CC BY
39
Эффективность и безопасность ингаляционного
глюкокортикостероида цикледонида у больных бронхиальной астмой
А.В. Емельянов
Введение
Бронхиальная астма (БА) является широко распространенным заболеванием, существенно снижающим качество жизни пациентов, имеющим высокую стоимость лечения и в ряде случаев приводящим к летальному исходу [1].
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) относятся к числу препаратов, используемых для лечения пер-систирующей БА различной тяжести течения. Они обеспечивают достижение контроля заболевания, повышают качество жизни пациентов, улучшают бронхиальную проходимость, снижают гиперреактивность бронхов и предупреждают развитие малообратимых изменений дыхательных путей (ремоделирования). Применение этих препаратов способствует уменьшению частоты обострений, госпитализаций и летальности от БА. В отличие от системных глюкокортикостероидов (ГКС) ИГКС характеризуются более высокими сродством к глюкокортикоидным рецепторам (ГКР) и местной противовоспалительной активностью, более низкими (примерно в 100 раз) терапевтическими дозами и невысокой биодоступностью.
Настоящая статья посвящена циклесониду (ЦИК) - новому ИГКС, который благодаря своим уникальным свойствам обладает благоприятным соотношением эффективности и безопасности. Этот препарат используется для лечения БА различной тяжести течения во многих странах мира с 2004 г. В 2011 г. ЦИК (Альвеско) зарегистрирован для клинического применения в России.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Важными характеристиками ИГКС являются сродство к ГКР и способность активировать эти рецепторы, липо-фильность, внутриклеточная конъюгация с липидами, легочная и пероральная биодоступность, связывание с белками плазмы, скорость выведения из циркуляции (табл. 1). Эти свойства в конечном счете определяют клиническую эффективность и безопасность топических ГКС [2].
Александр Викторович Емельянов - профессор, зав. кафедрой пульмонологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург.
Циклесонид является негалогенизированным ИГКС, представляющим собой пролекарство [3]. Под влиянием эндогенных эстераз он превращается в клетках легочной ткани (главным образом в эпителии верхних и нижних дыхательных путей) в активное соединение дезизобутирил-циклесонид (дезциклесонид - дез-ЦИК). Преимущество локальной активации ЦИК заключается в повышении направленности его действия, снижении вероятности развития местных и системных побочных эффектов. Кроме того, дез-ЦИК образует обратимые комплексы с жирными кислотами, которые играют роль его депо в клетках. Высокая
Таблица 1. Характеристика циклесонида и его активного метаболита [3]
Характеристики Циклееонид Дезизобутирил-циклееонид (активный метаболит)
Форма выпуска Раствор -
Дозирующее ГФА-ДАИ -
устройство
Средний размер 1,1-2,1 -
частиц, мкм
Орофарингеальная 5-13* <20 от орофарингеальной
депозиция, % 33-38** депозиции циклесонида*
Биодоступность <1 <1
при пероральном
приеме, %
Легочная депозиция Общее распределение в легких 52%, из
них 55% депонируется в мелких бронхах
Конъюгация Нет Да
с жирными кислотами
Сродство к ГКР 12 1200
(по сравнению
сдексаметазоном)
Связывание 99 99
с белками, %
Объем 2,90 12,06
распределения,л/кг
Клиренс, л/ч/кг 2,04 3,04
Период 0,38 3,50
полувыведения, ч***
Обозначения: ГФА - гидрофторалкан (норфлуран), ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор. * При анализе жидкости, полученной при полоскании полости рта. ** При имидж-анализе распределения метки. *** Печеночный и внепеченочный пути метаболизма.
Атм^сферА. Пульмонология и аллергология 3*2012
http://atm-press.ru
липофильность ЦИК является желательной характеристикой, которая обеспечивает длительное присутствие препарата в ткани бронхов и медленную абсорбцию его в кровоток, а также усиленный метаболизм в печени, что обусловливает благоприятное соотношение его местного и системного действия.
Небольшой размер частиц (1,1-2,1 мкм) определяет высокую легочную депозицию ЦИК у здоровых лиц и у больных БА (52%). Это объясняет его способность проникать в дистальные дыхательные пути, играющие важную роль в развитии БА [4].
Активный метаболит дез-ЦИК, образующийся в дыхательных путях, обладает большим сродством к ГКР, чем пролекарство (см. табл. 1). Это является одной из предпосылок для его высокой противовоспалительной активности и минимальной вероятности развития орофарингеаль-ных побочных эффектов, свойственных ИГКС.
Локальная активация ЦИК в легких, низкие орофарин-геальная депозиция и пероральная биодоступность, высокая степень связывания с белками плазмы, быстрый печеночный метаболизм до гидроксилированных неактивных метаболитов посредством катализа с участием изофер-мента CYP3A4 и высокий клиренс снижают вероятность развития побочных эффектов, что особенно актуально при длительном применении ИГКС.
