CC BY
291
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Эффективность и безопасность мелоксикама (Мовалис®) в лечении ревматических заболеваний
Т.А. Раскина, М.В. Летаева, О.А. Пирогова
ГБОУВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово
Контакты: Татьяна Алексеевна Раскина [email protected] Contact: Tatyana Alekseyevna Raskina [email protected]
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных лекарственных средств, основными показаниями для назначения которых являются воспалительные процессы различного ге-неза, боль, лихорадка, профилактика тромбозов. Наиболее часто НПВП используются для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, как острых повреждений, так и хронических воспалительных или дегенеративных поражений суставов и окружающих сустав тканей. НПВП — одна из наиболее широко применяемых фармакологических групп. Так, в США ежегодно выписывают более 70 млн рецептов на эти препараты, 14—20 млн пациентов принимают НПВП длительное время. Ежегодно в странах Западной Европы НПВП назначают 10% жителей и 25% пожилых людей в связи с болью в суставах. В 2002 г. в Великобритании выписано 18 млн рецептов на неселективные НПВП, а в Италии в том же году продано более 58,5 млн упаковок НПВП [1—3]. Известно также, что препараты этой группы регулярно назначают своим пациентам более 80% врачей различных специальностей [4]. Именно большая частота назначения НПВП определяет высокий интерес к их эффективности и безопасности.
НПВП — гетерогенная группа, в которую входит не менее 100 веществ, относящихся к нескольким основным химическим группам. К сожалению, «химическая» классификация мало полезна для прогнозирования как клинической эффективности, так и выраженности различных побочных эффектов препаратов. Исследования в области синтеза новых НПВП связаны именно с неудовлетворенностью критерием отношения «риск/польза» при лечении этими препаратами. В целом доля пациентов, у которых отмечаются побочные эффекты, достигает 25%, в то время как у 5% пациентов могут развиться опасные для жизни осложнения [5]. Закономерность их появления обусловлена механизмом действия НПВП, который состоит в ингибировании циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, простацик-линов и тромбоксанов [6]. В середине 1990-х гг. открыто существование двух изоформ ЦОГ, несмотря на определенную структурную гомологию, функционирующих как отдельные независимые ферментные системы. ЦОГ 1 — структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве тканей, участвующий в регуляции многих физиологических процессов [5]. ЦОГ 2 в норме в большинстве тканей не определяется, ее экспрессия увеличивается на
фоне воспаления и приводит к повышению уровня провос-палительных субстанций. Именно ингибирование ЦОГ 2 рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической активности, а ингибирование ЦОГ 1 — как механизм развития большинства побочных эффектов, к которым относятся поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и, вероятно, не связаны с ингиби-цией синтеза простагландинов [5, 7].
В настоящее время все НПВП подразделяют по механизму действия на препараты: подавляющие обе изоформы ЦОГ — неселективные НПВП; преимущественно подавляющие активность ЦОГ 2, отвечающей за выработку провоспалительных простагландинов; в терапевтических дозах подавляющие активность только ЦОГ 2 — селективные ингибиторы ЦОГ 2. В соответствии с современными зарубежными классификациями FDA (США) и EMEA (Европейский союз) к селективным ингибиторам ЦОГ 2 относят только коксибы. Тем не менее в ряде классификаций препараты, преимущественно подавляющие ЦОГ 2 (нимесулиды, мелоксикамы, ацеклофенак), также относят к группе селективных ингибиторов ЦОГ 2. За счет преимущественного ингибирования ЦОГ 2 обеспечивается лучшая переносимость этой группы препаратов по сравнению с препаратами, практически в равной степени подавляющими активность и ЦОГ 1, и ЦОГ 2 (классические неселективные НПВП) [8]. Наличие хотя бы одного фактора риска развития побочных проявлений НПВП — показание для использования селективных ингибиторов ЦОГ 2 или неселективных НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы. При наличии нескольких факторов риска, непереносимости НПВП врач должен назначить селективные препараты.
Мелоксикам — селективный ингибитор ЦОГ 2, что подтверждается исследованиями in vitro и in vivo. Мелокси-кам относится к классу оксикамов, является производным еноловой кислоты. Структурно отличаясь от других ингибиторов ЦОГ 2, например «коксибов», мелоксикам связывается с верхней частью канала ЦОГ 2, а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб.
