CC BY
78
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ БЛОКАТОРА ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ IIB/ША МОНАФРАМА ПРИ КОРОНАРНОМ СТЕНТИРОВАНИИ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА
Э.И. Махиянова1,2*, А.С. Галявич1,2
1 Казанский государственный медицинский университет. 420012, Татарстан, Казань, ул. Бутлерова, 49
2 Межрегиональный клинико-диагностический центр. 420101, Татарстан, Казань, ул. Карбышева, 12а
Эффективность и безопасность блокатора гликопротеиновых рецепторов IIb/Ша монофрама при коронарном стентировании пациентов с острым инфарктом миокарда
Э.И. Махиянова1-2*, А.С. Галявич1-2
1 Казанский государственный медицинский университет. 420012, Татарстан, Казань, ул. Бутлерова, 49
2 Межрегиональный клинико-диагностический центр. 420101, Татарстан, Казань, ул. Карбышева, 12а
Цель. Изучить эффективность и безопасность блокатора гликопротеиновых рецепторов IIb/Ша монафрама у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ CnoST), перенесших коронарное стентирование.
Материал и методы. В исследование были включены 220 больных ОИМ CnoST, разделенных на 2 группы. Первая группа - 109 больных, которым коронарное стентирование выполняли с введением монафрама. Вторую группу составили 111 больных, которым стентирование проводили без применения данного препарата. Всем больным проведена имплантация голометаллических стентов. В течение госпитализации учитывали смертельные исходы, случаи возникновения тромбоза стента, индивидуальной непереносимости, аллергических реакций, кровотечений.
Результаты. В группе монафрама отмечено 3 (2,75%) случая тромбоза стента, в группе контроля - 4 (3,6%). Отмечена хорошая переносимость монафрама у всех больных. Аллергических реакций, больших или малых кровотечений отмечено не было. Количество повторных инфарктов миокарда в течение 30 дней наблюдения было одинаковым в обеих группах.
Заключение. Применение монафрама при стентировании коронарных артерий у больных ОИМ CfaST эффективно и безопасно.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, коронарное стентирование, монафрам.
РФК 2011 ;7(4): 452-456
Efficacy and safety of glycoprotein IIb/IIIa blocker monofram in coronary stenting in patients with acute myocardial infarction
E.I. Makhiyanova1,2*, A.S. Galyavich1,2
Kazan State Medical University. Butlerova ul. 49, Kazan, Tatarstan, 420012 Russia Interregional Clinical and Diagnostic Center. Karbysheva ul. 12a, Kazan, Tatarstan, 420101 Russia
Aim. To study of efficacy and safety of glycoprotein IIb/IIIa blocker monafram in acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients, underwent coronary stenting.
Material and methods. 220 STEMI patients were included in the trial; they were split into two groups. 109 patients of the first group were underwent coronary stenting with i/v monafram therapy. Coronary stenting without monafram therapy was performed in 111 patients of the second group. Bare metal stents were used in all patients. Deaths, stent thrombosis, individual intolerance, allergic reactions, bleeding were registered during hospitalization.
Results. There were 3 (2.75%) cases of stent thrombosis in monafram group and 4 (3.6%) ones - in the control group. Good tolerance of monafram was observed in all patients. There were no allergic reactions, major and minor bleedings. Reinfarction rate was similar in both groups during 30 days observational period.
Conclusions. Monafram therapy is effective and safe in acute STEMI patients underwent coronary stenting.
Key words: acute myocardial infarction, coronary stenting, monafram.
Rational Pharmacother. Card. 2011;7(4):452-456
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
Введение
Антагонисты (блокаторы) гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша (ГПР ПЬ/Ша) - наиболее эффективные антитромбоцитарные агенты, влияющие на конечную и ключевую стадии агрегации тромбоцитов. Взаимодействие ГПР тромбоцитов со своими лигандами является основным моментом в процессе тромбообра-зования [1]. Каждый тромбоцит имеет на своей поверхности около 80 000 ГПР ПЬ/Ша [2]. Блокаторы ГПР ПЬ/Ша препятствуют взаимодействию фибриногена с ГПР ПЬ/Ша, предотвращая дальнейшую агрегацию тромбоцитов и прогрессирование тромбоза [3]. На се-
Сведения об авторах:
Махиянова Эльза Ильдаровна — аспирант кафедры факультетской терапии КазГМУ Галявич Альберт Сарварович — д.м.н, профессор, заведующий той же кафедрой
годняшний день существуют несколько представителей данного класса препаратов.
