CC BY
35
Лечение
Эффективность и безопасность комбинированной терапии росиглитазоном и производными сульфонилмочевины больных сахарным диабетом 2 типа
И.В. Кононенко, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова
(дир.
Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит периферическая инсулинорезис-тентность и нарушения секреции инсулина. Целью лечения больных СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови. Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European [2], предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды — ниже 8 ммоль/л, гликированный гемоглобин HbAlc ниже 6,5%, нормо-липидемию, артериальное давление ниже 140/90 мм рт. ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м2. Результаты UKPDS позволили сделать выводы, что риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НвАю [3].
Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS, монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет — лишь у 25% [4].
Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию р-клеток, при этом терапия производными сульфонилмочевины в той или иной степени может ускорять снижение функции р-клеток [5, 6].
Рациональной представляется комбинация стимулятора секреции инсулина и препарата, улучшающего чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к действию инсулина. Лекарственные средства этой груп-
ГУ Эндокринологический научный центр
— акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва I
пы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов у, активируемых про-лифератором пероксисом (PPARy). Ядерные рецепторы PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor) относятся к семейству ядерных гормональных рецепторов, играющих роль факторов транскрипции. Рецепторы PPARy преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше - в скелетных мышцах, печени, почках. Известно несколько изоформ PPAR рецепторов: PPARa, PPARy (подтипы 1,2) и PPARp/ PPARS [1].
Активация PPARy изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы как адипоге-нез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы, что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует усилению процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что усиливает утилизацию глюкозы жировой тканью.
Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфати-дилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. В сравнительном исследовании было показано, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулирован-ная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось [7].
Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении р-клеток, препятствуют гибели р-клеток путем усиления их пролиферации.
Рецепторы PPARy присутствуют во всех клетках сосудистой стенки, участвующих в развитии атеросклероза: в эндотелиальных клетках, в гладкомышечных клетках сосудов (VSM), моноцитах и макрофагах. PPARy лиганды ингибируют рост и миграцию VSM
Таблица 1
Показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа до и через 26 нед. терапии Авандией и препаратами сульфонилмочевины
Показатель Период лечения р
исходно через 26 нед.
Гликемия натощак, ммоль/л 10,1 ± 2,7 8,8 ± 2,2 р>0,05
Гликемия через 2 ч после еды, ммоль/л 17,2 ± 4,0 14,1 ± 4,4 р<0,05
HbA1c, % 8,9 ± 1,3 7,3± 1,5 р<0,05
Таблица 2
Влияние Авандии на степень периферической инсулинорезистентности
Показатель Период лечения р
исходно через 26 нед.
Matsuda -index (ISI) UL-1 x мл x мг’ x мл 2/3±0/6 3/1±1/4 p<0/05
HOMA-IR N=1,21-1,45 5,3±1,4 5,2±2,6 p>0,05
Glu0/ins0 мг/U 0,89±0,5 0,92±0,3 p>0,05
Ins 30-ins 0/ Glu 30-glu0, mU/ммоль 2,45±1,47 3,3±1,3 p>0,05
Инсулин натощак, мкЕд/мл 12/2±4/6 9/8±4/3 p<0/05
Инсулин на 120-й мин 44/3±19/5 31±14/1 p<0/05
ИМТ, кг/м2 29,4±4,3 29,6±4,2 p>0,05
ОТ/ОБ 0,91±0,07 0,87±0,08 p>0,05
ОТ, см 95,3±10,4 94,9±11,9 p>0,05
м с Б, О 104,8±7,7 107,7±7,7 p>0,05
клеток путем остановки клеточного цикла в G1 фазу. Они также ингибируют миграцию моноцитов, экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках (УСАМ-1), что приводит к снижению адгезии моноцитов на эндотелиальных клетках и уменьшению воспалительного действия макрофагов [8].
Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок. Глитазоны показаны в качестве комбинированной терапии в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонил-мочевины. Для улучшения гликемического контроля может использоваться и тройная комбинация (глитазо-ны, метформин и производные сульфонилмочевины).