Мелоксикам характеризуется хорошей абсорбцией из ЖКТ После приема внутрь абсолютная биодоступность достигает 90%. Максимальная концентрация в плазме крови после приема 15 мг мелоксикама отмечается через
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
5—6 ч, средний период полувыведения — от 13 до 25 ч. Устойчивая концентрация в плазме достигается через 3— 5 дней после начала приема. Длительный прием мелокси-кама (более 1 года) не приводит к увеличению его концентрации в крови по сравнению с достигнутым уровнем при выходе на плато. Мелоксикам легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 40—50% от уровня в плазме уже через 1 ч после однократного перорального приема. Концентрация препарата в синовиальной жидкости увеличивается в зависимости от степени выраженности локального суставного воспаления. При приеме внутрь концентрация мелоксикама стабилизируется только на 3—4-й день, что увеличивает сроки наступления клинического эффекта [9]. В связи с этим была разработана парентеральная форма препарата специально для достижения быстрого анальгетического и противовоспалительного эффекта [10]. При внутримышечном введении мелоксикам (Мовалис®) быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается уже через 1,5 ч. Через 30—50 мин после инъекции определяется 90% максимальной концентрации, и в течение как минимум 5—6 ч концентрация мелоксикама остается стабильной [11]. Наличие инъекционной формы мелоксика-ма позволяет использовать принцип ступенчатой терапии при различных болевых синдромах как в ревматологии, так и в неврологии [12], т.е. сначала — ампулы 3—6 дней, а затем — таблетки примерно 20 дней.
Локальная переносимость инъекционных форм «стандартных» НПВП часто бывает неудовлетворительной, так как отмечаются местное раздражение и очаговый некроз тканей [12, 13]. Местная реакция при внутримышечном введении мелоксикама изучена в эксперименте у кроликов [14, 15] по сравнению с плацебо (физиологический раствор), пи-роксикамом и диклофенаком. Локальная переносимость ме-локсикама была сопоставима с плацебо и оказалась лучше, чем у препаратов сравнения: после введения мелоксикама при микроскопии выявлены незначительные транзиторные изменения, в то время как внутримышечное введение пиро-ксикама и диклофенака привело к развитию обширного некроза тканей. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме является индикатором повреждения скелетных мышц и отражает местную переносимость препаратов, вводимых внутримышечно [13]. Известно, что НПВП, в том числе ке-топрофен, диклофенак и пироксикам, при внутримышечном введении вызывают некроз мышечных волокон [12], сопровождающийся повышением содержания КФК в плазме в 1,5—9 раз уже через 6—12 ч и сохраняющийся в течение 3—4 дней [12, 13, 16]. Мелоксикам при внутривенном, внутри-кожном и внутриглазном введении экспериментальным животным обладал прекрасной локальной и системной переносимостью. Повышения уровня КФК после внутримышечного введения мелоксикама не отмечено ни в экспериментальных, ни в клинических исследованиях [15, 16].
В настоящее время некоторые авторы предлагают применять НПВП при остром болевом синдроме не менее 3 нед. Считается, что эта группа препаратов препятствует развитию так называемой болевой памяти и предотвращает дальнейшие обострения болевого синдрома, что успешно подтверждено на примере Мовалиса® [17].
Мелоксикам почти полностью метаболизируется в неактивные метаболиты, из которых 50% экскретируется
с мочой и 50% — с калом. К настоящему времени проведено несколько экспериментальных исследований, в которых установлено, что мелоксикам не оказывает отрицательного действия на метаболизм протеогликанов в эксплантате хряща человека и повреждающего эффекта на активные репаративные процессы в матриксе хряща при патологии. Более того, в одном из исследований показано хондропротективное действие препарата у пациентов с остеоартрозом (ОА) коленных суставов [18]. Достоинством мелоксикама является отсутствие взаимодействия с антацидами, циметидином, дигоксином и фуросемидом. Кроме того, Мовалис® можно применять также совместно с метотрексатом, варфарином, т.е. с препаратами, которые чаще всего принимают больные среднего и пожилого возраста, страдающие не только ревматическими, но и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В ряде исследований показано, что мелоксикам не снижает антиагрегант-ного действия аспирина.
В более чем 230 клинических исследованиях, в которых участвовало более 30 тыс. пациентов с ОА, анкилозирую-щим спондилоартритом (АС) и ревматоидным артритом (РА), доказано, что по эффективности Мовалис® не уступает традиционным НПВП, однако обладает лучшим профилем безопасности [19].