Дополнительное назначение антагонистов ГПР ПЬ/Ша, особенно абциксимаба, ассоциировано с улучшением реперфузии, сохранением функции левого желудочка и клинических исходов у пациентов после первичной коронарной ангиопластики [4-14].
В Российской Федерации был разработан аналог абциксимаба, созданный на основе моноклональных антител, препарат «Монафрам». Монафрам (ранее применявшееся название «фрамон») - первый отечественный антиагрегант группы ГПР ПЬ/Ша, производимый совместно «Экспериментальным производством медико-биологических препаратов РКНПК» и фирмой ЗАО «Фрамон» [1 5,16]. Действующее начало монафрама - F(ab')2 - фрагменты мышиного моноантитела ФраМон, которое направлено против ГПР ПЬ/Ша и способно ингибировать функциональную ак-
тивность этого рецептора [15,17-19]. Антитело ФраМон является оригинальным и отличается от моноантитела 7 Е3, на основе которого создан абциксимаб; эти антитела взаимодействуют с разными эпитопами ГПР IIb/Ша. Результаты, полученные при исследовании ан-тиагрегационных эффектов монафрама in vitro и при внутривенном введении, показали, что по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов монафрам не уступает абциксимабу. Согласно имеющимся данным, применение монафрама более чем в 3 раза (с 11% до 3%) снижает количество неблагоприятных исходов у больных высокого риска, которым проводится ангиопластика. Продемонстрирована относительно низкая частота таких побочных эффектов, как кровотечения, тромбоцитопения, иммунный ответ, отсутствие аллергических реакций [1 5].
На сегодняшний день имеется небольшое количество исследований по применению монафрама у больных острым коронарным синдромом (ОКС).
Целью работы являлось изучение эффективности, безопасности применения монафрама, его переносимости у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ СПсST), которым было проведено стентирование коронарных артерий.
Материал и методы
В исследование были включены 220 больных с ОИМ СПсST.
Критерии включения в исследование: 1) ОИМ СПсST; 2) стентирование инфаркт-связанной артерии, проводимое в острую стадию ИМ СПсST.
Критерии невключения: 1) баллонная ангиопластика сосуда без имплантации стента; 2) ангиопластика коронарных артерий в анамнезе; 3) операции на сердце в анамнезе; 4) впервые выявленные либо давностью менее 5 лет онкологические заболевания; 5) постоянная форма фибрилляции (трепетания) предсердий; 6) состояния (заболевания), характеризующиеся повышенным риском кровотечения (активное внутреннее кровотечение, большие хирургические операции в последние 2 мес; геморрагический диатез).
Всеми больными до проведения ангиопластики было подписано информированное согласие на участие в исследовании.
Всем больным, участвовавшим в исследовании, в острую стадию инфаркта миокарда проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) с имплантацией голометаллических стентов. До проведения ангиопластики пациенты обеих групп принимали ацетилсалициловую кислоту (АСК) (250500мг/сут), нагрузочную дозу клопидогрела (плавикс в дозе 300-600мг/сут). Приём данных антиагрегантов (АСК 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут) продолжался в течение всей госпитализации.
Пациенты были разделены на 2 группы. Первая группа - 109 больных (35 женщин, 74 мужчин), которым коронарное стентирование выполняли с введением мо-нафрама.
Пациентам первой группы монафрам вводили внутривенно в дозе 0,25мг/кг в 10-20 мл физиологического раствора в течение нескольких минут перед ЧТКА. В группе больных, которым стентирование выполнялось с применением монафрама, гепарин вводили перед началом процедуры в виде болюса (4000 ЕД) с последующим его дробным введением до достижения активированного времени свертывания (АВС) 200-300с. В процессе ангиопластики измеряли АВС и при значениях АВС менее 200с болюсно вводили гепарин (12-20 ЕД/кг). После ангиопластики введение гепарина прекращали. Устройство доступа удаляли из бедренной артерии не позже 6 ч после процедуры, участок доступа прижимали, прикладывая давящий валик.
Вторую группу (контроль) составили 111 больных (30 женщин, 81 мужчина), которым стентирование коронарных артерий проводили без применения данного препарата. Инфузия гепарина продолжалась в течение 16-24 ч.
Все больные в течение первых 2-3 сут наблюдались в блоке интенсивной терапии. Осуществлялось мони-торирование артериального давления (АД), электрокардиограммы, частоты сердечных сокращений (ЧСС), температуры тела, проводилось физикальное обследование, в том числе оценка возникновения геморрагий, аллергических проявлений, случаев индивидуальной непереносимости. Далее эти показатели контролировались в течение всего периода госпитализации.
