CC BY
44
CS
N
Эффективность и безопасность эверолимуса у больных распространенным почечно-клеточным раком (результаты российского многоцентрового наблюдательного исследования)
М.И. Волкова1, Д.А. Носов1, В.А. Черняев1, Е.А. Ворошилова1, M.C. Саяпина1, Г.П. Колесников2, Р.В. Леоненков3, Д.А. Хворостенко4, П.С. Борисов5, М.У. Шушаков6, Н.В. Кирдакова7, Б.Я. Алексеев8, М.Г. Матяш9
1ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23; р,, 2Поликлиника ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвыi»;
^ Россия, 125130, Москва, Старопетровский проезд, 6;
® 3ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи
(онкологический)»; Россия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68а; £ 4ГБУЗ «Ленинградский областной онкологический диспансер»; Россия, 191014, Санкт-Петербург, Литейный просп., 37;
¡N 5Санкт-Петербургское БГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»;
Россия, 197022, Санкт-Петербург, 2-я Березовая аллея, 3/5; 6ГБУЗ г. Москвы «Городская поликлиника № 11, Филиал № 4»; Россия, 119421, Москва, ул. Новаторов, 5; 7ГБУЗ г. Москвы «Онкологический клинический диспансер № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы;
Россия, 105005, Москва, ул. Бауманская, 17/1; 8ФГБУ«Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России;
Россия, 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 9Novartis Новартис, департамент онкологических препаратов; Москва, Россия
Контакты: Мария Игоревна Волкова [email protected]
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность эверолимуса в российской популяции неотобранных больных распространенным раком почки, прогрессирующим после не менее 1 линии антиангиогенной таргетной терапии. Материалы и методы. В наблюдательное многоцентровое исследование СКАБ001ЬЯи03 с 17.01.2012 по 31.03.2015в 43 центрах были включены 226 больных распространенным почечно-клеточным раком с доказанным прогрессированием на фоне или после не менее 1 линии антиангиогенной таргетной терапии. Обследование всех пациентов проводили согласно принятой в каждом центре практикой, терапию эверолимусом назначали в соответствии с инструкцией к препарату.
Результаты. Частота объективных ответов составила 10 %, контроль над опухолью достигнут у 69,2 % больных. Медиана выживаемости без прогрессирования — 7,8 мес. Нежелательные явления развились у 44,7 % пациентов, достигли Ш—1У степени тяжести в 9,3 % и послужили причиной для отмены терапии эверолимусом в 2,2 % случаев. Наиболее частыми осложнениями лечения были пневмонит (п = 5 (2,2 %)) и анемия (п = 3 (1,3 %)).
Заключение. Наблюдательное исследование подтвердило эффективность и благоприятный профиль безопасности ингибитора тТОЯ эверолимуса у неотобранных российских больных распространенным раком почки с прогрессированием или непереносимой токсичностью на фоне антиангиогенной таргетной терапии.
Ключевые слова: наблюдательное исследование, эверолимус, почечно-клеточный рак, вторая линия таргетной терапии
DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-2-18-26
Efficiency and safety of the everolimus in patients with the generalized renal cell carcinoma (multicentral observational study)
M.I. Volkova1, D.A. Nosov1, V.A. Chernyaev1, E.A. Voroshilova1, M.S. Sayapina1, G.P. Kolesnikov2, R.V. Leonenkov3, D.A. Khvorostenko4, P.S. Borisov5, M.U. Shushakov6, N.V. Kirdakova7, B.Ya. Alekseev8, M.G. Matyash9
1N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia; 2Outpatient Department of the Moscow Municipal Oncological Hospital № 62 of Moscow Healthcare Department;
6 Staropetrovskiy Proezd, Moscow, 125130, Russia; 3St. Petersburg Clinical Research and Practical Center of Specialized Types of Medical Care (Oncologic); 68a Leningradskaya St., township Pesochnyy, Saint Petersburg, 197758, Russia; 4Leningrad Regional Oncology Dispensary; 37Liteynyy Prospekt, Saint Petersburg, 191014, Russia; 5City Clinical Oncology Dispensary; 3/5 Second Berezovaya Avenue, Saint Petersburg, 197022, Russia; 6Municipal Polyclinic № 11, filial № 4; 5 Novatorov St., Moscow, 119421, Russia;
7Clinical Oncology Dispensary № 1 of Moscow Healthcare Department; 17/1 Baumanskaya St., Moscow, 105005, Russia; 8P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Ministry of Health of Russia; 3"d Botkinskiy Passage, Moscow, 125284, Russia; 9Novartis, Department of the Oncological Agents; Moscow, Russia
Objective — to evaluate efficacy and safety of everolimus in Russian population of unselected patients with advanced renal cell carcinoma progressing after at least 1 line of anti-angiogenic targeted therapy.
