CC BY
273
Днкснолнтнческая терапия
DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12153
Эффективность и безопасность наиболее часто назначаемых в Российской Федерации препаратов с анксиолитическим действием
^ К.К. Хачева1, А.Б. Глазунов1, П.Р. Камчатнов2
1 ООО НПФ "Материа Медика Холдинг ", Москва 2 Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
Целью обзора являлась оценка эффективности и безопасности наиболее часто назначаемых в Российской Федерации препаратов с противотревожным действием на основании результатов клинических исследований (КИ). В обзор включено 78 работ, найденных в Google Scholar, из них 15,4% индексированы в PubMed и 2,6% — в Cochrane Library. Двойные слепые КИ составили 3,9%, открытые сравнительные рандомизированные КИ — 41,0%, открытые сравнительные — 55,1%. Все препараты, согласно данным КИ, были эффективны в лечении тревожных расстройств. Тенотен — наиболее хорошо изученный дневной анксиолитик, для которого имеется самое большое число рандомизированных КИ с наибольшим количеством участников. После прекращения приема Тенотена и фабомотизола эффект терапии сохраняется в течение 4 нед. Тенотен и мебикар хорошо переносятся пациентами. Результаты анализа работ по препаратам тофизопам, фабомотизол, кальция гопантенат, аминофенил-масляная кислота свидетельствуют об актуальности дальнейшего изучения их безопасности. Ключевые слова: тревога, тревожное расстройство, анксиолитическая терапия.
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, тревожные расстройства (ТР) входят в число основных 10 причин заболеваемости в мире. Распространенность ТР составляет 7,3% (95% доверительный интервал 4,8—10,9%) [1]. Предполагается, что каждый 14-й человек в мире когда-либо испытывал симптомы заболевания [2]. Ожидается, что к 2020—2030 годам одними из ведущих факторов, ассоциированных с повышенной смертностью, станут аффективные нарушения [3]. Тревожные расстройства диагностируют в соответствии с критериями DSM-5 (Diagnostic and
Контактная информация: Хачева Кристина Константиновна, christina.khacheva@gmail.com
Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5-го пересмотра) и Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Несмотря на различия между этими классификациями, они описывают клинически сходные состояния: генерализованное ТР (ГТР), тревожно-фо-бические и панические расстройства [4].
Наиболее подвержены развитию ТР женщины и лица с семейным анамнезом аффективного расстройства [5]. Имеются данные о влиянии образа жизни и социально-экономических условий на развитие тревоги. В патогенезе ТР рассматривается роль генетических факторов (мутации в генах рецептора кортикотропин-рилизинг-
гормона и катехол-О-метилтрансферазы), воспаления, окислительного стресса, нарушения работы нейромедиаторных систем (ГАМКергической (ГАМК — g-амино-масляная кислота), серотонинергической, дофаминергической) и о-рецепторов, дисфункции гипоталамо-гипофизарно-адре-наловой системы и вегетативной нервной системы [6, 7]. Тревога осложняет течение соматических заболеваний и снижает качество жизни, поэтому необходимы своевременная диагностика и лечение ТР.
В качестве инструмента для выявления ТР и оценки их выраженности часто используется шкала HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale — госпитальная шкала тревоги и депрессии), которая состоит из подразделов для выявления симптомов тревоги (HADS-A) и депрессии (HADS-D). HADS-A — оптимальная шкала для диагностики тревоги у пациентов с сопутствующими заболеваниями, поскольку ее вопросы не предполагают оценки соматических проявлений ТР [8]. Несмотря на преимущества шкалы HADS, существует проблема интерпретации результатов по подразделам из-за умеренной корреляции между ними (коэффициент корреляции 0,43-0,73) [8]. Опросник STAI (State-Trait Anxiety Inventory — шкала реактивной и личностной тревоги) разработан для определения выраженности реактивной и личностной тревоги (РТ, ЛТ) преимущественно у молодых пациентов. Недостатком опросника STAI является возможность влияния на результаты симптомов депрессии (коэффициент корреляции 0,41—0,70) [9]. Шкала SPRAS (Sheehan Patient-Rated Anxiety Scale — шкала самооценки тревоги Шихана) используется для оценки влияния тревоги на активность в повседневной жизни в динамике [9]. Основное преимущество и одновременно ограничение шкалы TMAS (Taylor Manifest Anxiety Scale — шкала проявлений тревоги Тейлор) в адаптации Т.А. Немчинова состоит в том, что она содержит вопросы, учитывающие изменения когнитивного статуса и функционирова-
ния вегетативной нервной системы [10, 11]. Недостаток шкалы SDS (Zung Self-Rating Depression Scale — шкала самооценки депрессии Занга) — частая неправильная интерпретация результатов вследствие необходимости расчета "индекса тревоги" [11]. Для оценки выраженности ТР, в том числе для оценки эффективности терапии в динамике, используется шкала HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale — шкала Гамильтона для оценки тревоги), которая в настоящее время является "золотым стандартом" при анализе валидности других шкал тревоги и проведении клинических исследований (КИ) [12, 13].
Для лечения ТР используются анксио-литики (АТХ N05B), антидепрессанты, атипичные нейролептики, немедикаментозные методы лечения [4]. Несмотря на разнообразие существующих анксиолити-ков, лечение пациентов, особенно старшего возраста и с сопутствующими заболеваниями, остается сложной клинической задачей. Широкий спектр побочных эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков (ATX N05BA), обусловленных воздействием на ретикулярную формацию и угнетением спинальных полисинаптических рефлексов, а также возможность негативного лекарственного взаимодействия с базовой терапией ограничивают их применение [14, 15]. Согласно инструкции, производные дифенилметана (ATX N05BB, гидроксизин) способны усиливать сонливость, могут провоцировать возникновение тремора рук, атаксии. К противотревожным средствам, лишенным миорелаксирующего и снотворного действия, относятся дневные анксио-литики (АТХ N05BE, N05BX) [16]. К настоящему времени выполнено множество исследований препаратов этой группы, тем не менее систематизация данных не проводилась. Маркетинговые отчеты свидетельствуют о широком использовании в РФ средств класса ноотропов, обладающих анксиолитическим действием, растительных препаратов, магнийсодержащих средств и глицина при лечении ТР [4, 17].
