CC BY
63
Эффективность и безопасность Беклазона Эко Легкое Дыхание при бронхиальном астме у детей
Н.А. Геппе, Н.Г. Колосова, А.А. Аксенова
Согласно современным рекомендациям ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами первого выбора в лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы (БА) как у взрослых, так и у детей [1]. По сравнению с системными глюкокортикостероидами (СГКС) ИГКС имеют более безопасный клинический профиль, т.е. при сравнимой эффективности риск побочных действий значительно меньше. К настоящему времени при БА доказана центральная роль воспалительного процесса в дыхательных путях, а внедрение ИГКС в клиническую практику стало революционным событием в терапии БА [2].
Тем не менее, как показывает опыт, назначение ИГКС даже в низких и средних дозах вызывает опасения не только у пациентов и родителей, но и у педиатров. Несвоевременная и неадекватная противовоспалительная терапия может привести не только к утяжелению течения БА у детей, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной терапии СГКС.
ИГКС отличаются от СГКС своими фармакологическими свойствами: ли-пофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведе-ния из плазмы крови. Лечение ИГКС является топическим, что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты в бронхиальном дереве при минимальных системных проявле-
Наталья Анатольевна Геппе -
профессор, кафедра детских болезней ММА им. И.М. Сеченова. Наталья Георгиевна Колосова -канд. мед. наук, ассистент кафедры. Алиса Александровна Аксенова -врач-эндокринолог клиники детских болезней ММА им. И.М. Сеченова.
ниях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропел-лента, а также техники выполнения ингаляции. Около 80% пациентов испытывают трудности при использовании дозированных аэрозольных ингаляторов, что важно учитывать при назначении ингаляционной терапии детям [3].
Эффективность и безопасность ИГКС в большой степени зависят от средства доставки препарата в дыхательные пути. Идеальное ингаляционное устройство должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. Одним из важнейших факторов, определяющих доставку препарата в дыхательные пути, является размер частиц лекарственного вещества. Для ингаляционной терапии БА необходима генерация аэрозоля с частицами диаметром до 5 мкм (респирабельные частицы), которые способны осаждаться в дистальных отделах респираторного тракта [4].
Сведения относительно системных нежелательных эффектов (НЭ) ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность этих препаратов складывается из пероральной и легочной биодоступности. Пероральная биодоступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта “первого прохождения” через печень, благодаря которому в системный кровоток поступают инактивированные метаболиты. Легочная биодоступность зависит от легочной депозиции препарата (она, в свою очередь, определяется типом ингалятора и техникой ингаля-
ции), наличия и свойств пропеллента (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. Так, например, беклометазона дипропионат (БДП) с фреоном в качестве пропеллента используется в дозах, вдвое больших, чем БДП с гид-рофторалканом (ГФА) [5].
Следует подчеркнуть, что ИГКС вызывают минимальные НЭ при правильном выборе препарата и оптимальной технике ингаляции. Наиболее часто наблюдаются местные НЭ: кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфония, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Однако их зачастую можно предотвратить, если дозированным аэрозольным ингалятором пользоваться со спейсером. Использование спейсера и полоскание рта водой после ингаляции позволяет снизить риск кандидоза полости рта и ротоглотки.
Все существующие в настоящее время ИГКС всасываются в легких, и, таким образом, неизбежно некоторая часть ингалированной дозы попадает в системный кровоток. Риск системных НЭ (влияние на гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковую систему, линейный рост у детей, костный метаболизм и др.) зависит от дозы и активности ИГКС, а также от пероральной и легочной биодоступности, периода полувыведения и распределения в тканях. Поэтому системные НЭ будут различны у разных ИГКС. Следует отметить, что дозы ИГКС до 500 мкг/сут обладают минимальным системным действием, несравнимо меньшим, чем у любых СГКС [6].
Угнетение функции надпочечников является наиболее изученным системным НЭ ИГКС, частота и выраженность
56 АгамсферА. Пульмонология и аллергология www.atmosphere-ph.ru
которого известны в деталях. Хотя существуют различия между отдельными ИГКС и разными типами ингаляторов, лечение ИГКС в дозе менее 400 мкг/сут обычно не сопровождается значимым угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у детей. При использовании высоких доз чувствительными методами можно выявить небольшие функциональные изменения, клиническое значение которых нуждается в дальнейшем изучении.
