 4С) не было выявлено статистически значимых различий между НОАК и стандартной терапией. При выполнении субгруппового анализа в группе пациентов с онкологическими заболеваниями выявлена сопоставимая эффективность и безопасность НОАК и стандартной терапии (рис. 4D; рис. 4E).
Проведенный мета-анализ пяти РКИ, включавший в общей сложности 18784 пациента, показал, что НОАК по сравнению со стандартной терапией ВТЭО не уступают по эффективности, и при этом превосходят по безопасности.
Анализ данных РКИ показал, что эффективность традиционной терапии и НОАК сопоставима. При оценке частоты развития повторного тромбоза получены аналогичные результаты. Анализ безопасности свидетельствует о статистически значимом снижении риска кровотечений в случае применения НОАК по сравнению с эноксапарином и АВК. При этом в наибольшей степени снижалась частота самых тяжёлых кровотечений - внутримозговых и желудочно-кишечных [14,15,17,19].
Заключение
Эффективность новых пероральных антикоагулянтов по сравнению со стандартной терапией ВТЭО сопоставима, при этом НОАК являются более безопасными лекарственными препаратами в лечении ВТЭО.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература
1. Savelyev VS, Chazov EI, Gusev EI, et al. The Russian clinical recommendations for diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic events. Flebologiia 2010; 4: 1 -40. In Russian (Савельев В.С., Чазов Е.И.. Гусев Е.И. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010; 4: 1-40).
2. Heit J., Cohen A., Anderson F. et al. Estimated annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboembolism (VTE) events in the US. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2005; 106: Abstract 910.
3. Cohen A., Agnelli G., Anderson F. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98: 756-64.
4. Spencer F., Emery C., Lessard D. et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med 2006; 21: 722-7.
5. Cohen A., Dobromirski M. The use of rivaroxaban for short- and long-term treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2012; 107 (6): 1035-43.
6. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology, 2014
7. Kearon C., Akl E., Comerota A. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl 2): S419-94.
8. Ansell J., Hirsh J., Hylek E. et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th ed). Chest 2008; 133: S160-98.
9. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G. The PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Open Med 2009; 3: 123-30.
10. Lau J., loannidis J.P., Schmid C.H. Quantitative synthesis in systematic reviews. Ann Intern Med 1997; 127: 820-6.
11. Mantel N., Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959; 22: 719-48.
12. DerSimonian R., Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7: 177-88.
13. Higgins J.P, Thompson S.G. Quantifying heterogeneity in a metaanalysis. Stat Med 2002; 21: 1 53958.
14. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-510.
15. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366:1287-97.
16. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-52.
17. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129:764-72.
18. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369 (9): 799-808.
19. Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R, et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal 2013; 11:21.
Поступила: 28.1 1.201 5 Принята в печать: 02.02.2016