Днкснолнтнческая терапия
Целью настоящего обзора являлась оценка эффективности и безопасности наиболее часто назначаемых в РФ анксио-литиков на основании анализа результатов опубликованных КИ.
Материал и методы
При составлении обзора учитывались работы, опубликованные на русском или английском языке в период с января 1970 г. по апрель 2019 г. Поиск осуществлялся с использованием баз данных Cochrane Library, PubMed, Google Scholar. В обзор включались проспективные сравнительные КИ (открытые, открытые рандомизированные, двойные слепые рандомизированные) с участием пациентов старше 18 лет с тревогой, выраженность которой оценивалась по шкалам HAM-A, HADS-A, STAI, SDS, SPRAS, TMAS. Работы с участием незащищенных групп населения согласно критериям надлежащей клинической практики, а также пациентов, зависимых от курения, алкоголя и наркотических средств, не включались в обзор [18]. Не рассматривались публикации без доступа к полному тексту вследствие невозможности оценить дизайн и результаты КИ. Дублирующие статьи и работы без указания исходного балла по шкалам тревоги при составлении обзора не учитывались. Поиск осуществлялся по ключевым словам, включающим международные непатентованные названия препаратов; торговые названия средств, не имеющих международного непатентованного названия; диагнозы, входящие в рубрики F40—F41 МКБ-10, и синдромы "тревога", "паническая атака".
Публикации оценивались на наличие информации о дизайне КИ, количестве участников и распределении по группам, наличии ТР или тревоги, сопутствующей основному соматическому заболеванию, характере сопутствующего заболевания, сумме баллов по шкале тревоги до/после лечения, исследуемых препаратах и дозировании, продолжительности терапии и
наблюдения, безопасности. Описание в работах способов снижения риска получения недостоверных данных путем рандомизации, ослепления, предоставления конкретных значений показателей до/после лечения, включения большого числа участников рассматривалось как преимущество при оценке качества. Эффективность терапии оценивалась по динамике показателей шкал тревоги с учетом данных всех рандомизированных пациентов. Безопасность анализировалась с учетом данных, полученных в наблюдательных программах, работах с описанием клинических случаев и экспериментальных исследованиях. Качество публикаций оценивалось тремя медицинскими экспертами от 1 до 3 баллов, где 1 балл — низкое качество (высокий риск получения недостоверных данных и/или ошибки, допущенные при планировании исследования), 3 балла — высокое качество (по дизайну — двойное слепое рандомизированное КИ, большой объем выборки, равномерное распределение пациентов по группам, детальное описание результатов).
Результаты
Проанализировано 384 публикации, удовлетворяющие критериям включения в анализ. В обзор включено 78 работ, найденных в Google Scholar, из них 12 (15,4%) индексировано в PubMed и 2 (2,6%) — в Cochrane Library (таблица). Исследования были проведены в РФ, Республике Беларусь, Украине. Все статьи опубликованы на русском языке.
Двойные слепые рандомизированные КИ составили 3,9% (n = 3), открытые сравнительные рандомизированные — 41,0% (n = 32), открытые сравнительные — 55,1% (n = 43). Большинство исследований (89,7%), заявленных как "рандомизированные", не содержали информации об особенностях распределения пациентов. В 10,3% случаев использовались простые методы рандомизации (таблицы случайных чисел, метод конвертов), методы последо-
Клиническая фармакология
Результаты поиска публикаций по исследованиям препаратов с анксиолитическим действием
Строка поиска в Google Количество Общее число Препарат Строка поиска в PubMed Scholar/Cochrane включенных участников,
Library работ, абс. абс.
Фабомотизол "fabomotizole"[All Fields] AND "fabomotizole" 16 1422
(Clinical Trial[ptyp] AND "фабомотизол"
"humans"[MeSH Terms] AND
(English[lang] OR Russian[lang]))
"2-((2-morpholino)ethylthio)-
5-ethoxybenzimidazole"[Supplemen-
tary Concept] AND (Clinical
Trial[ptyp] AND "humans"[MeSH
Terms] AND (English[lang] OR
Russian[lang]))
Тофизопам "tofisopam"[Supplementary Concept] "tofisopam" 10 870
AND (Clinical Trial[ptyp] AND "tofizopam"
"humans"[MeSH Terms] AND "тофизопам"
(English[lang] OR Russian[lang]))
Тенотен "tenoten"[Supplementary Concept] "tenoten" 22 1656
AND (Clinical Trial[ptyp] AND "тенотен"
"humans"[MeSH Terms] AND
(English[lang] OR Russian[lang]))
Мебикар "mebikar"[Supplementary Concept] "mebicar" 12 984
AND (Clinical Trial[ptyp] AND "mebicarum"
"humans"[MeSH Terms] AND "mebikar"
(English[lang] OR Russian[lang])) "tetramethyltetraazabi-
"tetramethyltetraazabicyclooctan- cyclooctandion"
dion"[All Fields] AND "мебикар"
("humans"[MeSH Terms] AND "тетраметилтетраазаби-
(English[lang] OR Russian[lang])) циклооктандион"
Кальциевая "gamma-Aminobutyric Acid/analogs "calcium hopantenate" 9 632
соль and derivatives"[MeSH] AND "hopantenic acid"
гопантеновой "Pantothenic Acid/analogs and deriva- "кальциевая соль
кислоты tives"[MeSH] AND ("adult"[MeSH гопантеновой кислоты"
(гопантеновая Terms] NOT "child"[MeSH Terms] "гопантеновая кислота"
кислота) NOT "adolescent"[MeSH Terms])
AND (Clinical Trial[ptyp] AND
"humans"[MeSH Terms] AND
(English[lang] OR Russian[lang]))
Аминофенил- "4-amino-3-phenylbutyric acid" "aminophenylbutyric 9 528
масляная [Supplementary Concept] AND acid"
кислота (Clinical Trial[ptyp] AND "аминофенилмасляная
"humans"[MeSH Terms] AND кислота"
(English[lang] OR Russian[lang]))
вательных номеров и стратифицированной рандомизации [19—26]. Статистически необоснованное, неравномерное распределение пациентов по группам (2 : 1 и более) отмечено в 20,5% работ. Численность выборки не превышала 50 человек в 19,2%
исследований. Сведения о безопасности терапии не были представлены в 40% работ.