В двух двойных слепых контролируемых 6-недельных исследованиях, включавших 513 больных, Мовалис® сравнивали с диклофенаком ретардом (100 мг) при кок-сартрозе и пироксикамом (20 мг) при гонартрозе [16]. По всем параметрам (боль при движении, боль в покое, индекс тяжести боли, общая оценка эффективности по мнению врача) Мовалис® (7,5 и 15 мг) не только не уступал диклофенаку и пироксикаму, но и несколько превосходил их. Частота прерывания лечения из-за побочных эффектов на фоне лечения мелоксикамом (12%) была ниже, чем при терапии диклофенаком (19%). Результаты 12-месячного исследования эффективности мелоксикама (15 мг) при коксартрозе у 487 больных также продемонстрировали снижение интенсивности боли на 50%, улучшение качества жизни на 35% и хорошую переносимость препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат в дозе 7,5 и 15 мг превосходит плацебо и не уступает по эффективности при ОА неселективным НПВП — диклофенаку и пироксикаму
Мовалис® является альтернативой лечения больных АС, демонстрируя равную с пироксикамом эффективность и несомненно лучшую переносимость. Так, при АС проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование Мовалиса® и пироксикама [20]. Особенностью этого исследования был длительный период применения (12 мес) сравниваемых препаратов. Мовалис® назначали в дозе 15 и 22,5 мг, а пироксикам — в дозе 20 мг. Анализ, проведенный через 6 мес, показал, что статистически значимых различий в эффективности мелоксикама (в обеих дозах) и пироксикама, а также в частоте выбывания пациентов из-за неэффективности не было. При этом оба активных препарата достоверно превосходили плацебо в отношении всех изучавшихся показателей эффективности: боль по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), утренняя скованность, функциональный индекс, общая оценка эффективности пациентом, доля пациентов с 50% улучшением. В нашей стра-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
не из всех ингибиторов ЦОГ 2 для лечения АС зарегистрирован только мелоксикам [21].
Клиническая эффективность Мовалиса® при РА изучена более чем у 2500 больных. По данным 3-недельного контролируемого исследования, мелоксикам (7,5; 15 и 22,5 мг) был эффективнее плацебо по всем параметрам, особенно по общей оценке результатов лечения врачом и больным с помощью ВАШ, а в дозах 15 и 22,5 мг сравним по анальгетиче-скому эффекту с диклофенаком 150 мг. В настоящее время обобщены результаты 18-месячного открытого исследования эффективности и переносимости мелоксикама (15 мг) у 375 больных РА, в котором принял участие 31 ревматологический центр Западной Европы [19]. Отмечена достоверная эффективность препарата по следующим параметрам: общая оценка состояния здоровья, общее состояние по оценке врача и больного, боль при движении, ночная боль по ВАШ, продолжительность утренней скованности, индекс Ричи, сила сжатия кисти.
Важной особенностью мелоксикама является хорошая переносимость. Основным доказательством безопасности Мовалиса® служат результаты масштабных рандомизированных клинических исследований MELISSA [7, 22] и SELECT [23, 24]. В первом исследовании участвовало 9323 больных ОА, половина из которых в течение 28 дней принимала мелоксикам по 7,5 мг/сут, а вторая половина — диклофенак ретард по 100 мг/сут. При схожей клинической эффективности частота любых нежелательных явлений у больных, принимавших Мовалис®, оказалась достоверно меньшей благодаря тому, что неблагоприятные события, связанные с поражением ЖКТ, у них регистрировались в 1,5 раза реже. Больных, принимавших Мовалис®, госпитализировали в связи с серьезными гастроэнтерологическими побочными эффектами в 3,6 раза реже; у меньшего числа из них по сравнению с леченными диклофенаком отмечалось повышение уровня печеночных ферментов и креатинина [22]. В исследовании SELECT (8656 больных) сравнивали эффективность и безопасность при ОА 4-недельного курса лечения мело-ксикамом в дозе 7,5 мг/сут и пироксикамом в дозе 20 мг/сут. Эффективность препаратов в отношении интенсивности боли была сопоставимой, но число побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме пироксикама составило 15%, мелоксикама — лишь 10%, а частота тяжелых гастроэнтерологических поражений на фоне лечения пироксикамом была в 2,3 раза большей [23]. Безопасность мелоксикама при основных ревматических заболеваниях была оценена в метаанализе 1999 г. [25], который включал данные 10 исследований: мелоксикам имел преимущество перед диклофенаком, пироксикамом и напро-ксеном по числу осложнений со стороны ЖКТ (снижение риска на 36%); по частоте отмены из-за осложнений со стороны ЖКТ (снижение риска на 41%); по частоте перфораций язв, кровотечений из верхних отделов ЖКТ (снижение риска 48%); по частоте развития диспепсии (снижение риска на 27%).