Materials and methods. In observational multicenter study CRAD001LRU03 from 17.01.2012 to 31.03.2015 in 43 centers 226patients with advanced renal cell carcinoma with documented progression on the background or after at least 1 line of anti-angiogenic targeted therapy were included. The survey was conducted on all patients according to the practice, everolimus therapy was administered in accordance with instructions to the drug.
Results. Objective response rate was 10 %, tumor control was achieved on 69.2 % of patients. Progression-free survival median — 7.8 months. Adverse events occurred in 44.7 % of patients, reached the III—IV severity of 9.3 %, were the reason for the cancellation of everolimus therapy in 2.2 % of cases. The most frequent complications of treatment were pneumonitis (n = 5 (2.2 %)) and anemia (n = 3 (1.3 %)). Conclusion. The observational study confirms efficacy and favorable safety profile of everolimus mTOR inhibitor in the Russian unselected patients with advanced renal cell carcinoma with progression or intolerable toxicity against background of anti-angiogenic therapy.
Key words: observational study, everolimus, renal cell carcinoma, the second line of targeted therapy
ев
u <
u
N СЧ
Введение
Регистрационное исследование III фазы RECORD-1 продемонстрировало клиническую эффективность эверолимуса (RAD001) у больных распространенным почечно-клеточным раком с прогрес-сированием опухолевого процесса или развитием непереносимой токсичности на фоне антиангиогенной таргетной терапии [1, 2]. В этом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании эверолимус привел к существенному увеличению медианы беспрогрессивной выживаемости с 1,9 (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,8-1,9) до 4,9 (95 % ДИ 4,0-5,5) мес (отношение рисков 0,33; 95 % ДИ 0,25-0,43;p < 0,001) согласно данным независимого централизованного радиологического пересмотра. Стабилизация заболевания по критериям Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [3] как лучший общий ответ на лечение была достигнута у 66,8 и 32,4 % пациентов, частичный ответ — у 1,8 и 0 % больных в группах эверолимуса и плацебо соответственно. Клинические преимущества эверолимуса сохранялись в различных подгруппах пациентов независимо от пола, возраста, группы прогноза Mémorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [4], исходного лечения и географического региона. Нежелательные явления, ассоциированные с назначением эверолимуса, в большинстве случаев имели I—II степени тяжести, были управляемыми и обратимыми. В процессе терапии эверолимусом сохранялось удовлетвори -тельное качество жизни. Наиболее распространенными нежелательными явлениями III—IV степеней тяжести, развившимися у > 5 % больных, являлись: лимфопения (18 %), гипергликемия (16 %), анемия (13 %), инфекция (10 %), диспноэ (7 %), гипофосфатемия (6 %) и слабость (5 %). Эверолимус, ингибитор мишени ра-памицина млекопитающих (mTOR), утвержден US Food and Drug Administration (FDA), European Medicines
Agency (EMA) и Фармакологическим комитетом России для лечения распространенного почечно-клеточ-ного рака, прогрессирующего после антиангиогенной таргетной терапии. Назначение эверолимуса данной группе пациентов внесено в международные и российские клинические рекомендации как лечение 1-й категории [5—10].
Исследование СКА0001ЬЯи03 было разработано для оценки эффективности и безопасности эверолимуса в российской популяции неотобранных больных распространенным раком почки, прогрессирующим после как минимум 1 линии антиангиогенной таргет-ной терапии. В настоящей статье приведены предварительные результаты данного исследования.
Методы
В исследовании CRAD001LRU03, проводившемся с 17.01.2012 по 31.03.2015, приняли участие 43 клинических центра Российской Федерации. Исследование CRAD001LRU03 являлось наблюдательным: обследование пациентов выполняли в соответствии с принятой в каждом центре практикой, терапию эверолиму-сом проводили согласно инструкции по применению препарата. Использование дополнительных методов обследования и другой терапии в рамках исследования предусмотрено не было.
Критериями включения являлись: подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании; возраст пациента 18 лет и старше; подтвержденный диагноз распространенного почечно-клеточного рака; прогрессирование почечно-клеточного рака на фоне или после завершения как минимум 1 курса антиангиогенной таргетной терапии; назначение пациенту эверолимуса. Критериями исключения были: отказ пациента от участия в исследовании; отсутствие подписанного информированного согласия на участие
ев
u
СХ U
JN
сч
в исследовании; наличие противопоказании для назначения эверолимуса, указанных в инструкции по применению препарата.
