CC BY
23
Том 13, №1, 2023 / Vol. 13, No. 1, 2023
АТЕ Р0ТР0МБ03
СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ATHEROTHROMBOSIS • ATEROTROMBOZ
SPECIALIZED MEDICAL JOURNAL
ISSN 2307-1109 (Print) ISSN 2658-5952 (Online)
Главный редактор
Панченко Елизавета Павловна - д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, руководитель отдела клинических проблем атеротромбоза, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова НМИЦ кардиологии (Москва, Россия)
Заместитель главного редактора
Явелов Игорь Семенович - д.м.н., руководитель отдела фундаментальных и клинических проблем тромбоза при неинфекционных заболеваниях, НМИЦ терапии и профилактической медицины (Москва, Россия)
Редакционная коллегия
Аракелян Валерий Сергеевич - д.м.н., профессор, заведующий отделением хирургии артериальной патологии НМИЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (Москва, Россия)
Добровольский Анатолий Борисович - д.б.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова НМИЦ кардиологии (Москва, Россия)
Карпов Юрий Александрович - д.м.н., профессор, руководитель отдела ангиологии, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова НМИЦ кардиологии (Москва, Россия) Кухарчук Валерий Владимирович - д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, главный научный сотрудник, и.о. руководителя отдела проблем атеросклероза, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова НМИЦ кардиологии (Москва, Россия) Матюшкин Андрей Валерьевич - д.м.н., профессор, профессор кафедры факультетской хирургии педиатрического факультета, РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва, Россия)
Парфенов Владимир Анатольевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нервных болезней и директор клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Москва, Россия) Скворцова Вероника Игоревна - д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, руководитель Федерального медико-биологического агентства России (Москва, Россия) Шалаев Сергей Васильевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой кардиологии и кардиохирургии с курсом скорой медицинской помощи, Тюменский государственный медицинский университет, заслуженный деятель науки РФ, главный специалист-кардиолог департамента здравоохранения Тюменской области (Тюмень, Россия)
Редакционный совет
Айкава Елена - врач, доктор наук, профессор медицины в Гарвардской медицинской школе; содиректор Центра междисциплинарных научных исследований сердечнососудистых заболеваний (С1СБ), директор-основатель Программы трансляционных исследований сердечных клапанов (HVTRP) и помощник руководителя Отдела биомедицинских исследований сердечно-сосудистых заболеваний Объединенного бостонского медицинского центра, штат Массачусетс, США (США) Вавилова Татьяна Владимировна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой лабораторной медицины и генетики, НМИЦ им. В.А. Алмазова, главный внештатный специалист по клинической лабораторной диагностике Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия)
Вереина Наталья Константиновна - д.м.н., профессор кафедры, Южно-Уральский государственный медицинский университет, руководитель городского отдела патологии гемостаза (Челябинск, Россия)
Затейщиков Дмитрий Александрович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии, Центральная государственная медицинская академия УД Президента РФ, заведующий первичным сосудистым отделением, Городская клиническая больница № 51, член президиума секции неотложной кардиологии Российского кардиологического общества, член Европейского общества кардиологов, Европейского атеросклеротического общества, Американской ассоциации сердца (Москва, Россия) Лагута Павел Сергеевич - к.м.н., заведующий 4-м кардиологическим отделением, НМИЦ кардиологии (Москва, Россия)
Мазуров Алексей Владимирович - д.м.н., профессор, заведующий лабораторией клеточной адгезии, НМИЦ кардиологии (Москва, Россия) Папаян Людмила Петровна - д.м.н., профессор, заведующая лабораторией свертывания крови, РНИИ гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства (Санкт-Петербург, Россия) Синицын Валентин Евгеньевич - д.м.н., профессор, руководитель Центра лучевой диагностики, Лечебно-реабилитационный центр Минздрава России (Москва, Россия)
Фонякин Андрей Викторович - д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, руководитель лаборатории кардионеврологии, Научный центр неврологии Российской академии наук (Москва, Россия)
Editor in Chief
Elizaveta P. Panchenko - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Atherothrombosis Problems, Myasnikov Cardiology Institute, National Medical Research Center of Cardiology (Moscow, Russia)
Deputy Editor in Chief
Igor S. Yavelov - Dr. Sci. (Med.), Head of Department, Department of Fundamental and Clinical Problems of Thrombosis in Non-communicable Diseases, National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine (Moscow, Russia)
Editorial review board
Valeriy S. Arakelyan - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Surgery of Arterial Pathology, Bakulev National Research Center for Cardiovascular Surgery (Moscow, Russia)
Anatoly B. Dobrovolsky - Dr. Sci. (Bio.), Professor, Leading Researcher, Department of Clinical Problems in Atherothrombosis, Myasnikov Cardiology Institute, National Medical Research Center of Cardiology (Moscow, Russia) Yury A. Karpov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Angiology Department, Myasnikov Cardiology Institute, National Medical Research Center of Cardiology (Moscow, Russia)
Valery V. Kukharchuk - Dr. Sci. (Med.), Professor, Corr. Member RAS, Chief Researcher, Deputy Head of Department of Clinical Problems in Atherothrombosis, Myasnikov Cardiology Institute, National Medical Research Center of Cardiology (Moscow, Russia)