Целью сравнительных КИ является доказательство превосходства одного из препаратов или сопоставимости двух способов терапии. Таким образом, работы, в кото-
Днкснолнтнческая терапия
рых были получены значимые результаты в основной группе по сравнению с исходным состоянием без сопоставления с контрольной группой, имели низкое качество доказательств в отношении конечной точки "уменьшение выраженности тревоги". В результате анализа высокую экспертную оценку качества получили 27,7% публикаций, среднюю — 43,1%, низкую — 29,2%.
Для оценки выраженности тревоги в КИ использовались шкалы HAM-A, HADS-A, SDS, SPRAS, TMAS. Среди сопутствующих патологий преобладали сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (30,3%), заболевания нервной системы (24,0%) и пищеварительного тракта (8,9%). В связи с вариабельностью дизайнов КИ обобщить данные с использованием статистических методов не удалось. Результаты по каждому препарату приведены в виде качественного описания исследований.
Фабомотизол
Небензодиазепиновый анксиолитик фабомотизол — производное 2-меркапто-бензимидазола, предполагаемый механизм действия которого связан со способностью препятствовать развитию мембранно-за-висимых изменений в ГАМК-рецепторе и активировать Oj-рецепторы и мелатонин-ергические рецепторы [27, 28].
В PubMed и Cochrane Library обнаружена 1 статья, удовлетворяющая критериям включения. В обзор вошло 1 двойное слепое рандомизированное, 10 открытых сравнительных и 5 открытых сравнительных рандомизированных КИ, которые были опубликованы в российских (n = 14) и украинских (n = 2) научных журналах [23, 26, 29—42]. Общее количество участников составило 1422, продолжительность КИ — от 12 дней до 24 нед.
В работе Н.Н. Петровой описано уменьшение выраженности тревоги по шкале HAM-A в 2,45 раза (c 16,90 до 6,89 балла) через 28 дней лечения фабомотизолом 30 мг/сут у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом ST (р < 0,05 по
сравнению с контролем) [29]. Продемонстрировано снижение РТ в 2,27 раза (с 50,2 до 27,5 балла) через 12—15 дней терапии фабомотизолом в дозе 30 мг/сут у участников КИ с хронической экземой (р < 0,05 по сравнению с контролем) [30]. В исследовании Е.А. Чумаковой и соавт. наблюдалось уменьшение выраженности ЛТ в 1,26 раза через 6 мес у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) [31]. У больных с хронической ишемией головного мозга (ХИГМ), принимавших фабомотизол по 30 мг/сут в течение 6 нед, отмечено снижение выраженности тревоги по шкале НАМ-А в 1,7 раза (с 22,9 до 13,5 балла) по сравнению с исходным уровнем; достигнутый эффект сохранялся в течение 14 дней после отмены препарата [32]. Прием фабомотизо-ла 30 мг/сут у пациентов с ГТР приводил к уменьшению симптомов заболевания в 2,82 раза (р < 0,05 по сравнению с группой контроля, получавшей психотерапию и физиотерапию) [33]. Значимый анксио-литический эффект препарата (улучшение состояния по сравнению с исходным) наблюдался у пациентов с тревогой и сопутствующими заболеваниями: ИМ, синдромом позвоночной артерии, хронической обструктивной болезнью легких, АГ, черепно-мозговой травмой (ЧМТ) [34—39].
Три КИ были посвящены изучению эффективности фабомотизола в дозе 30—60 мг/сут в сравнении с бензодиазепи-новыми анксиолитиками — диазепамом 30 мг/сут и гидазепамом (доза неизвестна) — в лечении пациентов с ГТР (п = 193) и ТР при соматических заболеваниях (п = 133) [23, 26, 40]. В двойном слепом рандомизированном КИ диазепам способствовал менее выраженному снижению тревоги по шкале НАМ-А в сравнении с фабомотизолом (р < 0,05). Тем не менее авторы отмечают, что распределение пациентов в терапевтические группы в соотношении 2 : 1 могло привести к смещению результатов в пользу исследуемого препарата [26]. В этом же КИ анксиолитический эффект фабомотизола сохранялся в течение
1 мес после прекращения приема препарата. И.Б. Ушаков и соавт. в сравнительном КИ мебикара и фабомотизола у пациентов с хроническим панкреатитом и ТР сделали вывод о большей эффективности последнего (значимость результатов в межгрупповом сравнении не указана) [41].
В проанализированных КИ у 1,8—24,7% пациентов возникали следующие нежелательные явления (НЯ): тошнота, сонливость, трудности засыпания, головокружение, повышение артериального давления, кожные аллергические реакции, головная боль, снижение концентрации внимания. В наблюдательной программе у 8,6% участников с невротическими расстройствами было отмечено увеличение выраженности тревожных симптомов и появление раздражительности в процессе лечения фабо-мотизолом [42]. В работе Г.П. Игнатовой и соавт. также описаны случаи усиления тревоги [39].