Таким образом, наиболее важными характеристиками ЦИК являются его местная активация в легких, высокая фракция мелких частиц, липофильность и конъюгация с жирными кислотами в клетках легких. Эти свойства обеспечивают его выраженную и длительную противовоспалительную активность, возможность использования 1 раз в сутки и небольшое количество местных побочных эффектов. Низкая пероральная биодоступность, связывание с белками плазмы, быстрое выведение из системного кровотока являются предпосылками для высокого профиля системной безопасности при использовании высоких доз ЦИК.
Фармакодинамика
В исследованиях in vitro выявлено, что ЦИК и дез-ЦИК подавляют продукцию различных цитокинов (интерлейки-на-2 (ИЛ-2), ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8 и др.) и адгезивных молекул, принимающих участие в развитии воспаления дыхательных путей при БА [5-7]. Установлено, что ЦИК в дозах 40-1280 мкг/сут уменьшает концентрацию провоспали-тельных цитокинов, эозинофилию индуцированной мокроты, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных БА легкого и средней тяжести течения, причем эти эффекты отмечались уже через 4 ч после ингаляции препарата [8-11]. Полученные данные позволяют объяснить результаты клинического применения ЦИК (см. ниже).
Клинические исследования
Для лечения больных БА создан дозированный аэрозольный ингалятор, содержащий в одной дозе 40, 80 или 160 мкг ЦИК (Альвеско). В качестве пропеллента в нем ис-
пользуется норфлуран. Аэрозольный баллон содержит 60 или 120 доз препарата.
Эффективность и безопасность ЦИК изучались в многоцентровых контролируемых клинических исследованиях, выполненных в разных странах Европы, Америки, Австралии и Африки. В них принимали участие пациенты в возрасте от 4 до 75 лет с БА легкого, среднего и тяжелого течения. Клинические программы предусматривали наблюдение пациентов с БА, как лечившихся, так и не лечившихся ранее ИГКС, а также больных гормонозависимой БА в течение периода от 12 нед до 1 года. Эффективность оценивали по динамике симптомов болезни (приступы затрудненного дыхания, ночные пробуждения от БА, использование р2-адреноагонистов короткого действия, время до первого обострения, выбывание пациентов из исследования в связи с ухудшением БА и др.), показателям функции легких (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), пиковая скорость выдоха (ПСВ)), качеству жизни и контролю БА. У больных гормонозависимой БА оценивали изменение потребности в пероральных ГКС. В нескольких исследованиях сравнивали эффективность и безопасность ЦИК и других ИГКС.
Для оценки безопасности ЦИК в процессе лечения тщательно регистрировали местные (частота орального кандидоза, осиплости голоса, фарингита и др.) и системные (снижение уровня кортизола крови и мочи, изменение скорости роста у детей и др.) нежелательные явления.
Эффективность ЦИК
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 691 больного БА легкого и среднетяжелого течения, не получавшего ранее ИГКС, изучали эффективность ЦИК в дозах 80 мкг 2 раза в день и 160 мкг 1 раз в день утром в течение 16 нед. Часть больных получали ЦИК в дозе 80 мкг 2 раза в день в течение 4 нед, а затем в дозе 160 мкг 1 раз в день утром в течение 12 нед. Все дозы препарата достоверно улучшали утренние ОФВ1 и ПСВ, а также снижали потребность в р2-адреноагонистах короткого действия и уменьшали вероятность ухудшения течения БА [12, 13].
Аналогичные данные были получены в нескольких двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях в отношении больных БА, лечившихся ранее другими ИГКС. Установлено, что эффективность ЦИК в дозе 320 мкг 2 раза в день эквивалентна таковой при использовании дозы 640 мкг 2 раза в день [14, 15]. По сравнению с плацебо однократный прием ЦИК в дозах 80, 160 и 320 мкг/сут способствовал достоверному улучшению качества жизни взрослых и подростков, страдающих БА [16]. Как известно, прием ИГКС 1 раз в сутки улучшает приверженность больных БА к лечению, повышая тем самым эффективность и снижая стоимость лечения [17].
В двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании с участием 141 больного гормоноза-висимой БА 12-недельное лечение ЦИК в дозах 640 или
АтмусферА. Пульмонология и аллергология 3*2012 http://atm-press.ru
Таблица 2. Вычисленные эквипотентные суточные дозы ИГКС (мкг) для взрослых и детей старше 5 лет [1]
Препарат Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы
взрослые дети взрослые дети взрослые дети
Беклометазона дипропионат, ДАИ 200-500 100-200 >500-1000 >200-400 >1000-2000 >400
Будесонид, ПИ 200-400 100-200 >400-800 >200-400 >800-1600 >400
Циклесонид 80-160 80-160 >160-320 >160-320 >320-1280 >320
Флутиказона пропионат, ДАИ 100-250 100-200 >250-500 >200-500 >500-1000 >500
Мометазона фуроат, ПИ 200 100 >400 >200 >800 >400
Обозначения: ПИ - порошковый ингалятор.