Первичной конечной точкой исследования была оценка выживаемости без прогрессирования, вторичные цели включали оценку общей выживаемости, частоты и длительности ответа на лечение, а также профиль безопасности эверолимуса у неотобранных пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, прогрессирующим после антиангиогенной таргетной терапии.
Медицинские данные пациентов были структурированы в виде электронных таблиц. Выживаемостью без прогрессирования считали период от начала приема эверолимуса до даты регистрации прогрессирования заболевания или смерти пациента от рака почки. Общую выживаемость рассчитывали от начала приема эверолимуса до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Ответ на лечение оценивался лечащим врачом (при наличии измеряемых опухолевых очагов — по критериям RECIST v. 1.1) [11]. Объективным ответом считали полный или частичный ответ, контролем над опухолью — полный, частичный ответы или стабилизацию опухолевого процесса в течение 6 и более мес. Нежелательным явлением считали любой неблагоприятный симптом, прогрессирование заболевания, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие после начала приема эверолимуса. Степень тяжести нежелательных явлений оценивали согласно Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 4.0 [12].
Анализ полученных результатов проводили с помощью известных математических методов с использованием коммерчески доступных блоков статистических программ. Общую и беспрогрессивную выживаемость оценивали по методу Каплана—Майера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank-теста.
Материалы
С 17.01.2012 по 31.03.2015 в исследование были включены 226 больных верифицированным распространенным почечно-клеточным раком с доказан -ным прогрессированием на фоне или после как минимум 1 линии антиангиогенной таргетной терапии, соответствующих критериям включения. В окончательный анализ эффективности и выживаемости вошли данные 219 (96,9 %) пациентов. Семь (3,1 %) больных были исключены в связи с нарушениями сбора информации, их данные принимали во внимание при анализе безопасности терапии эвероли-мусом.
Медиана возраста пациентов составила 57,7 ± 9,9 (27-79) года. Мужчин было 155 (70,8 %), жен-
щин — 64 (29,2 %). На момент включения в исследование медиана показателя соматического статуса по шкале Карновского составила 78,9 ± 12,3 (30— 100), низкий (< 70) соматический статус был у 47 (21,5 %) больных.
В 200 (91,3 %) случаях до начала терапии эвероли-мусом было проведено удаление первичной опухоли (нефрэктомия — 185 (84,4 %), резекция почки — 15 (6,7 %)). В 31 (14,1 %) наблюдении выполнено удаление метастазов (до терапии эверолимусом — 25 (11,4 %), после начала лечения — 6 (2,7 %)).
Во всех случаях диагноз почечно-клеточного рака был верифицирован. Степень анаплазии опухоли расценена как 01 у 11 (5,0 %), 02 - у 87 (39,7 %), 03 -у 48 (21,9 %), 04 - у 20 (9,1 %), Ох - у 53 (24,3 %) пациентов.
В 39 (17,8 %) наблюдениях применению таргетных антиангиогенных препаратов предшествовало назначение цитокинов. Всем 219 (100 %) больным до начала терапии эверолимусом проводили системное анти-ангиогенное лечение (1 линия - 185 (84,5 %), более 1 линии - 34 (15,5 %)). В 87 (39,7 %) случаях до включения в исследование применяли терапию сорафени-бом, в 70 (32,0 %) - сунитинибом, в 52 (23,7 %) - бе-вацизумабом с интерфероном-а; 44 (20,1 %) пациента получали другие антиангиогенные препараты (акси-тиниб, пазопаниб, тивозаниб). Отмена 1-й и последующих линий антиангиогенного лечения до терапии эверолимусом была обусловлена достижением полного ответа на лечение у 5 (2,3 %) пациентов, прогресси-рованием заболевания - у 205 (93,6 %), непереносимой токсичностью - у 23 (10,5 %), другими причинами - у 20 (9,1 %).
На момент начала терапии эверолимусом первичная опухоль не была удалена у 19 (8,7 %) больных, у 49 (22,4 %) пациентов регистрировали метастазы в регионарные забрюшинные лимфатические узлы, у 208 (94,9 %) - отдаленные метастазы в легкие (п = 134 (61,2 %)), кости (п = 54 (24,7 %)), нерегионарные лимфатические узлы (п = 40 (18,3 %)), печень (п = 25 (11,4 %)) и другие органы (п = 78 (35,6 %)). Более одной локализации опухолевых очагов было у 191 (87,2 %) пациента. Количество метастазов колебалось от 1 до 22 (медиана - 2).
На момент начала терапии прогноз МБКСС [4] был оценен у 73 (33,3 %) пациентов: благоприятный - в 26 (11,9 %), промежуточный - в 36 (16,4 %), неблагоприятный - в 11 (5,0 %) случаях (табл. 1).