В экспериментальном исследовании на модели индуцированного митогенеза лимфоцитов периферической крови здоровых доноров in vitro фабомотизол в концентрации 0,1 и 10,0 мкг/мл приводил к подавлению митогенного ответа Т-лимфоцитов, угнетению пролиферации CD3/CD8 и CD4/CD8 Т-хелперов. Препарат дозоза-висимо ингибировал индуцированную секрецию интерлейкина-2 (ИЛ-2), ИЛ-4, интерферона-g [43]. Результаты исследования показали, что фабомотизол оказывает иммунотропное действие.
Тенотен
Тенотен — оригинальный препарат релиз-активных антител к мозгоспецифиче-скому белку S-100. В экспериментальных исследованиях доказана его способность влиять на нейромедиаторные системы, участвующие в генезе тревоги, и модифицировать активность Oj-рецепторов [44]. Тенотен относится к классу анксиолитиче-ских средств (АТХ N05BX) и, согласно инструкции, применяется в лечении невротических и неврозоподобных расстройств.
Для анализа отобрано 22 статьи на русском языке в Scholar, из них 2 найдено в PubMed. Доля открытых сравнительных рандомизированных КИ составила 34,6% (n = 9). Общее количество участников — 1656 человек с ТР и тревогой, сопутствующей АГ (n = 470), ишемической болезни сердца (ИБС) (n = 120), ХИГМ (n = 100), нарушениям ритма сердца, острому коронарному синдрому, преходящему нарушению мозгового кровообращения, дискине-зии желчевыводящих путей, головной боли напряжения (ГБН), стоматалгии, глоссал-гии, лицевой боли, люмбоишиалгии, язвенной болезни желудка (ЯБЖ), синдрому раздраженного кишечника (СРК), язвенному колиту, головокружению, хроническому гастриту [45—64]. Исследования с участием 119 пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами были включены в обзор, поскольку в них имелись оценки по шкалам тревоги [45, 46]. Длительность исследований составляла от 12 дней до 24 нед.
В КИ у пациентов с ИБС, принимавших Тенотен по 3—6 таблеток в сутки в течение 8 нед, наблюдалось снижение тревоги по шкале HAM-A в 2 раза (с 20,5 до 10,2 балла) (р < 0,05 в сравнении с группой контроля) [47]. Противотревожный эффект препарата был отмечен у пациентов с ОКС [48]. Несколько исследований препарата было проведено у больных с ТР и АГ. В группе Тенотена имело место снижение уровня РТ по шкале HAM-A в 1,65 раза (с 32,29 до 19,48 балла) по сравнению с исходным [49]. Анксиолитическое действие препарата проявлялось в виде значимого по сравнению с контролем снижения количества баллов по шкалам TMAS и HAM-A у участников с АГ в 2 КИ [50, 51]. В работе О.Б. Дорониной и соавт. отмечен анксио-литический эффект Тенотена у участников с АГ "белого халата", выражавшийся в снижении суммы баллов по шкале HAM-A в 2,11 раза (с 23,7 до 11,2 балла), суммы баллов по шкале SDS — в 1,3 раза (с 63,1 до 48,2 балла) и уменьшении РТ по STAI в
Днкснолнтнческая терапия
1,65 раза (с 50,4 до 31,2 балла) (р < 0,05 по сравнению с группой контроля) [52].
В КИ с участием пациентов с неврологическими заболеваниями (ХИГМ, лицевая боль, головокружение, люмбоишиалгия, ГБН) и ТР отмечен противотревожный эффект Тенотена, статистически значимый по сравнению с состоянием до лечения [24, 53—57]. Тенотен был эффективен в купировании тревоги, осложняющей течение заболеваний пищеварительной системы: через 4 нед приема препарата в дозе 3—6 таблеток в сутки снижение суммы баллов по шкалам тревоги было значимым по сравнению с исходным показателем у пациентов с СРК и гастритом [25, 58]. Доказано значимое по сравнению с контролем снижение выраженности тревоги по шкале НАМ-А в 2,23 раза у пациентов с ЯБЖ и в 1,37 раза у пациентов с дискинезией желчевыводящих путей [59, 60].
В 3 сравнительных исследованиях Тенотена в дозе 3—6 таблеток в сутки с бен-зодиазепинами (феназепам 0,5—1,5 мг/сут, клоназепам 0,5—1,0 мг/сут) была продемонстрирована сопоставимая эффективность препаратов в отношении купирования тревоги [45, 46, 61]. В открытом рандомизированном КИ Тенотен так же эффективно купировал тревогу, как и феназепам в дозе 1,5 мг/сут, через 7 дней лечения [46]. При сравнении эффективности Тенотена и то-физопама в терапии пациентов с ССЗ и ТР было отмечено сопоставимое анксиолити-ческое действие обоих препаратов [62, 63]. Эффект в группе Тенотена сохранялся в течение 4 нед после окончания терапии, в то время как в группе тофизопама наблюдалась тенденция к возвращению тревоги [63].
Применение Тенотена характеризовалось хорошей переносимостью. Только в 2 КИ, вошедших в обзор, упоминались такие НЯ, как боль в эпигастрии, тошнота, диспепсия, головная боль и сонливость [46, 54]. В доклинических исследованиях было подтверждено отсутствие мутагенных, кумулятивных, токсических свойств препарата (даже при превышении дозы, реко-
мендованной для применения у человека, в 1000 раз) [44].
Мебикар
Мебикар — метилированное производное мочевины, антагонист адренергических и глутаматергических рецепторов, а также серотонинергической и ГАМКергической систем [65]. В эксперименте доказано повышение содержания серотонина в стволе мозга крыс в присутствии мебикара [66].