Препарат Авандия (росиглитазона малеат) представляет собой синтетический агонист рецепторов PPARY [9]. Способность связываться с рецепторами ядра коррелирует с дозой препарата. В сравнении со своими предшественниками пиоглитазоном росиглитазон обладает несравненно более высоким связующим сродством с РРАИу рецептором (в 40—100 раз выше).
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии
1Ш 3/2006_I
росиглитазоном (Авандия) и производными сульфонилмочевины при лечении больных сахарным диабетом 2 типа, а также изучение влияния Авандии на липидный обмен и периферическую инсулинорезистентность.
Объект и методы исследования
В исследование было включено 20 больных СД 2 типа (8 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 45 до 72 лет (в среднем 58,4+8,6 лет), с длительностью заболевания от 1 до 10 лет (в среднем 5,7±3,0 лет).
Исходно больные имели абдоминальный тип ожирения (ИМТ - 29,4+4,3 кг/м2), нарушения липидного обмена, у 10 больных наблюдалась артериальная гипертензия.
На момент включения в исследование больные получали различные препараты сульфонилмочевины (7 больных — амарил 3-4 мг/сут, 5 — диабетон МВ 60—90 мг/сут и 8 больных — манинил 7—14 мг/сут), однако ни у кого из них не было достигнуто компенсации углеводного обмена (НвА1с — 8,85+1,3%, гликемия натощак — 10,1+2,7 ммоль/л).
В исследование не включали пациентов с анемией, нарушениями функции печени и почек, а также с признаками недостаточности кровообращения.
После первичного обследования 20 больным был назначен препарат Авандия в дозе 4 мг/сут вечером после еды в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, принимаемыми ими ранее. Продолжительность исследования составила 26 нед.
Лечение
Сахарный диабет
Таблица 3
Показатели липидного обмена у больных СД 2 типа до и через 26 нед. терапии Авандией и препаратами сульфонилмочевины
Показатель Исходно Через 26 нед
Холестерин общий, ммоль/л 5,8 ± 1,5 6,3±1,6
Триглицериды, ммоль/л 2,3 ± 1,5 2,1±1,0
ЛПВП, ммоль/л 1,2±0,3 1,4±0,3
ЛПНП, ммоль/л 3,7±1,1 3,9±1,4
Во всех случаях p>0,05.
Эффективность проводимой терапии оценивалаи по динамике НвА1с, гликемии натощак и через 2 ч после еды в начале и в конце исследования. Для оценки безопасности проводимой терапии осуществлялся динамический контроль уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), а также уровеня гемоглобина и эритроцитов через 3 и 6 мес. Также через 1,3 и 6 мес. от начала исследования проводилось физикальное обследование больных (масса тела, ОТ/ОБ, наличие отеков, АД, ЧСС, регистрация нежелательных побочных эффектов).
Для оценки периферической инсулинорезистент-ности мы использовали индексы Matsuda-index, рассчитанный на основании показателей глюкозы и инсулина в ходе проведенного стандартного глюкозотолерантного теста), HOMA — IR и Caro. Прирост инсулина в течение первых 30 мин ОГТТ, а именно соотношение инс.30-инс.0/глюк.30-глюк.0. рассматривали как показатель, характеризующий раннюю фазу инсулинового ответа [10].
Также мы исследовали динамику показателей липидного обмена (ЛПНП, ЛПВП, общий холестерин, триглицериды) на фоне проводимой терапии.
Результаты и обсуждение
Добавление Авандии к производным сульфонилмо-чевины позволило добиться улучшения показателей углеводного обмена (табл. 1). Отмечалось достоверное снижение НЬА1с с 8,9±1,3 до 7,3±1,5 ммоль/л. У 50% больных на момент окончания исследования наблюдалась компенсация углеводного обмена (HbAlc < 7,0%).
У 40% больных на фоне приема Авандии отмечалась прибавка массы тела на 2-4 кг, однако у 46% больных наблюдалось и снижение массы тела на 1-5 кг (ИМТ в начале и в конце исследования 29,4±4,3 и 29,6±4,2 кг/м2
соответственно). У 14% больных масса тела не изменилась (табл. 2). У 50% больных отмечалось уменьшение объема талии (на 1-5 см) и увеличение объема бедер (на 1-6 см), т.е. уменьшение абдоминальной жировой клетчатки и увеличение подкожного жира (см. табл. 2).