Другие злокачественные опухоли, излеченные на момент начала терапии эверолимусом, имели место у 12 (5,5 %) больных: рак предстательной железы - у 3 (1,4 %), опухоли гортаноглотки - у 2 (0,9 %), рак яичка - у 2 (0,9 %), андробластома яичника - у 1 (0,5 %), рак кожи - у 1 (0,5 %), рак тела
Таблица 1. Характеристика больных распространенным почечно-клеточным раком, прогрессирующим после антиангиогенной таргетной терапии, на момент включения в исследование СЯА0001ЬЯи03 (п = 219)
Число больных
Характеристика
п ■ ■ %
ев
и
в* и
Пол:
мужской 155 70,8
женский 64 29,2
Возраст, Ме (шт—шах), лет 57,7 ± 9,9 (27-79)
Соматический статус по шкале Карновского, Ме (шт—шах) 78,9 ± 12,3 (30-100)
Соматический статус по шкале Карновского:
> 70 109 49,8
< 70 47 21,5
Нет данных 63 28,7
Почечно-клеточный рак 219 100,0
01 11 5,0
02 87 39,7
03 48 21,9
04 20 9,1
Ох 53 24,3
Предшествующая таргетная терапия:
1 линия 185 84,5
> 1 линии 34 15,5
Предшествующая таргетная терапия:
сунитиниб 70 32,0
сорафениб 87 39,7
бевацизумаб + интерферон-а 52 23,7
пазопаниб 28 12,7
акситиниб 7 3,2
тивозаниб 9 4,1
Предшествующая цитокиновая терапия 39 17,8
Причина отмены предшествующей таргетной терапии:
полный ответ 5 2,3
прогрессирование 205 93,6
непереносимая токсичность 23 10,5
другое 20 9,1
Первичная опухоль не удалена 19 8,7
Метастазы в регионарные лимфатические узлы 49 22,4
Отдаленные метастазы 208 94,9
Количество локализаций опухолевых очагов:
1 28 12,8
> 1 191 87,2
Локализация метастазов
легкие 134 61,2
кости 54 24,7
нерегионарные лимфатические узлы 40 18,3
печень 25 11,4
другое* 78 35,6
Группа прогноза М8КСС:
благоприятный 26 11,9
промежуточный 36 16,4
неблагоприятный 11 5,0
неизвестен 146 66,7
N
сч
*Метастазы в головной мозг — 3 (1,4 %).
ев
и
е* и
еч ёч
матки — у 1 (0,5 %), рак легкого — у 1 (0,5 %), мела-нома - у 1 (0,5 %).
Все 219 пациентов получали терапию эверолимусом в дозе 10 мг/ сут. В среднем длительность лечения, с учетом перерывов в приеме, составила 287,9 (26—1312) дня. В соответствии с протоколом исследование завершили 23 (10,5 %) больных. Причинами преждевременного выхода из исследования 196 (89,5 %) пациентов явились: прогрессирование заболевания (п = 123 (56,2 %)), смерть (п = 36 (16,4 %)), непереносимые нежелательные явления (п = 6 (2,7 %)), другое (п = 31 (14,2 %)).
Первичную оценку распространенности опухолевого процесса на момент включения в исследование и ответа на лечение проводили на основании данных компьютерной томографии в 164 (74,9 %) случаях, магнитно-резонансной томографии — в 19 (8,6 %), ультразвукового исследования — в 48 (21,9 %), рентгенографии — в 35 (16,0 %), сцинтиграфии костей — в 15 (6,8 %). Ответ на лечение эверолимусом оценен у 211 (96,3 %) из 219 больных, в том числе по критериям ЯБС^Т у 113 (51,5 %) пациентов.
Результаты
Объективный ответ зарегистрирован у 21 (10,0 %) больного, контроль над опухолью достигнут в 146 (69,2 %) наблюдениях. Полных ответов на терапию эверолимусом не получено. Частичный ответ отмечен в 21 (10,0 %) , стабилизация опухолевого процесса > 6 мес — в 125 (59,2 %), прогрессирование — в 65 (30,8 %) из 211 наблюдений с оцененным ответом на лечение. Медиана длительности частичного ответа составила 14,7 (10,7—18,7) мес.