Проанализировано 12 публикаций на русском языке, из них 2 представлены в PubMed и Cochrane Library. В открытых сравнительных КИ (в том числе 8 рандомизированных), включавших в общей сложности 984 больных, была продемонстрирована эффективность мебикара в лечении пациентов с ГТР, тревожно-фобическим расстройством и тревогой, осложняющей течение ССЗ (АГ, ИБС, аритмии), псориаза, акне, закрытой ЧМТ, глоссалгии [20, 65, 67—73]. Продолжительность КИ составила 4-8 нед.
Прием препарата в дозе 500-1500 мг/сут в течение 6 нед способствовал снижению РТ в 1,42 раза (с 53,13 до 37,15 балла), ЛТ — в 1,2 раза (с 48,12 до 39,56 балла) у пациентов с фибрилляцией предсердий (значимость различий между группами не указана) [20]. Наблюдалось значимое в сравнении с контролем уменьшение суммы баллов по шкале HADS-A в 3,65 раза через 2 мес у пациентов с ИМ [67]. У участников с СРК и тревогой отмечалось значимое по сравнению с контролем снижение суммы баллов по шкале HAM-A в 2,25 раза при приеме мебикара в дозе 1500 мг/сут (р < 0,05 по сравнению с группой немедикаментозной терапии) [68]. Н.В. Волкова и соавт. отметили, что добавление мебикара в дозе 1000 мг/сут и флуоксетина к стандартной терапии акне уменьшает выраженность тревоги по шкале SDS, но не влияет на течение основного дерматологического заболевания [69].
В инструкции не указано профилактическое использование препарата, однако в КИ группа пациентов с ИБС без ТР и
депрессии (HADS-А <7 баллов, HADS-D <7 баллов) принимала мебикар в течение 2 мес. Через 1 мес лечения выраженность тревоги по HADS-А увеличилась с 3,46 до 4,05 балла, через 1 мес после окончания терапии — до 3,67 балла [70]. Несмотря на то что значимой положительной или отрицательной динамики выявлено не было, представляется нецелесообразным использование анксиолитического препарата при отсутствии диагностированных аффективных расстройств в рамках постмаркетингового исследования.
В работе Л.С. Чутко и соавт. при сравнении эффективности тофизопама 100 мг/сут и мебикара 1500 мг/сут у пациентов с ГТР было выявлено значимое снижение тревоги в группе мебикара (р < 0,05) [65]. В открытом рандомизированном КИ была отмечена тенденция к возвращению симптомов тревоги после отмены мебикара с увеличением суммы баллов по шкале HADS-A до 8,33 по сравнению с показателем, достигнутым за 2 мес терапии (7,21 балла) [21].
Данные литературы свидетельствуют о безопасности мебикара. При введении препарата грызунам в полулетальной дозе (3450—3800 мг/кг) не наблюдалось негативных эффектов [74]. Известны случаи приема мебикара в дозах, превышающих рекомендованные в >8 раз, без развития НЯ [66]. В большинстве исследований препарата не содержится информации о НЯ или отмечено отсутствие побочных эффектов. Только в одной работе у 2 пациентов, принимавших мебикар в дозе 3000 мг/сут, наблюдалась гиперемия лица [75]. И.Б. Ушаков и соавт. указывают на способность препарата замедлять скорость зрительно-моторных реакций [41].
Тофизопам
Тофизопам — 2,3-замещенное бензодиа-зепиновое производное, не связывающееся с бензодиазепиновыми сайтами рецепторов ГАМК и не оказывающее миорелаксирую-щего действия [76]. Препараты тофизопама
занимают 5-е место среди назначений всех седативных средств за I квартал 2019 г. [17].
В обзор включено 10 открытых сравнительных КИ (из них 4 рандомизированных), проведенных в РФ и включавших 870 пациентов с ТР и тревогой, сопутствующей ЯБЖ, желчнокаменной болезни, ХИГМ, АГ, гас-тродуодениту [77—81]. В PubMed индексировано 2 статьи, в Scholar — 9. Длительность исследований составляла 3—24 нед.
Применение тофизопама в дозе 150 мг/сут в течение 3 нед приводило к значимому в сравнении с контролем снижению тревоги по шкале HADS-A в 1,4 раза
[77]. В открытом сравнительном рандомизированном КИ у 40 пациентов с желчнокаменной болезнью отмечено уменьшение ЛТ в 1,3 раза и РТ в 1,2 раза при приеме препарата в дозе 50—100 мг/сут в течение 6 мес (р < 0,05 по сравнению с группой контроля)
[78]. Тофизопам способствовал снижению суммы баллов по шкале HAM-A в 2 раза и по HADS-A — в 1,7 раза по сравнению с исходным показателем у пациентов с АГ [79]. У 25 пациентов на фоне терапии тофизо-памом в дозе 150 мг/сут через 28 дней наблюдалось уменьшение выраженности ТР по HAM-A в 4,72 раза (с 26,0 до 5,5 балла; р < 0,01 по сравнению с группой контроля) [80]. Следует отметить, что все пациенты в течение 3—4 нед до включения в КИ принимали лекарственные средства с седатив-ным действием (препарат фенобарбитала и белладонны, глицин, доксиламин), что могло оказать влияние на результат.
Мнения экспертов по поводу сохранения анксиолитического эффекта тофизо-пама после окончания лечения расходятся. Н.П. Ванчакова, А.П. Попов описали тенденцию к возвращению тревоги, в то время как Е.Г. Старостина и соавт. не отметили рецидива симптомов ТР [19, 63].
В работах, включенных в обзор, НЯ при приеме тофизопама не описаны. В экспериментальных исследованиях на грызунах введение препарата (103—3800 мг/кг) приводило к дисфункции дыхательной системы
Анкснолнтнческая терапия
и нарушениям сна; доза >10 000 мг/кг повышала порог судорожной активности [82].