Разработка новых средств доставки препаратов, позволяющих уменьшить назначаемую дозу ИГКС при сохранении эффективности, является перспективным направлением пульмонологии. Создание бесфреоновых аэрозольных ингаляторов - одно из направлений, позволяющих увеличить респирабель-ную фракцию аэрозоля и снизить его орофарингеальную депозицию.
Одним из первых препаратов, используемых у детей с первого года жизни, стал беклометазона дипропионат. И в настоящее время БДП широко применяется в детском возрасте наряду с флутиказона пропионатом и будесонидом. Современные технологии позволили создать бесфреоновый аэрозольный ингалятор БДП с ГФА в качестве пропеллента, образующий ультрамелкодисперсный аэрозоль, что существенно увеличивает респи-рабельную фракцию препарата и уменьшает его орофарингеальную депозицию. Благодаря этому ультрамел-кодисперсный аэрозоль БДП можно использовать в дозе в 1,5-2 раза меньше, чем обычные формы БДП, что было продемонстрировано в различных исследованиях [7]. Бесфреоновый аэрозольный ГФА-ингалятор БДП доступен в России под названиями Бек-лазон Эко и Беклазон Эко Легкое Дыхание (дозированный аэрозольный ингалятор, активируемый вдохом).
Дизайн исследования
Нами проведено открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности терапии БДП (Беклазон Эко Легкое Дыхание) в течение 6 мес у детей с БА среднетяжелого течения.
В исследование включались пациенты в возрасте 6-11 лет с установленным диагнозом БА среднетяжелого течения и длительностью заболевания не менее 2 лет. Критериями включения также являлись неэффективность проводимой базисной терапии ИГКС (в дозах, эквипотентных БДП <400 мкг/сут) в виде сохраняющихся клинических признаков бронхообструкции и показатели функции внешнего дыхания (ФВД): объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) >70% от должного и прирост ОФВ1 >12% в пробе с р2-агонистом.
После обследования пациентам назначали Беклазон Эко Легкое Дыхание (по 200 мкг дважды в день) в комбинации с формотеролом (по 12 мкг дважды в день) в течение 3 мес, затем еще 3 мес продолжали терапию только Беклазоном Эко Легкое Дыхание (по 200 мкг/сут дважды в день). Для купирования симптомов БА разрешалось использовать сальбутамол по потребности, но не более 4 раз в сутки.
Задачи исследования: оценить динамику симптомов при терапии Беклазоном Эко Легкое Дыхание в комбинации с формотеролом и возможность достижения полного контроля БА; изучить переносимость и безопасность такой терапии; оценить технику ингаляции и простоту использования ингалятора Легкое Дыхание.
В исследование не включали детей, в течение последнего месяца использовавших ИГКС совместно с р2-агонистами длительного действия или перенесших в этот период острые респираторные заболевания, а также имеющих другие декомпенсирован-ные хронические заболевания. В ходе исследования исключалось использование других бронходилататоров, ан-
тилейкотриеновых и антигистаминных препаратов.
Контроль эффективности терапии (осмотр, исследование ФВД) проводился врачом ежемесячно в течение 6 мес. ФВД исследовали на аппарате “БИШег БР-Г с оценкой ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), максимальной скорости выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ (МСВ50%) и прироста ОФВ1 в пробе с сальбутамо-лом (200 мкг).
Все пациенты ежедневно измеряли пиковую скорость выдоха (ПСВ) методом пикфлоуметрии и регистрировали в дневниках частоту использования р2-агонистов короткого действия. Функция надпочечников (уровни кортизола в плазме крови и суточной моче) изучалась у всех больных через 3 и 6 мес от начала использования Беклазона Эко Легкое Дыхание.
Результаты
В исследование были включены 30 пациентов (средний возраст 8,2 ± ± 0,4 года), большинство составили мальчики (68%). Длительность заболевания варьировала от 2 до 10 лет (в среднем 6,0 ± 0,8 года). Практически все пациенты при первом осмотре имели клинические проявления бронхообструкции в виде кашля, одышки или затруднения дыхания как в дневные, так и в ночные часы, у части больных обнаруживались увеличение частоты дыхания и аускультативные изменения в легких в виде сухих хрипов. Все дети исходно получали различные ИГКС в дозах 200-400 мкг/сут (по БДП). Частота использования р2-агонистов короткого действия составила 1,9 ± 0,4 дозы в сутки. К началу исследования большинство пациентов имели основные показатели ФВД ниже 80% от нормы.