Медиана выживаемости без прогрессирования у 211 больных составила 7,8 (95 % ДИ 6,4—9,3) мес. В одно-факторном анализе не выявлено зависимости беспрогрессивной выживаемости от пола, возраста, локализации метастазов и количества органов, пораженных опухолью (р > 0,05 для всех). Удаление первичного образования было ассоциировано с недостоверным увеличением медианы беспрогрессивной выживаемости с 5,5 (95 % ДИ 2,8—8,2) до 7,2 (95 % ДИ 5,8—8,7) мес (р = 0,253) (рис. 1). Отмечено недостоверное уменьшение данного показателя с 8,6 (95 % ДИ 5,2—12,2) до 5,0 (3,2—6,9) мес у пациентов с опухолями 03—4 по сравнению с больными почечно-клеточным раком 01—2 (р = 0,364) (рис. 2). Низкий (< 70 баллов) исходный соматический статус по шкале Карновского был ассоциирован с тенденцией к снижению медианы беспрогрессивной выживаемости с 10,0 (95 % ДИ 6,3—13,7) до 5,1 (95 % ДИ 4,3—5,9) мес по сравнению с соматическим статусом > 70 баллов (р = 0,063) (рис. 3). В группах благоприятного, промежуточного и плохого прогноза MSK.CC медиана беспрогрессивной выживаемости составила 10,0 (95 % ДИ 5,5—14,5), 6,0 (95 % ДИ 4,4—7,6) и 2,7 (95 % ДИ 0,1—6,6) мес соответственно, однако разница результатов между группами не достигла статистической значимости (р = 0,451) (рис. 4). Мы не обнаружили зависимости беспрогрессивной выживаемости от назначения или отсутствия цитокиновой терапии (медиана 8,5 (95 % ДИ 5,6—9,1) и 6,6 (95 % ДИ 4,8—7,6) мес соответственно; р = 0,336), а также проведения 1 или 2 и более линий таргетной терапии до начала лечения эверолимусом (медиана 6,8 (95 % ДИ 5,0—7,9) и 7,9 (95 % ДИ 6,5—8,2) мес соответственно; р = 0,580).
Удаление опухоли почки
-мНет -^Да
Т"
20
25
30
Время, мес
Рис. 1. Беспрогрессивная выживаемость больных распространенным раком почки, получавших эверолимус во 2-й линии терапии, в зависимости от удаления первичной опухоли
10 15 20 Время, мес
Рис. 2. Беспрогрессивная выживаемость больных распространенным раком почки, получавших эверолимус во 2-й линии терапии, в зависимости от степени анаплазии О
5
Соматический статус
-Л> 70 -л < 70
10 15 20 Время, мес
Рис. 3. Беспрогрессивная выживаемость больных распространенным раком почки, получавших эверолимус во 2-й линии терапии, в зависимости от исходного соматического статуса
Прогноз MSKCC
""Благоприятный "'Промежуточный Плохой
CS
U
et
U
10 15 20 Время, мес
Рис. 4. Беспрогрессивная выживаемость больных распространенным раком почки, получавших эверолимус во 2-й линии терапии, в зависимости от прогностической группы MSK.CC
N СЧ
Из 219 больных, включенных в анализ выживаемости, умерли 44 (20,1 %): 35 (16,0 %) - от прогресси-рования почечно-клеточного рака, 4 (1,8 %) - от других заболеваний (с метастазами рака почки), 5 (2,3 %) - от неизвестной причины. Медиана общей выживаемости не достигнута.
Нежелательные явления в ходе исследования были зарегистрированы у 101 (44,7 %) из 226 пациентов, включенных в исследование. Наиболее часто регистрировали проявления гематологической (п = 52 (23,0 %)) и общей токсичности (п = 28 (12,4 %)), а также осложнения со стороны кожи и слизистых оболочек (п = 25 (11,1 %)), респираторные нарушения (п = 18 (8,0 %)) и отклонения лабораторных показателей (п = 21 (9,3 %)).
Самыми распространенными нежелательными явлениями были анемия (п = 47 (20,8 %)), боль (п = 15 (6,7 %)) и стоматит (п = 14 (6,2 %)), остальные проявления токсичности отмечались менее чем у 5 % пациентов каждое (табл. 2).
У 205 (90,7 %) больных явления токсичности имели 1-11 степени тяжести, были управляемыми и обратимыми. Нежелательные явления Ш-1У степеней тяжести были отмечены у 21 (9,3 %) пациента, при этом наиболее часто регистрировали анемию (п = 3 (1,3 %)). Кроме того, в ходе исследования отмечены достигшие III—1У степеней тяжести проявления общей токсичности (астения, боль, лихорадка), пневмония, ишемия миокарда, гидроперикард, респираторная токсичность (пневмонит, кашель, одышка), легочное и желудочно-кишечное кровотечения, а также отклонения лабораторных показателей (гипергликемия, повышение уровня креати-
нина), зарегистрированные менее чем в 1 % случаев каждое.