Известно, что тофизопам ингибирует печеночный фермент цитохром P450 3A4 [83]. Предполагается лекарственное взаимодействие препарата с трициклическими антидепрессантами, психостимуляторами, бензодиазепиновыми анксиолитика-ми и др. По данным DrugBank, совместный прием тофизопама с аторвастатином, амиодароном, апиксабаном, азитромици-ном, амброксолом, бромокриптином и рядом других средств различных групп снижает их метаболизм [84].
На модели периферических мононукле-арных клеток гепаринизированной крови человека in vitro продемонстрировано увеличение пролиферации мононуклеаров и продукции ИЛ-2 в присутствии тофизопа-ма в низких и средних дозах. При высоких его дозах наблюдается обратный эффект. Препарат усиливает дексаметазониндуци-рованную супрессию пролиферации лимфоцитов и снижает продукцию фактора некроза опухоли а. Такое иммуномоду-лирующее действие может быть связано с влиянием на периферические бензодиазе-пиновые рецепторы в составе тимоцитов, макрофагов, нейтрофилов, лейкоцитов и лимфоцитов [85].
Кальциевая соль гопантеновой кислоты (гопантеновая кислота)
Гопантеновая кислота — ноотропное средство (ATX N06BX), продукт замещения ß-аланина в составе пантотеновой кислоты на ГАМК, повышает уровень серотонина, дофамина, норадреналина в центральной нервной системе [86]. В состав лекарственных препаратов входит в виде кальциевой соли. Согласно данным Drug Information Portal и J. Elks, синонимами (аналогами) субстанции "гопантенат кальция", "кальциевая соль гопантеновой кислоты" являются "кальций D-(+)-гомопантенат", "кальций гомопантенат" и торговые названия "Neuvamin" и "Pantogam" [87, 88]. Согласно инструкции, препараты гопантено-
вой кислоты/гопантената кальция применяются для лечения психоэмоциональных перегрузок.
Препараты гопантеновой кислоты занимают 2-е и 7-е места в перечне самых часто назначаемых неврологами седативных препаратов за I квартал 2019 г. Необходимо отметить, что ноотропные средства не являются препаратами выбора при лечении ТР согласно клиническим рекомендациям [4].
В обзор было включено 9 публикаций на русском языке. В PubMed индексированы 3 КИ, проведенных в РФ. В 5 открытых сравнительных, 2 открытых сравнительных рандомизированных и 2 двойных слепых рандомизированных КИ, вошедших в обзор, в общей сложности было включено 632 больных с диагнозом ТР и тревогой, выявленной при оценке по шкалам HADS-A и НАМ-А [22, 89-96]. Для пациентов со смешанными тревожно-депрессивными расстройствами в 2 исследованиях было представлено описание изменений по шкале HADS-A [89, 90]. Сопутствующие заболевания (АГ, ИБС, ХИГМ, хроническая сердечная недостаточность, эпилепсия, фокальная дистония) имелись у 632 пациентов; длительность исследований составила 4-12 нед.
Во всех КИ наблюдалось уменьшение тревоги со снижением суммы баллов по шкале HADS-А в 1,2 раза (с 7,1 до 5,9 балла) через 3 нед приема кальция го-пантената (средняя доза 1200 мг/сут), в 1,41 раза (с 8,5 до 6 баллов) через 4 нед (доза 900 мг/сут), в 1,25-1,37 раза через 8 нед (доза 1,2-1,8 г/сут), в 2,60-2,75 раза через 6 нед (доза 0,6-2,4 г/сут) терапии [91-93]. Согласно оценке по шкале SPRAS, 28-дневная терапия способствовала уменьшению тревоги в 1,56 раза по сравнению с исходным показателем (с 46,9 до 30,0 баллов) [22]. Применение препарата в течение 12 нед приводило к снижению РТ в 2 раза, ЛТ - в 1,2 раза [94]. В качестве препаратов сравнения в работах были выбраны средства группы селективных ингибиторов захвата серотонина, фенотропил
(100—200 мг/сут) и плацебо. В 5 случаях пациенты группы сравнения не принимали никаких препаратов, обладающих анксио-литическим действием [22, 90, 93—95].
Данные по безопасности препаратов го-пантената кальция противоречивы. В экспериментальных исследованиях введение грызунам кальциевой соли гопантеновой кислоты в дозе 880—5490 мг/кг приводило к повышению порога судорожной активности и возникновению припадков, выраженной сонливости, угнетению дыхания, диарее, птозу [97].
В 1980—1990 годах японскими неврологами было описано 47 случаев (в том числе 11 летальных) развития комы у взрослых и детей на фоне приема препарата кальциевой соли гопантеновой кислоты в стандартных дозах, рекомендованных инструкцией, вследствие формирования Рея-подобного синдрома с поражением печени, токсической энцефалопатией, гипогликемией и лактат-ацидозом [98—101]. Наблюдаемые эффекты были объяснены недостаточностью пантотеновой кислоты в организме, индуцированной приемом гопантената кальция [101].
В российских исследованиях имеются данные о НЯ в виде сонливости и, наоборот, инсомнии, тошноты, головной боли, тахикардии, повышения артериального давления, раздражительности [94]. В одной работе отмечена зависимость НЯ от дозы препарата: 900 мг/сут переносятся пациентами без развития побочных эффектов, в то время как дозы 1200—1800 мг/сут приводят к нарушениям со стороны пищеварительной, сердечно-сосудистой и нервной систем [102]. Все авторы отмечают, что частота НЯ в группе приема препарата не превышала таковую в группе сравнения.