В фармакоэкономическом исследовании безопасности Мовалиса® по сравнению с другими НПВП у больных с факторами риска развития НПВП-гастропатии получено очевидное подтверждение лучшей его переносимости, в том числе в отношении развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ [24].
Проблема кардиоваскулярной безопасности НПВП особенно актуальна при ревматических заболеваниях, при которых системный воспалительный процесс ассоциируется с увеличением риска сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт) независимо от «классических» факторов риска артериального тромбоза [26]. Теоретическим обоснованием этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ 2 подавляют ЦОГ 2-зависимый синтез проста-циклина клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана. Ряд эпидемиологических исследований свидетельствует об относительно низком по сравнению с другими селективными НПВП риске развития кардиоваскулярных катастроф на фоне приема мелоксикама [27, 28]. Относительно низкий риск кардиоваскулярных катастроф при приеме мелоксикама установлен в метаанализе серии исследований [26]. В исследовании R. Altman и соавт. [29] показан положительный эффект мелоксикама у больных с нестабильной стенокардией. По данным крупного европейского испытания, проведенного A. Helin-Salmivaara и соавт. [30], мелоксикам занимает промежуточную позицию между препаратами с наибольшим и наименьшим риском (ОР 1,25). И.Б. Беляева [9] оценивала влияние двух форм (инъекционная и таб-летированная) мелоксикама (мовалис) на течение ИБС у больных РА и ОА. К концу наблюдения в группах больных РА и ОА с ИБС, принимавших диклофенак, по сравнению с больными, использовавшими Мовалис®, отмечена тенденция к более частому возникновению аритмий, отеков, а также более высокого функционального класса сердечной недостаточности. Длительность приема и способ применения Мовалиса® не влияли на частоту возникновения ангинозной боли, аритмии, утяжеления функционального класса сердечной недостаточности. При анализе частоты приступов стенокардии выявлена четкая тенденция к ее уменьшению у больных РА с ИБС, принимавших Мова-лис®. В этой группе только у 14% больных отмечалась боль до нескольких раз в неделю, тогда как у 57% пациентов приступы стенокардии возникали не чаще 1 раза в месяц. При анализе показателей ишемии у больных РА с ИБС, получавших Мовалис® и диклофенак, авторам не удалось выявить достоверных различий, однако отмечена четкая тенденция к уменьшению продолжительности ишемии миокарда в течение суток, в том числе безболевой ишемии, и суммарного индекса ишемии в группе мовалиса.
Важное достоинство мелоксикама — низкий риск развития гепатотоксических и кожных реакций, а также развития и обострения бронхоспастических состояний, что было показано во время его назначения больным, у которых подобные реакции отмечались на фоне приема аспирина и других неселективных НПВП [31—33].
В России мелоксикам, использующийся в течение 10 лет, зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат. Очень важно, что клинические достоинства мело-ксикама были доказаны в работах, проведенных с использованием оригинального препарата — Мовалиса®.
Таким образом, результаты многочисленных исследований показывают, что Мовалис® — НПВП с благоприятным соотношением эффективности и безопасности, обладает отчетливой анальгетической и противовоспалительной активностью и является препаратом выбора при лечении пациентов с различными ревматическими заболеваниями.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
ЛИТЕРАТУРА
1. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства — новый взгляд на эффективность и безопасность. Фарматека 2004; 7:26—33.
2. Antiarthritis medication usage, United States, 1991. Stat Bull Metrop Ins Co. 1992;73:25—34.
3. Intercontinental Marketing Services (IMS) Health, Il Mercato Farmaсeutico 2001 — 2002.
4. Алексеев В.В. Применение мелоксикама в лечении люмбоишиалгического синдрома. РМЖ 2003;11(7):179.
5. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения. Cons med 1999;1(5):207—11.
6. Carr D.B., Goudas L.C. Acute pain.
Lancet 1999;353:2051—8.
7. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н.,
Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009; 168 с.