Развитие нежелательных явлений явилось показанием к редукции дозы эверолимуса у 7 (3,1 %) пациентов, к перерыву в лечении — у 15 (6,6 %) и к отмене терапии — у 5 (2,2 %).
Дискуссия
Стандартом 1-й линии терапии распространенного рака почки групп благоприятного и промежуточного прогноза MSKCC является таргетная антиангиогенная терапия антителами к сосудистому эндотелиальному фактору роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), бевацизумабом в комбинации с интерфероном-a, а также ингибиторами тирозинкиназных доменов рецепторов VEGF сунитинибом или пазопанибом [4—9]. У всех пациентов в среднем через 8,5—11,1 мес после начала 1-й линии лечения развивается резистентность к анти-ангиогенной терапии [13—16]. В настоящее время существуют 2 препарата с доказанной в рандомизированных исследованиях III фазы эффективностью при опухолях, рефрактерных к анти-VEGF-терапии: агент с принципиально иным механизмом действия — ингибитор mTOR эверолимус [1, 2] и мультикиназный ингибитор акситиниб [17].
Эффективность и безопасность эверолимуса во 2-й линии терапии распространенного рака почки была доказана в исследовании III фазы RECORD-1 [1, 2] и подтверждена еще в одном рандомизированном исследовании II фазы — RECORD-4 [18]. В оба исследования включали только тщательно отобранных больных свет-локлеточным почечно-клеточным раком с доказанным прогрессированием после 1 (RECORD-4) или как ми-
Таблица 2. Нежелательные явления на фоне терапии эверолимусом у больных распространенным почечно-клеточным раком, в исследование СМА0001ЬЯи03 (п = 226)
включенных
Вид токсичности Нежелательное явление Все 1-11 степени Ш-ГУ степени
П % П % п %
Астения 8 3,5 6 2,6 2 0,9
Общая Отеки 3 1,3 3 1,3 0 0,0
Боль 15 6,7 13 5,8 2 0,9
Лихорадка 2 0,9 1 0,4 1 0,4
Иммунная Инфекция 4 1,8 3 1,3 1 0,4
Ишемия миокарда 1 0,4 0 0,0 1 0,4
Сердечно-сосудистая Гидроперикард 1 0,4 0 0,0 1 0,4
Артериальная гипертензия 2 0,9 2 0,9 0 0,0
Тромбофлебит 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Пневмонит 7 3,1 5 2,2 2 0,9
Кашель 4 1,8 3 1,3 1 0,4
Респираторная Одышка 4 1,8 3 1,3 1 0,4
Гидроторакс 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Бронхоспазм 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Легочное кровотечение 1 0,4 0 0,0 2 0,4
Изменение вкуса 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Гастроинтестинальная Снижение аппетита 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Запор 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Желудочно-кишечное кровотечение 2 0,9 0 0,0 2 0,9
Носовое кровотечение 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Стоматит 14 6,2 14 6,2 0 0,0
Кожа и слизистые оболочки Ладонно-подошвенный синдром 2 0,9 2 0,9 0 0,0
Зуд 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Сыпь 5 2,2 5 2,2 0 0,0
Сухость и шелушение кожи 2 0,8 2 0,8 0 0,0
Анемия 47 20,8 44 19,5 3 1,3
Гематологическая Лейкопения 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Тромбоцитопения 4 1,8 4 1,8 0 0,0
Гиперхолестеринемия 4 1,8 4 1,8 0 0,0
Гипертриглицеридемия 1 0,4 1 0,4 0 0,0
Лабораторная Гипергликемия 6 2,7 5 2,3 1 0,4
Повышение уровня креатинина 7 3,1 4 1,8 2 0,9
Повышение уровней аминотрансфераз 2 0,9 2 0,9 0 0,0
Гипофосфатемия 1 0,4 1 0,4 0 0,0
ев
и
в* и
еч ёч
нимум 1 (RECORD-1) линии терапии, измеряемыми опухолевыми очагами, хорошим соматическим статусом, удовлетворительными органными и костно-мозговой функциями, а также с отсутствием метастазов в центральную нервную систему [1]. Более того, в исследовании RECORD-4 обязательным критерием включения являлось удаление первичной опухоли [18].
Не умаляя значимость полученных результатов, необходимо понимать, что эффективность и безопасность эверолимуса у неотобранных пациентов в общей популяции могут существенно отличаться от результатов лечения больных с наиболее благоприятными прогностическими признаками, получавших терапию в рамках клинических исследований, результаты которых не дают возможность судить о частоте ответов и выживаемости у особых категорий пациентов, соответствующих критериям исключения, а также об истинном профиле токсичности и переносимости препарата.