Оценка показателей жирового обмена. При добавлении Авандии к терапии производными сульфонилмо-чевины отмечалась тенденция к увеличению уровня общего холестерина, к снижению уровня триглицеридов и увеличению уровня ЛПВП, однако различия были недостоверны (табл. 3).
Результаты проведенных ранее исследований также показали, что при приеме Авандии значительно увеличивается уровень ЛПВП, устойчиво высокие значения которых сохранялись и через 100 нед. приема препарата, при этом наблюдается снижение соотношения общего холестерина к холестерину ЛПВП. Начало приема Авандии сопровождается некоторым повышением уровня холестерина ЛПНП. Данные изменения сохраняются, как правило, в течение первых месяцев, затем уровень ЛПНП падает. Происходит изменение состава ЛПНП в сторону более крупных, менее атерогенных частиц [11].
Влияние Авандии на степень периферической инсулино-резистентности. Результаты исследования показали достоверно значимое снижение уровня инсулина натощак и на 120-й минуте стандартного ОГТТ (см. табл. 2). Стандартный ОГТТ был проведен 16 больным в начале и в конце исследования для оценки периферической инсулинорезистентности с помощью индекса Matsuda (индекс тканевой чувствительности). Результаты исследования показали увеличение показателей Matsuda-Мех, а следовательно, улучшение чувствительности к инсулину на фоне лечения Авандией. Снижение уровня инсулина натощак и через 120 мин после приема глюкозы указывает на уменьшение гиперинсулинемии и отражает уменьшение инсулинорезистентнсти.
В ходе исследования также отмечалась тенденция к увеличению показателя 1ш30-1ш0^1и30^1и0, что указывает на улучшение инсулинового ответа в первые минуты после стимуляции, и, несомненно, является положительным эффектом лечения.
Оценка безопасности и переносимости комбинированной терапии: Авандия и препараты сульфонилмоче-вины. По данным проведенных ранее исследований в редких случаях прием Авандии может сопровождаться развитием анемии и отеками.
Таблица Л
Изменения уровня эритроцитов и гемоглобина, ферментов печени (АЛТ, АСТ) у больных СД 2 типа до и через 26 нед. терапии Авандией и препаратами сульфонилмочевины
Показатель Период лечения р
исходно через 26 нед.
Гемоглобин, г/л 142,6±14,6 134,1±13,6 p>0,05
Эритроциты (х 1012/л) 4,7±0,4 4,6±0,5 p>0,05
АЛТ, ммоль/л 24,7±7,4 21,6±7,0 p>0,05
АСТ, ммоль/л 21,6±4,2 20,0±4,3 p>0,05
В нашем исследовании уровень гемоглобина и эритроцитов оценивался в начале и в конце исследования (табл. 4). Исходно ни у кого из больных не наблюдалось снижения уровня гемоглбина или числа эритроцитов ниже нижней границы нормы.
На момент окончания исследования у 75% больных отмечалось снижение уровня гемоглобина на 3-23 г/л. В среднем уровень гемоглобина через 26 нед приема препарата составил 134,1±13,5 г/л. Только у одной пациентки отмечалось снижение гемоглобина до 112 г/л, не связанное с каким-либо заболеванием или состоянием.
Также отмечалась тенденция к незначительному снижению уровня эритроцитов: исходно — 4,7±0,45 х1012/л, через 26 нед - 4,56±0,5 х1012/л.
Большинство больных на фоне проводимого лечения отметили улучшение общего самочувствия. Тяжелых гипогликемических состояний, явлений кетоаци-доза не зафиксировано ни у одного больного. Наблюдалась хорошая переносимость препарата, ни у кого из больных не было отмечено появления побочных эффектов или аллергических реакций, отеков.
Таким образом, результаты исследования показали, что добавление росиглитазона в дозе 4 мг/сут к терапии препаратами сульфонилмочевины у больных СД 2 типа приводит к улучшению компенсации углеводного обмена: снижению уровня гликированного гемоглобина, гликемии натощак и через 2 ч после еды. У 50% больных было достигнуто состояние компенсации углеводного обмена.