Проводились следующие лабораторные исследования:
• общий анализ крови, в том числе подсчёт количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов; определение гематокрита, уровня гемоглобина (при поступлении в стационар, после ЧТКА, в течение госпитализации, перед выпиской);
• биохимический анализ крови, включая исследование липидного спектра (холестерин общий, липо-протеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности, триглицериды), уровня креатинина, мочевины (при поступлении в стационар, в течение госпитализации, перед выпиской);
• определение маркёров некроза миокарда: тропонин I (при поступлении в стационар, далее в динамике);
• гемокоагулологические тесты - активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (при поступлении в стационар, через 24 ч, в течение госпитализации, перед выпиской), АВС (в ходе ЧТКА).
После проведения ЧТКА больные находились под наблюдением в течение периода госпитализации. Оценивалась переносимость монафрама, учитывались
Табл. 1. Характеристика включенных в исследование пациентов (M±SD)
Параметр Группа монафрама Контрольная группа р
Возраст, годы 61,24±1 2,1 8 58,08+11,36 нд
Индекс массы тела, кг/м2 27,45±4,1 2 27,57+4,89 нд
Систолическое АД, мм рт.ст. 141,56+26,75 139+26,3 нд
Диастолическое АД, мм рт.ст. 86,73±1 6,3 84,16+14,84 нд
ЧСС,уд/мин 78,3 + 14,81 76,11+18,65 нд
Время от начала болевого приступа до госпитализации, мин 224,82 + 181,03 199,504+115,48 нд
Время от момента госпитализации до начала ЧТКА, мин 95,37+125,76 94,02+139,87 нд
Тромбоциты, количество клеток х 109/л 205,19+47,05 205,37+57,62 нд
Эритроциты, количество клеток х 1012/л 4,45+0,59 4,38+0,67 нд
Гемоглобин, г/л 138,82 + 18,41 138,64+15,62 нд
Лейкоциты, количество клеток х 109/л 11,12+4,16 12,31+4,11 0,032
Тропонин I, нг/л 137,69+64,76 88,97+73,11 нд
АЧТВ, сек 107,89+74,58 1 12,85+72,89 нд
Креатинин, мкмоль/л 89,12+31,03 84,11+26,53 нд
ЛПНП, ммоль/л 3,88+1,28 3,78+1,02 нд
случаи возникновения тромбоза стента, кровотечения, аллергических реакций.
В течение госпитализации оценивались смертельные исходы, случаи возникновения тромбоза стента, индивидуальной непереносимости, аллергических реакций, кровотечений.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Microsoft Excel. Достоверность различий между количественными показателями определяли с помощью критерия t-Стьюдента для средних величин.
Результаты
Основные клинические показатели больных обеих групп приведены в табл. 1. По всем показателям, включая пол, возраст, данные общего и биохимического анализа крови, исследуемые группы не различались.
В группе применения монафрама в течение госпитализации имели место 2 смертельных исхода: 1) больной (мужчина, 78 лет) ОИМ нижней стенки левого желудочка (ЛЖ) с распространением на правый желудочек, осложненный кардиогенным шоком, полной синоатриальной блокадой с замещающим ритмом из атриовентрикулярного соединения, умер в течение первых сут после стентирования правой коронарной артерии (ПКА); на аутопсии выявлен разрыв миокарда с развитием гемотампонады; 2) больная (76 лет) ОИМ передне-боковой стенки ЛЖ, осложненный кардиогенным шоком, отёком легких; умерла через несколько ч после стентирования передней межжелудочковой ветви
(ПМЖВ); на аутопсии выявлен разрыв миокарда с развитием гемотампонады.
В течение госпитализации в группе применения монафрама отмечены 3 случая тромбоза стента, диагностика которого основывалась на клинической картине и результатах коронароангиографии (КАГ) (наличие тромботических масс в области ранее установленного стента, снижение (отсутствие) кровотока в стентированной коронарной артерии): 1) тромбоз стента ПМЖВ, возникший на восьмой день после стентирования, в связи с чем проведена баллонная ангиопластика (БАП) ПМЖВ; 2) тромбоз стента ПМЖВ, возникший на четвертые сут после стентирования ПМЖВ, в связи с чем проведено рестентирование с введением монафрама;
3) тромбоз стента ПМЖВ, возникший на пятый день после стентирования, - проведена БАП, рестентирование ПМЖВ.