В крупное исследование широкого доступа REACT, включившее 1367 неотобранных больных раком почки, прогрессирующим на фоне 1-й линии терапии, изучали ответ на лечение и безопасность эве-ролимуса. Однако в данный протокол вошли только 2 % российских больных, что не позволило отдельно проанализировать результаты их лечения [19].
Все вышеперечисленное послужило основанием для инициации исследования CRAD001LRU03, направленного на оценку эффективности и безопасности эверолимуса в российской популяции неотобранных больных распространенным раком почки, прогрессирующим после как минимум 1 линии анти-ангиогенной таргетной терапии.
Популяция больных, включенных в протокол CRAD001LRU03, была сходной с когортами пациентов, вошедших в рандомизированные исследования RECORD-1 и RECORD-4, в отношении медианы возраста (59-60 лет), соотношения мужчин и женщин (примерно 2:1), а также принадлежности к группе плохого прогноза MSKCC (около 14-15 % (для наблюдательного исследования рассчитано у 73 больных)) [1, 2, 18]. Однако, в отличие от рандомизированных исследований, в протокол CRAD001LRU03 включали пациентов с низким соматическим статусом (21,5 %). В исследовании REACT соматический статус и прогноз не анализировали [19].
Каждый 5-й больной в наблюдательном исследовании ранее получал цитокины; в протоколе RECORD-1, инициированном в период окончания эры цитокиновой терапии, предшествующее лечение интерфероном-а и интерлейкином-2 назначали значительно чаще (72 %) [1]. В программе REACT участвовали 39,8 % пациентов, ранее получавших цитокины [19]. Более позднее исследование RECORD-4, напротив, включило только 14 (10,4 %) больных, которым проводили цитокиновую терапию [18].
Около 85 % больных в протоколе CRAD001LRU03 до лечения эверолимусом получали 1 линию анти-VEGF-терапии, в 15,5 % случаев ранее проводили 2 и более линии лечения. Это делает данную когорту пациентов более сходной с популяцией, вошедшей в исследование RECORD-4, не предусматривавшее более 1 линии предшествующего лечения [18], чем с больными из исследования RECORD-1, получавшими 2 и более линии антиангиогенной терапии в 35 % случаев [1], и пациентами из протокола REACT, которым 2 линии анти-VEGF-лечения проводили в 31,6 % наблюдений [19].
В большинстве случаев показанием к назначению 2-й линии терапии в наблюдательном исследовании явилось прогрессирование рака почки, однако у 10,5 % больных отмена анти-VEGF-терапии была обусловлена непереносимой токсичностью; сходная статистика приводится в исследовании REACT (6,6 %) [19].
На момент начала терапии эверолимусом в наблюдательном исследовании чаще всего диагностировали метастатическое поражение легких и костей. Похожие характеристики имело распространение опухолевого процесса у больных из протоколов RECORD-1 и RECORD-4 [1,18].
Тем не менее пациенты в исследовании CRAD001LRU03 имели некоторые особенности, которые потенциально могли оказать неблагоприятное влияние на результаты терапии эверолимусом: в 48,8 % удаленных препаратов степень анаплазии рака почки была классифицирована как G3-4, в 8,7 % случаев первичная опухоль не была удалена, у 87,2 % пациентов имелось более 1 локализации опухолевых очагов, при этом у 11,4 % больных регистрировали метастазы в печень, а у 1,4 % — в головной мозг.
В исследовании CRAD001LRU03 контроль над опухолью на фоне терапии эверолимусом был зарегистрирован у 69,2 % пациентов, что сопоставимо с 69 % по данным протокола RECORD-1 [1]. По сравнению с рандомизированным исследованием в наблюдательной программе больший вклад в контроль над болезнью внесли частичные ответы (10 и 2 % соответственно) [1]. Наиболее логичным объяснением этому факту может служить отсутствие централизованного пересмотра результатов и использование объективных критериев оценки эффекта только у 51,5 % пациентов, вошедших в протокол CRAD001LRU03. В исследовании REACT ответ на лечение был несколько хуже (частичные ответы — 1,7 %, длительная стабилизация — 51,6 %), что связано со значительной долей тяжело предлечен-ных пациентов, включенных в программу (2 и более линий противоопухолевой терапии — 59,8 %) [19].
Медиана беспрогрессивной выживаемости в исследовании CRAD001LRU03 составила 7,8 мес, что соответствует данным протокола RECORD-4 (также 7,8 мес) [18] и даже несколько превышает результаты
ев
u
в* U
N
сч
CS
U
et
U
N
сч
исследования RECORD-1 (4,9 мес) [1]. Такая парадоксальная разница, вероятно, может быть обусловлена низкой долей пациентов, получивших более 1 линии терапии, в исследовании CRAD001LRU03 и их отсутствием в протоколе RECORD-4.