Динамика показателей ФВД в ходе терапии
Показатели Исходно Через 1 мес Через 3 мес Через 6 мес
ФЖЕЛ, л 2,19 ± 0,34 2,34 ± 0,38 2,73 ± 0,36 2,85 ± 0,42
ОФВ1, л 2,22 ± 0,20 2,19 ± 0,32 2,60 ± 0,27 2,72 ± 0,45
МСВ50%, л 1,74 ± 0,32 1,96 ± 0,26 2,54 ± 0,31** 2,6 ± 0,28**
Прирост ОФВ, в пробе с сальбутамолом, % 16,33 ± 1,84 Проба не проводилась 8,07 ± 0,73* 7,67 ± 0,5*
* р < 0,001 от исходного. ** р < 0,01 от исходного.
с—
АпшсферА. Пульмонология и аллергология 4*2005 57
«лммг. аЬповрЬеге-рИ. ги
ПCВ, л/мин
Время, мес
Рис. 1. Динамика ПСВ на фоне проводимой терапии. * р < 0,05.
Уровень кортизола, нмоль/л
Ц в плазме крови Ц в суточной моче
Рис. 2. Уровни кортизола в плазме крови и суточной моче на фоне терапии Беклазоном Эко Легкое Дыхание.
Оценка эффективности терапии в течение 3 мес показала, что у всех детей к 8-й неделе лечения отсутствовали клинические проявления БА, в
(а)
Врачи
том числе физикальные изменения в легких, нормализовалась частота дыхания.
Достоверное улучшение показателей ФВД по сравнению с исходными отмечалось через 12 нед терапии (таблица). Наряду с этим достоверно снизился прирост ОФВ1 в пробе с сальбутамолом, что свидетельствует о нормализации бронхиальной проходимости и снижении бронхолабильности.
Дневники пикфлоуметрии отражали увеличение ПСВ в динамике. Причем у части детей (17 человек), имевших исходно почти нормальные показатели ПСВ в % от должной, отмечен их существенный прирост на фоне терапии, что говорит о достижении лучших индивидуальных показателей ПСВ (рис. 1).
В первый месяц терапии короткодействующие р2-агонисты по потребности использовали 24% пациентов, частота их применения снизилась в ходе исследования от 1,9 ± 0,4 до 0,4 ± ±0,2 дозы в сутки.
При анализе функционального состояния коры надпочечников было отмечено, что у всех детей исходный уровень кортизола плазмы был в пределах нормы. В динамике мы не выявили снижения уровня кортизола плазмы (373,9 ± 127,4 нмоль/л, р < < 0,63) и мочи (214,6 ± 81,6 нмоль/л, р < 0,21) через 6 мес от начала терапии Беклазоном Эко Легкое Дыхание (рис. 2).
Ни у кого из пациентов не возникло трудностей в применении ингалятора
(б)
Врачи
□ полный контроль БА
□ частичный контроль БА
□ хотя бы 1 ошибка при использовании ингалятора Рис. 3. Результаты анкетирования: а - до лечения; б - через 6 мес.
Легкое Дыхание, дети быстро обучались технике ингаляции. При оценке правильности использования ингалятора Легкое Дыхание обнаружено, что ошибки отсутствовали уже через 1 мес терапии. При опросе пациентов и родителей эффективность терапии оценивалась по Тесту контроля над астмой (АСТ). Большинство из опрошенных определили свое состояние как “полный контроль” (рис. 3).
При оценке НЭ у 2 пациентов отмечено покашливание после ингаляции, не потребовавшее отмены препарата. За 6 мес лечения трое детей перенесли острое респираторное заболевание, при этом объем проводимой противоастматической терапии не менялся.
Заключение
Проведенное исследование показало, что назначение Беклазона Эко Легкое Дыхание детям со среднетяжелой БА в качестве базисной терапии позволяет достигнуть цели эффективного и безопасного лечения БА с использованием меньшей дозы ИГКС, поддерживает стабильное состояние без симптомов БА и улучшает функцию внешнего дыхания.
Эффективность терапии БА у детей также зависит от средства доставки ингаляционных препаратов. Требуется тщательный подбор устройства, которое обеспечит оптимальное терапевтическое действие ИГКС при минимальных НЭ. Использование активируемого вдохом ингалятора Бекла-зон Эко Легкое Дыхание позволяет решить проблему с техникой ингаляции у детей. Дозированные аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом, наряду с дозированными порошковыми ингаляторами и дозированными аэрозольными ингаляторами в сочетании со спейсером рекомендуются в последней версии GINA (2003) в качестве предпочтительных устройств для длительной терапии у детей старше 6 лет. >
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
у 4*2005
www.atmosphere-ph.ru