8. Чичасова Н.В. Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов. Спр поликлин врача 2008;4:57—62.
9. Беляева И.Б. Эффективность мелокси-кама (мовалиса) при ревматических заболеваниях. Фарматека 2008;5:19—25.
10. Bosch H., Sigmund R., Hettich M. Efficacy and tolerability of intramuscular and oral Meloxicam in patients with acute lumbago: a comparison with intramuscular and oral Piroxicam. Curr Med Res Opin 1997;14:129—38.
11. Цветкова Е.С. Новые возможности применения мовалиса при ревматических заболеваниях. Науч-практич ревматол 2003;4:68.
12. Combe B., Velicitat P., Garson N. et al. Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients. Inflamm Res 2001;50(1):10—6.
13. Cacace L. Elevated serum CPK after drug ingections. N Engl J Med 1972;287:309—10.
14. Auvinet B., Ziller R., Appelboom T. et al. Comparison of the Onset and Intensity of
Action of Intramuscular Meloxicam and oral Meloxicam in patients with acute sciatica.
Clin Ther 1995;17(6):78—90.
15. Needleman P., Isakson P. The discovery and function of COX-2. J.Rheumatol 1997;24(49):6—8.
16. Ghozlan P., Benhardt M., Velicitat P. et al. Tolerability of multiple administration of intramuscular Meloxicam: a comparison with of intramuscular Piroxicam in patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis. Brit J Rheum 1996;35(1):51—5.
17. Алексеев В.В., Алексеев А.В. Боль в спине при остеоартрозе: ранние и отдаленные результаты лечения мелоксика-мом. Cons med 2007;9(2):28—32.
18. Цветкова Е.С., Иониченок Н.Г., Кару-синов П.С. и др. Клинико-инструментальная оценка влияния фармакотерапии на течение остеоартроза коленных суставов. Науч-практич ревматол 2007;1:69—74.
19. DellTacca M., Colucci R., Fornati M. et al. Efficacy and tolerability of Meloxicam: nonsteroidal anti-inflammatory drug - selective inhibitor of a cyclooxygenase-2. Clin Drug Invest 2002;22(12):799—818.
20. Бочкарева А.Г. Нестероидные противовоспалительные препараты при анки-лозирующем спондилоартрите. Cons med 2005;2(10):109—12.
21. Чичасова Н.В. Воспалительный болевой синдром при заболеваниях позвоночника и суставов. Cons med 2006;10(2):51 —7.
22. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenaс in osteoarthritis patients. Intercontinental MELISSA Study group. Meloxicam Large-scale Intercontinental Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37:937—45.
23. Dequeker J., Hawkey C., Kahan A. et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-2 inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis.
Br J Rheum 1998;37:946—51.
24. Чичасова Н.В. Мелоксикам в лечении хронических заболеваний опорно-двига-
тельного аппарата. Леч врач 2011;4:26—31.
25. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety of meloxicam: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Am J Med 1999;107(6A):48—54.
26. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam. Am J Med 2004;117:100—6.
27. Layton D., Hughes K., Harris S. et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribe celecoxib and meloxicam in general practice in Englend using Prescribe-Events Monitoring (PEM) data. Rheumatology (Oxford) 2003;42(11):1354—64.
28. Layton D., Heeley E., Hughes K. et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribe rofecoxib and meloxicam in general practice in Englend using Prescribe-Events Monitoring (PEM) data. Rheumatology (Oxford) 2003;42(11):1332—41.
29. Altman R., Luciardi H.L., Muntaner J. et al. Efficacy of assessment of meloxicam. A preferential (COX)-2 inhibitor in acute coronary syndromes without ST-segment elevation, the NUT-2 pilot study. Circulation 2002;106:191 — 5.
30. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R. et al. NSAID use and the risk of hospatalisation for first myocardial infaction in the general population: a national case-control study from Finland. Eur Heart J 2006;27:1657—63.
31. Gates B., Nguyen T., Setter S. et al. Meloxicam: a reappraisal of pharmacokinetics, efficacy and safety. Expt Opin Pharmacother 2005;6(12):2117—240.
32. Senna G., Passalacqua G., Dama A.
et al. Nimesulide and meloxicam are a safe alternative drugs for patients intolerant to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2003;35(10):393—6.
33. La Grenade C., Lee L., Weaver J. et al. Comparison of reporting of Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrosis in association with selective COX-2 inhibitors. Drugs Saf 2005;28(10):917—24.