В группе ангиопластики без введения монафрама в течение госпитализации имели место 4 случая тромбоза стента: 1) тромбоз стента огибающей артерии (ОА), возникший через несколько ч после стентирования, в связи с чем проведена баллонная ангиопластика ОА; 2) тромбоз стента ПКА, возникший на третий день после стентирования ПКА, - проведена БАП ПКА; 3) тромбоз стента ПМЖВ, возникший через несколько ч после стентирования, - проведено рестентирование ПМЖВ;
4) тромбоз стента ПКА, возникший через несколько часов после стентирования ПКА, - произведена экстракция тромба.
Переносимость монафрама была хорошей у всех больных. Случаев аллергических реакций на его вве-
дение не наблюдалось. Больших, малых кровотечений не отмечено.
На 30-дневном сроке после ИМ в каждой из групп имел место 1 случай госпитализации по поводу повторного ИМ. Пациентка (женщина, 55 лет) с ИМ передне-боковой стенки левого желудочка, по поводу которого было проведено стентирование ПМЖВ с введением монафрама, была госпитализирована в связи с повторным ИМ передне-боковой стенки в ту же клинику, где проводилось первоначальное коронарное вмешательство. Согласно результатам повторной КАГ, ранее установленный стент проходим. У пациента (мужчина, 45 лет) с ИМ нижне-боковой стенки левого желудочка, в связи с чем было проведено стентирование ОА, попытки реканализации ПКА, а также повторная БАП ОА (вследствие острого тромбоза стента, развившегося через несколько часов после коронарного стентирования), в течение 30-дневного периода имел место повторный ИМ. Оценить состояние коронарного русла при повторном ИМ не представляется возможным в виду госпитализации пациента в клинику без возможности проведения КАГ
Обсуждение результатов
Исследования по изучению эффективности блока-торов ГПР IIb/Ша ведутся с начала 90-х годов. Первым изученным препаратом был абциксимаб. Среди бло-каторов ГПР IIb/Ша наилучшие результаты в клинических испытаниях при проведении ангиопластики коронарных артерий были получены при использовании абциксимаба [4,5]. Применительно к тирофибану, эп-тифибатиду имеются данные исследований RESTORE, ESPRIT [6,7]. В крупные многоцентровые рандомизированные исследования EPIC, EPILOG, CAPTURE были включены более десяти тыс пациентов. В исследовании EPIC выявлено, что абциксимаб значительно снижает риск развития тромботических осложнений после ангиопластики коронарных артерий [8]. Доказана высокая эффективность абциксимаба при экстренной ангиопластике, выполненной на фоне острого инфаркта
миокарда (исследование CAPTURE) [9]. В исследовании EPISTENT [10], в котором сравнивалась эффективность стентирования с применением абциксимаба, стентирования и стандартной антиагрегантной терапии, ангиопластики с введением абциксимаба, выявлено, что данный антагонист ГПР IIb/Ша снижает риск развития тромботических осложнений на сроке 30 дн после вмешательства. Исследование TARGET, в котором проводилось прямое сравнение абциксимаба и тирофиба-на при проведении ЧТКА у стабильных больных и у пациентов с ОКС [14], показало, что абциксимаб превосходит по эффективности тирофибан.
В результате клинических испытаний монафрама при ангиопластике высокого риска, включавших больных ОКС, ОИМ, нестабильной стенокардией, стенокардией напряжения, выявлено, что введение монафрама снижает число неблагоприятных исходов в течение первых сут, первого мес и на сроке 6 мес после вмешательства [16]. Применение монафрама не вызывало индивидуальной непереносимости, аллергических реакций, геморрагических осложнений [16].
Наше исследование, включавшее больных ОИМ СПсST, которым в острый период заболевания производилось стентирование инфаркт-зависимой артерии, показало, что применение монафрама было эффективно, не вызывало индивидуальной непереносимости, аллергических реакций, геморрагических осложнений.
Заключение
Внутривенное введение монафрама в дозе 0,25мг/кг не вызвало аллергических реакций, геморрагических осложнений. Частота тромбоза стента в группе контроля составила 3,6% по сравнению с 2,75% в группе применения монафрама. Количество повторных инфарктов миокарда на 30-дневном сроке наблюдения было одинаково в обеих группах (по одному случаю в каждой группе). Полученные данные свидетельствуют, что применение монафрама при стентировании коронарных артерий у больных ОИМ C^ST эффективно и безопасно.