Аминофенилмасляная кислота
Ноотропные препараты аминофенил-масляной кислоты (АТХ N06BX, N06BX22) являются фенильными производными ГАМК, которые взаимодействуют с ГАМКВ-рецепторами. Возможность при-
менения аминофенилмасляной кислоты при тревоге подтверждается инструкцией: препарат может использоваться для лечения и профилактики тревожно-невротических состояний. Тем не менее в клинических рекомендациях использование средств группы ноотропов в терапии ТР не предусмотрено. Данные Proxima свидетельствуют о лидирующей позиции фенибута в среднемесячном количестве назначений неврологов за I квартал 2019 г. с приростом в 28% [17].
В Scholar было найдено 9 статей на русском языке, опубликованных в российских (n = 7) и украинских (n = 2) научных журналах. Из них 3 работы индексированы в PubMed. В открытые сравнительные рандомизированные (n = 4) и нерандомизированные (n = 5) КИ вошло 528 пациентов с тревожно-фобическими расстройствами и диагностированной по шкалам HADS-А, HAM-A, STAI тревогой, которая осложняла течение АГ, ГБН, мигрени, XOTM, ЧМТ [103—109]. Продолжительность исследований составляла 4—12 нед. Авторы сообщают об уменьшении выраженности тревоги, оцененной по HADS-А, в 1,53 раза через 28 дней (доза 750 мг/сут), в 3,76 раза через 6 нед (доза 1000 мг/сут) и в 1,9 раза через 12 нед (доза 1000 мг/сут) терапии [106, 108]. В исследовании Л.С. Чутко и соавт. изменения были значимыми по сравнению с показателями группы контроля, получавшей профилактическую противомигреноз-ную терапию [108].
Применение препарата у пациентов с тревожно-фобическими расстройствами приводило к снижению тревоги по шкале HAM-A в 1,97 раза (статистическая значимость по сравнению с группой контроля не указана) [110]. В открытом рандомизированном КИ отмечено снижение тревоги по шкале HAM-A у 50 пациентов с эпизодической хронической ГБН при приеме препарата в дозе 750 мг/сут в течение 2 мес (p < 0,05 по сравнению с группой плацебо) [111]. Продемонстрирована сопоставимая эффективность мебикара
Анкснолнтнческая терапня
1000 мг/сут и аминофенилмасляной кислоты 1000 мг/сут [107].
По поводу безопасности аминофенил-масляной кислоты ведутся споры в зарубежном научном сообществе. Первое сообщение о токсичных эффектах аналога аминофенилмасляной кислоты — фенибу-та — появилось в 2010 г. [112]. За пределами России, Украины, Латвии, Казахстана оборот препарата не контролируется ре-гуляторными органами, он доступен как биологически активная добавка. Ежегодно с 2013 г. появляются статьи, посвященные привыканию и злоупотреблению препаратом [113—118]. Наиболее часто встречаются публикации об умышленном применении препарата в сочетании с психоактивными веществами, а также о случайном совместном приеме препарата с антидепрессантами, анксиолитиками или нейролептиками, который приводил к судорожным приступам, галлюцинациям, суицидальным попыткам, бессоннице и развитию коматозного состояния [117]. В публикации А. Wong et al. сообщается о тяжелой ажитации у пациента, принимавшего препарат в дозе 2000 мг/сут в течение 1,5 мес, с развитием привыкания и последующим самостоятельным увеличением дозы до 30 г/сут. Двигательное беспокойство было купировано только после внутривенной седации [118].
Согласно данным российских исследований, фенибут и его аналоги безопасны при использовании в дозах, соответствующих инструкции; случаев передозировки, лекарственного взаимодействия, злоупотребления не описано. В работе О.Г. Морозовой, А.А. Ярошевского вывод о безопасности препарата аминофенилмасляной кислоты основан на "его подобии с природными метаболитами организма", которое "избавляет от побочных эффектов" [119]. В то же время С.Н. Дума рекомендует при отмене препарата снижать суточную дозу постепенно, не более чем на 10% от исходной дозы в сутки [107]. Сообщается о возможных нарушениях работы пищеварительной системы, сонливости и, наоборот,
легкой инсомнии, головокружении [105, 106, 109-111]. Во всех русскоязычных исследованиях частота НЯ в группе приема препарата не превышает таковую в группе контроля.
Обсуждение
Приведенный обзор литературы является единственной работой, целью которой было сравнение наиболее часто назначаемых в РФ средств с анксиолитическими свойствами. Разнообразие диагнозов в пределах рубрик F40—F41 МКБ-10, вариабельность длительности терапии и методологий, разнообразие препаратов сравнения не позволили выполнить статистическую обработку данных с целью проведения метаанализа. В связи с этим была представлена качественная оценка исследований, удовлетворявших критериям отбора.
Наибольшее количество работ, соответствующих критериям включения в обзор, было посвящено изучению препарата Тенотен. Число пациентов, принимавших участие в исследованиях Тенотена, превысило 1500. Количество рандомизированных КИ по эффективности и безопасности Тенотена (п = 9) также было наибольшим в сравнении с остальными препаратами.
Самыми частыми сопутствующими патологиями у пациентов с тревогой в КИ были ССЗ, что согласуется с ранее полученными данными о широкой распространенности ТР у таких пациентов [120-122]. В связи с тем, что терапия тревоги при ССЗ ассоциирована с высокой вероятностью развития НЯ, очевидна необходимость применения наиболее хорошо исследованных дневных препаратов с минимальной вероятностью негативного лекарственного взаимодействия.
Согласно данным КИ, все изучавшиеся препараты были эффективны в лечении ТР. В среднем выраженность тревоги уменьшалась в 1,5-2 раза при приеме каждого препарата. Продолжительность терапии в исследованиях Тенотена, фабомотизола и
тофизопама составляла до 24 нед, в исследованиях кальция гопантената и аминофе-нилмасляной кислоты — до 12 нед, в исследованиях мебикара — до 8 нед.