В связи с трудностями сбора медицинских данных нам не удалось выявить факторов, значимо влияющих на выживаемость пациентов, получающих эверолимус. Тем не менее обращают на себя внимание более низкие показатели беспрогрессивной выживаемости у больных с неудаленной первичной опухолью, степенью неоплазии G3—4, низким соматическим статусом и плохим прогнозом MSKCC. Прогностическая группа MSKCC (единственный из перечисленных признаков, включенный в факторный анализ исследования RECORD-1) в рандомизированном исследовании также был ассоциирован со снижением беспрогрессивной выживаемости [1].
В исследовании CRAD001LRU03 профиль безопасности эверолимуса был благоприятным. Структура проявлений токсичности соответствовала данным регистрационного исследования, новых нежелательных явлений выявлено не было. Обращает на себя внимание чрезвычайно низкая частота класс-специфических нежелательных явлений (стоматит — 6,2 %, пульмо-нит — 3,1 %, инфекция — 1,8 %) и отклонений в биохимическом анализе крови (гиперхолестеринемия — 1,8 %, гипергликемия — 2,7 %) по сравнению с результатами исследования RECORD-1 (42, 14, 10, 18 и 16 % соответственно) [2]. Следует отметить, что в наблюдательном исследовании REACT частота нежела-
тельных явлений также была низкой (стоматит - 10 %, пульмонит - 6 %, пневмония - 5 %, гипергликемия -6 %) [19]. В программе СКАБ001ЬКШ3 развитие нежелательных явлений явилось показанием к отмене терапии у 2,2 % пациентов, что намного меньше, чем 13 % в исследовании ЯБСОКВ-1 [2]. С одной стороны, подобные результаты, скорее всего, свидетельствуют о недостатках активного выявления проявлений токсичности и невыполнении биохимического анализа крови в алгоритме наблюдения за больными, получающими эверолимус, в широкой клинической практике. С другой - отсутствие активного предъявления жалоб на развитие нежелательных явлений подтверждает хорошую переносимость эверолимуса.
Заключение
Наблюдательное исследование СКАВ001ЬЯи03 подтвердило эффективность и благоприятный профиль безопасности ингибитора шТОЯ эверолимуса у неотобранных российских больных распространен -ным раком почки с прогрессированием или непереносимой токсичностью на фоне антиангиогенной таргетной терапии. Частота объективных ответов составила 10 %, контроль над опухолью достигнут у 69,2 % больных. Медиана выживаемости без про-грессирования - 7,8 мес. Нежелательные явления развились у 44,7 % пациентов, достигли III—1У степеней тяжести в 9,3 % случаев и послужили причиной для отмены терапии эверолимусом в 2,2 % случаев. Наиболее частыми осложнениями лечения были пнев-монит (п = 5 (2,2 %)) и анемия (п = 3 (1,3 %)).
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449-56.
2. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis
of prognostic factors. Cancer 2010;116(18):4256-65.
3. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92(3):205-16.
4. Motzer R.J., Bacik J., Schwartz L.H. et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004;22(3):454-63.
5. Ljungberg B., Cowan N.C., Hanbury D.C. et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. Eur Urol 2010;58(3): 398-406.
6. Escudier B., Kataja V., ESMO Guidelines Working Group. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;
21 Suppl 5:v137—9.
7. de Reijke T.M., Bellmunt J., van Poppel H. et al. EORTC-GU group expert opinion
on metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer 2009;45:765—73.
8. Calvo E., Maroto P., del Muro X.G. et al. Updated recommendations from the Spanish Oncology Genitourinary Group on the treatment of advanced renal cell carcinoma. Cancer Metastasis Rev 2010;29 Suppl 1:1—10.
9. Patard J.J., Baumert H., Correas J.M. et al. Recommendations onco-urology 2010: kidney cancer. Prog Urol 2010;20(Suppl 4):S319—39.
10. Алексеев Б.Я., Волкова М.И., Калпинский А.С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака почки. М., 2014. C. 35. [Alekseev B.Ya., Volkova M.I., Kalpinskiy A.S. Clinical
guidelines for the diagnosis and treatment of kidney cancer. Moscow, 2014. P. 35. (In Russ.)].
11. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria
in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-47.
12. http://ctep.cancer.gov/ protocolDevelopment/electronic_applications/ ctc.htm.
13. Escudier B., Bellmunt J., Negrie S. et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Final analysis
of overall survival. J Clin Oncol 2010;28(13):2144-50.
14. Rini B., Halabi S., Rosenberg J. et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy
in patients with metastatic renal rell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010;28(13):2137-43.