Литература
1. Pearson T.A., Blair S.N., Daniels S.R. et al. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update; consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or atherosclerotic vascular diseases. Circulation 2002; 106: 388-91.
2. Wagner C.L., Neblock D.S., Weisman H.F., Coller B.S., Jordan R.E. Analysis of GPIIb/IIIa receptor number by quantification of 7E3 binding to human platelets. Blood. 1996;88: 907-914.
3. De Jong M.J., Wright S.L. New adjunctive therapy for ischemic syndromes. Crit Care Nurs Clin North Am 1999;1 1: 355-371.
4. Coller B.S. Anti-GPIIb/IIIa drugs: current strategies and future directions. Thromb Haemost 2001 ;86: 427-443.
5. Brown D.L., Fann C.S., Chang C.J. Meta-analysis of effectiveness and safety of abciximab versus eptifibatide or tirofiban in percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2001 ;87: 537-541.
6. The RESTORE investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. Circulation 1997;96: 1445-53.
7. The ESPRIT investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2001;356:2037-44.
8. Moliteno D.J., Calff R.H., Ageirre F.V. EPIC Investigators. Use of monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994;330: 956-61.
9. The CAPTURE Investigators. Randomized placebo controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997; 349: 1429-1435.
10. The EPISTENT Investigators. Randomized placebo controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein IIb/IIIa binding. Lancet 1998; 352: 87-92.
11. Neumann FJ., Blasini R., Schmitt C., et al. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade on recovery of coronary flow and left ventricular function after placement of coronary-artery stents in acute myocardial infarction. Circulation 1998;98: 2695-2701.
12. Montalescot G., Barragan P., Wittenberg O., et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarction. New Engl J Med 2001;344:1895-1903.
13. Antoniucci D., Rodriguez A., Hempel A., et al. A randomized trial comparing primary infarct artery stenting with or without abciximab in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003;42: 1879-1885.
14. The TARGET investigators. Comparison of two platelet IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001 ;344: 1888-94.
1 5. Mazurov A.V, Pevzner D.V, Vlasik T.N., Ruda M.Ia. Antiplatelet effects of glycoproteins IIb-IIIa antagonist monafram. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova 2004;90(5):586-99. Russian (Мазуров А.В., Певзнер Д.В., Власик ТН., Руда М.Я. Антитромбоцитарные эффекты антагониста гликопротеинов IIb/IIIa Монафрама. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова 2004;90 (5): 586-99).
16. Mazurov A.V, Pevzner D.V, Staroverov I.I. et al. Results of clinical trials of a novel glycoprotein IIb-IIIa antagonist framon in high-risk coronary angioplasty. Kar-diologiia 2005;45(5):4-12. Russian (Мазуров А.В., Певзнер Д.В., Староверов И.И. и др. Результаты клинических испытаний нового антагониста гликопротеинов IIb/IIIa монафрама при коронарной ангиопластике высокого риска. Кардиология 2005;5: 4-1 2).
17. Mazurov A.V, Pevzner D.V, Khaspekova S.G. et al. Inhibition of thrombocyte aggregation by F(ab')2-fragments of monoclonal antibodies FraMon (CRC64) to glycoproteins IIb-IIIa. Ter Arkh 2001 ;73(9):66-73. Russian (Мазуров А.В., Певзнер Д.В., Хаспекова С.Г и др. Ингибирование агрегации тромбоцитов F(ab')2-фрагментами моноклонального антитела ФраМон (CRC64) против гликопротеидов IIb/Ша. Исследование in vitro при введении здоровым добровольцам. Тер арх 2001 ;73: 66-73).
18. Mazurov A.V, Pevzner D.V, Semenov A.V et al. Pharmacodynamics, safety, and clinical effects of a novel glycoprotein IIb/IIIa antagonist framon during high risk coronary angioplasty. Kardiologiia 2002;42(6):8-1 7. Russian (Мазуров А.В., Певзнер Д.В., Семенов А.В. И др. Фармакодинамика, безопасность и клинические эффекты нового антагониста гликопротеидов IIb/Ша фрамона при коронарной ангиопластике высокого риска. Кардиология 2002;42: 8-17).
19. Mazurov A.V, Pevzner D.V, Antonova O.A. et al. Safety, inhibition of platelet aggregation and pharmacokinetics of F(ab')2 fragments of the anti-glycoprotein IIb/Ша monoclonal antibody FRaMon in high-risk coronary angioplasty. Platelets 2002;13: 465-477.
Поступила 09.03.2011 Принята в печать 28.03.2011