Анксиолитическое действие Тенотена и тофизопама сопоставимо. Согласно результатам проанализированных исследований, эффективность мебикара сравнима с таковой аминофенилмасляной кислоты. Мебикар оказывает более выраженное действие при лечении тревоги, чем тофизопам. Доказательное сравнение эффективности мебикара и фабомотизола невозможно из-за отсутствия указания в статье статистической значимости при межгрупповом сравнении.
Противотревожное действие Тенотена и фабомотизола после их отмены сохраняется в течение 4 нед. В отношении пролонгированного действия тофизопама после прекращения его приема данные противоречивы. После завершения терапии меби-каром, по данным рандомизированного КИ, отмечена тенденция к возвращению симптомов тревоги.
При сравнении с бензодиазепиновыми анксиолитиками фабомотизол превосходил диазепам по выраженности противо-тревожного действия, однако полученный результат мог быть обусловлен неравномерным включением пациентов с большим количеством участников в группе фабо-мотизола. Эффективность Тенотена в открытом рандомизированном КИ была сопоставима с таковой феназепама (7 дней терапии). В группах приема фабомотизола и Тенотена частота НЯ была меньше, чем в группах приема бензодиазепиновых производных, что свидетельствует об их большей безопасности.
При анализе безопасности авторами выявлен ряд особенностей препаратов, ранее мало обсуждавшихся в русскоязычной литературе, которые должны быть приняты во внимание при выборе стратегии терапии. Так, в экспериментальных исследованиях с использованием культуры клеток крови человека было обнаружено дозозависи-
мое иммунотропное действие тофизопама и фабомотизола, которое может вносить вклад в развитие нежелательных реакций со стороны иммунной системы. Вследствие ингибирующего влияния тофизопама на цитохром Р450 3А4 при назначении других лекарственных средств, которые метаболи-зируются с участием этого фермента, следует учитывать соотношение риск—польза. Замедление скорости зрительно-моторных реакций при приеме мебикара, по мнению авторов исследования, ограничивает применение препарата у лиц операторских профессий. Согласно зарубежным обзорам, препараты аминофенилмасляной кислоты следует с осторожностью использовать в терапии пациентов, получающих транквилизаторы, антидепрессанты и нейролептики, а также лиц с зависимостью от психоактивных веществ во избежание развития лекарственного взаимодействия, привыкания и злоупотребления. На основании данных наблюдений японских неврологов, необходимо учитывать возможность развития дефицита пантотеновой кислоты при приеме гопантената кальция.
Настоящий обзор имеет несколько ограничений. Во-первых, нами были отобраны статьи, основанные на исследованиях, проведенных в РФ, и опубликованные на русском языке. Во-вторых, методологическая гетерогенность КИ в совокупности с общим невысоким качеством включенных публикаций (доля работ со средней и низкой оценкой — 75%) не позволила считать проанализированные исследования лишенными риска предоставления недостоверных данных. Отсутствие описания способов преодоления риска получения недостоверных данных послужило поводом для сомнений в достоверности некоторых результатов. Способ рандомизации не указан в 90% случаев. Необоснованная неравномерность распределения пациентов в группы и небольшой объем выборки без указания способов ее расчета встречаются в 20% исследований. Почти половина публикаций не содержит информации о без-
Днкснолнтнческая терапия
опасности терапии. Данные о конфликте интересов скрыты в большинстве работ. В настоящей работе не оценивалось влияние исходной тяжести ТР на результаты терапии. Не удалось представить сведения о долгосрочных (>24 нед) эффектах применения препаратов.
Преимуществом настоящего обзора является качественная систематизация данных КИ, отбор которых проводился в соответствии с критериями, сформулированными таким образом, чтобы с максимальной вероятностью исключить работы очень низкого уровня доказательности.
Выводы
В исследованиях, включенных в обзор, продемонстрирована эффективность наиболее часто назначаемых препаратов с анксиолитическим действием в лечении ТР. Тенотен - наиболее хорошо изученный дневной анксиолитик, для которого проведено самое большое число рандомизи-
рованных КИ с наибольшим количеством участников. Противотревожное действие Тенотена и, возможно, фабомотизола сравнимо с таковым бензодиазепиновых производных. После прекращения приема Тенотена и фабомотизола достигнутый результат в терапии ТР сохраняется в течение 4 нед. Тенотен и мебикар хорошо переносятся пациентами, в том числе с сопутствующими соматическими заболеваниями. Результаты анализа работ по нескольким препаратам (тофизопам, фабомотизол, кальция гопантенат, аминофенилмасляная кислота) свидетельствуют об актуальности дальнейшего исследования их безопасности. Обзор продемонстрировал необходимость продолжения проведения качественных рандомизированных КИ и изучения соотношения безопасности и эффективности при выборе стратегии терапии.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Efficacy and Safety of the Most Prescribed Drugs with Anxiolytic Effect in the Russian Federation K.K. Khacheva, A.B. Glazunov, and P.R. Kamchatnov
The review was aimed to assess the efficacy and safety of the most prescribed drugs with anxiolytic effect in the Russian Federation according to the results of clinical trials (CTs). The authors selected 78 papers indexed in Google Scholar (100%), PubMed (15.4%) and Cochrane Library (2.6%). Double blind CTs made up 3.9%, open comparative randomized — 41.0%, open comparative — 55.1%. CTs showed that all drugs were effective in treating anxiety disorders. Tenoten is the most studied daytime anxiolytic with the largest number of randomized CTs and the largest number of participants. After stopping the use of Tenoten and fabomotizole, the effect of the therapy persists for 4 weeks. Tenoten and mebicar are well tolerated by patients. The results of the analysis of CTs with tofisopam, fabomotizole, calcium hopantenate, aminophenylbutyric acid showed the relevance of further safety studies. Key words: anxiety, anxiety disorder, anxyolitic therapy.