1280 мкг/сут снижало потребность пациентов в перораль-ных ГКС на 47,4 и 62,5% соответственно при сохранении контроля БА. Снизить дозу таблетированного преднизоло-на или отменить его полностью удалось у значительно большего числа больных, получавших ЦИК (74 и 85% соответственно), чем в группе плацебо (40%). Около 30% пациентов каждой группы, лечившихся ЦИК, полностью прекратили прием пероральных ГКС по сравнению с 11% пациентов в группе плацебо (р < 0,04) [18].
В нескольких 12-24-недельных исследованиях сравнивали результаты лечения пациентов ЦИК и другими ИГКС (беклометазона дипропионатом (БДП), будесони-дом (БУД), флутиказона пропионатом или комбинацией флутиказона пропионата с салметеролом) у взрослых и детей. По сравнению с фреонсодержащим БДП (400 мкг 2 раза в день) ЦИК в дозах 320 и 640 мкг/сут в большей степени улучшал контроль БА [19]. При сравнении с БУД (400 мкг 1 раз в сутки) ЦИК (320 мкг/сут) вызывал более быстрый и значительный прирост показателей бронхиальной проходимости [20]. Выявлено, что эффективность ЦИК (80-160 мкг 1 раз в сутки) эквивалентна таковой флутиказона пропионата (100 мкг 2 раза в сутки) или комбинации флутиказона пропионата с салметеролом (100/50 мкг 2 раза в сутки в форме дозированного аэрозольного ингалятора) [21-23].
Метаанализ результатов всех сравнительных исследований с участием 7243 пациентов показал, что ЦИК оказывает большее, чем БДП и БУД в эквивалентных дозах, влияние на ФЖЕЛ у больных БА [24]. Установлено, что лечение ЦИК (200 мкг 1 раз в сутки) в течение 8 нед оказывает большее влияние на показатели импульсной осциллометрии у больных легкой БА, чем использование флутиказона пропионата (100 мкг 2 раза в сутки) [25]. По-видимому, это обусловлено мелкой дисперсностью частиц ЦИК и их способностью проникать в дистальные дыхательные пути, состояние которых отражает динамика ФЖЕЛ и показателей импульсной осциллометрии.
Лечение 24037 больных БА легкого и среднетяжелого течения ЦИК в дозе 160 мкг/сут в течение 3 мес в реальной клинической практике в Германии способствовало уменьшению выраженности симптомов, улучшению ОФВ1 и снижению уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе как маркера воспаления дыхательных путей [26]. Таким образом, полученные данные подтверждают результаты контролируемых клинических исследований.
Эквивалентные дозы ЦИК и других ИГКС у взрослых и детей 5 лет и старше приведены в табл. 2.
Безопасность ЦИК
Благодаря своим уникальным свойствам ЦИК характеризуется хорошим профилем безопасности. По данным контролируемых исследований и наблюдений, в реальной клинической практике частота местных побочных эффектов у больных БА варьировала от 0 до 5,4% и приближалась к таковой в группах плацебо. По сравнению с другими ИГКС циклесонид характеризовался более низкой вероятностью возникновения орального кандидоза [24, 27]. По-видимому, эти данные можно объяснить невысокой в сравнении с другими ИГКС пероральной депозицией ЦИК и его локальной активацией в дыхательных путях.
В период лечения (от 12 нед до 1 года) различными дозами ЦИК (80-1600 мкг/сут) у взрослых и детей отсутствовали изменения концентрации кортизола крови и его содержания в суточной моче. Это свидетельствует об отсутствии влияния препарата на ось "гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников" [28, 29]. При наблюдении за детьми в возрасте от 5 до 8,5 лет, которые получали ЦИК в дозах 40 и 160 мкг 1 раз в сутки или плацебо в течение 14 мес, выявлено отсутствие влияния препарата на рост [29]. При использовании ЦИК в дозе 640 мкг/сут в течение 1 года у взрослых не наблюдалось изменений показателей костного метаболизма и прозрачности хрусталика [30].
Заключение
Таким образом, ЦИК является новым негалогенизиро-ванным ИГКС, активирующимся в дыхательных путях, имеющим высокую легочную депозицию, обладающим липо-фильностью и конъюгацией с жирными кислотами в клетках легких. Эти свойства молекулы объясняют выраженную противовоспалительную активность препарата и возможность его однократного применения в сутки. Результаты клинических исследований подтверждают эффективность и высокую безопасность ЦИК у взрослых и детей, страдающих БА различной тяжести. По сравнению с другими ИГКС циклесонид оказывает более выраженное действие на дистальные дыхательные пути, которые, как отмечалось выше, играют важную роль в развитии БА. 4
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
N
22 |
АтмусферА Пульмонология и аллергология 3*2012 http://atm-press.ru