Улучшение компенсации углеводного обмена происходило за счет повышения чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, что сопровождалось снижением уровня инсулина натощак и пост-прандиальной гиперинсулинемии (на 120-й минуте ОГТТ). Вместе с тем отмечалось некоторое улучшение ранней фазы секреции инсулина. У 8 больных добавление Авандии к препаратам сульфонилмочевины позволило уменьшить дозу получаемых ранее препаратов сульфонилмочевины. Назначение Авандии привело не только к улучшению состояния углеводного обмена путем воздействия на основное звено патоге-
неза СД 2 типа, но и оказало положительное влияние на функциональную активность в-клеток.
Таким образом, преимуществами комбинированной пероральной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и глитазонами (Аван-дией) по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины являются:
- лучшая компенсация сахарного диабета при своевременном назначении комбинированной терапии;
- предотвращение развития гиперинсулинемии, снижение инсулинорезистентности;
- улучшение функции в-клеток и тем самым возможность отсрочить перевод на инсулинотерапию;
- возможность уменьшить выраженность побочных эффектов, проявляющихся при монотерапии (уменьшить количество гипогликемических состояний);
- возможность снижения риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Следует отметить, что предотвратить развитие сосудистых осложнений диабета и при комбинированной терапии можно только при достижении компенсации углеводного обмена. Комбинированную терапию следует назначать как можно раньше, даже на первом году заболевания в случае неэффективности монотерапии.
Выводы
1. У больных СД 2 типа, получавших монотерапию препаратами сульфонилмочевины и имевших декомпенсацию углеводного обмена, добавление Авандии привело к достоверному снижению уровня НЬА1С и гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой. У 50% больных через 6 мес. комбинированной терапии достигнута компенсация углеводного обмена.
2. Добавление Авандии к производным сульфонилмочевины сопровождалось повышением чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, снижением базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии.
3. Результаты проведенного нами исследования показали хорошую переносимость комбинации Авандии с препаратами сульфонилмочевины.
Литература
1. Кононенко И.В., Смирнова О.М.. PPARy -представитель семейства ядерных гормональных рецепторов. // Сахарный диабет. - 2005- №2. - стр.23-35.
2. Global guideline for Type 2 Diabetes. International Diabetes Federation, 2005.
3. Stratton I.M., Adler A.L. et al. Association of glicaemia with macrovascular and microvascular complication of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observation study. BMJ 2000; 321:405-412.
4. Campbell I.W. The British Jornal of Cardioligy. 2000 Vol. 7.issue 10/ (oct) P: 6625-6631.
5. Rachman J., Payne M.J., Levy J.C. et al. Changes in amylin and amylin-like peptide concentrations and beta-cell function in response to sulfonylurea or insulin therapy in NIDDM.//Diabetes Care. - 1998. - V.21. - P.810-816.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. UK prospective diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. // Diabetes. - 1995. - V.44. - P. 1249-1258.
7. Miyazaki Y., Helen He. Rosiglitazone improves downstream insulin
receptor signaling in type 2 diabetic patients. // Diabetes. - 2003. -Vol. 52 (8). - P. 1943-1950.
8. Greenberg A., Haffner S., Weston W. et al. Rosiglitazone reduces C-reactive protein, a marker of systemic inflammation in type 2 diabetic patients.// Diabetologia. - 2001. - V. 44 (Supplement 1). A222.
9. Young P.W., Buckle D.R., Cantello B.C. et al. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BPL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferators-activated receptor gamma.//Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1998. - V. 284. - P. 751-759.
10. Matsuda M., DeFronzo RA. Insulin sensitivity indicies obtained from oral glucose tolerance testing. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - N. 9. - P.1462-70.
11. Brunzell J., Cohen B.R., Kreider M. et al. Rosiglitazone favorably affects LDL-C and HDL-C heterogeneity in type 2 diabetes.// Diabetes. - 2001.
- V. 50 (Supplement 2). A141.