Andrey V. Matyushkin - Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Department of Faculty Surgery, Faculty of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University (Moscow, Russia)
Vladimir A. Parfenov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department of Nervous Diseases and Director of Kozhevnikov Clinic of Nervous Diseases, Sechenov First Moscow State Medical University (Moscow, Russia) Veronika I. Skvortsova - Dr. Sci. (Med.), Professor, Corr. Member RAS, Head of the Federal Medical and Biological Agency of Russia (Moscow, Russia) Sergey V. Shalaev - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Cardiology and Cardiac Surgery and Emergency Medical Care Course, Tyumen State Medical University, Honoured Scientist of the Russian Federation, Chief Specialist-Cardiologist of Health Department of the Tyumen Region (Tyumen, Russia)
Editorial team
Elena Aikawa - M.D., Ph.D., Professor of Medicine at Harvard Medical School, Co-director of the Center for Interdisciplinary Cardiovascular Sciences (CICS), Founding Director of the Heart Valve Translational Research Program (HVTRP) and Associate Head of Cardiovascular Life Sciences Section at Brigham and Women's Hospital in Boston, Massachusetts, USA (USA) Tatyana V. Vavilova - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Laboratory Medicine and Genetics, Almazov National Medical Research Center, Chief External Expert Ministry of Health of Russia (St Petersburg, Russia) Natalya K. Vereina - Dr. Sci. (Med.), Professor, Chair for Intermediate Level Therapy, South Ural State Medical University, Head of the City Department of Hemostasis Disorders (Chelyabinsk, Russia)
Dmitry A. Zateischikov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department of Therapy, Cardiology and Functional Diagnostics and Nephrology Course, the Central Clinical Hospital of the Presidential Administration of the Russian Federation, Head of Primary Vascular Department of City Clinical Hospital No. 51, Member of Presidium of Emergency Cardiology Section of the Russian Cardiological Society, Member of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, American Heart Association (Moscow, Russia) Andrei L. Komarov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher, Department of Clinical Problems in Atherothrombosis, Myasnikov Cardiology Institute, National Medical Research Center of Cardiology (Moscow, Russia) Pavel S. Laguta - Cand. Sci. (Med.), Deputy Head of the Fourth Kardiology Department, National Medical Research Center of Cardiology (Moscow, Russia) Alexey V. Mazurov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Cell Adhesion Laboratory, National Medical Research Center of Cardiology (Moscow, Russia) Lyudmila P. Papayan - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Blood Coagulation Laboratory, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological Agency (St Petersburg, Russia) Valentin E. Sinitsyn - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Center for Radiographic Diagnosis, Medical Rehabilitation Center of the Ministry of Health of Russia (Moscow, Russia)
Andrei V. Fonyakin - Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher, Head of the Laboratory of Cardioneurology, Scientific Center of Neurology RAS (Moscow, Russia)
Том 13, №1, 2023
АТЕРОТРОМБОЗ
СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ_
Панченко Е.П.
Эффективность и безопасность апиксабана: что изменилось за 12 лет его использования в реальной клинической практике?............8
Явелов И.С.
Место ацетилсалициловой кислоты в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом....................................23
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ
Кропачева Е.С., Панченко Е.П.
Место дабигатрана в лечении
больных фибрилляцией предсердий
в свете современных рекомендаций .........36
Староверова А.И., Кропачева Е.С., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Панченко Е.П.
Необходимость определения остаточных концентраций прямых оральных антикоагулянтов у больных фибрилляцией предсердий, подвергнутых транскатетерной имплантации аортального клапана.........46
ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА
Стукалова О.В., Шалагинова Ю.О., Шахнович Р.М., Комарова А.Г., Ляхова Н.Л., Терновой С.К., Староверов И.И.
Особенности характеристик миокарда пациентов с острым инфарктом миокарда
с подъемом сегмента ST и сахарным диабетом по данным магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием............................58
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Нурхаметова А.А., Имаев Т.Э., Комлев А.Е., Курбанов С.К., Агеев Ф.Т., Лепилин П.М., Колегаев А.С., Акчурин Р.С.
Риск развития кровотечений,
требующих гемотрансфузии,
после транскатетерной имплантации
аортального клапана у пациентов
с сопутствующей ишемической
болезнью сердца....................................74
Аракелян В.С., Черных Н.А., Папиташвили В.Г., Букацелло Р.Г.
Выбор тактики хирургического
лечения аневризмы брюшного
отдела аорты у октогерианцев..............85
Кирилова В.С., Стукалова О.В., Апарина О.П., Майков Е.Б.
Взаимосвязь структурных изменений миокарда левого предсердия и эффективности криоаблации при персистирующей фибрилляции предсердий...........................................93
Vol. 13, No. 1, 2023
ATHEROTHROMBOSIS ATEROTROMBOZ
SPECIALIZED MEDICAL JOURNAL
ANTITHROMBOTIC THERAPY_
Panchenko E^.
The efficacy and safety of apixaban:
what has changed in 12 years
of its use in real clinical practice?.................8
Yavelov I.S.
The role of acetylsalicylic acid in the treatment of diseases caused by atherosclerosis...........23
ATRIAL FIBRILLATION
Kropacheva E.S., Panchenko E.P.
The place of dabigatran in the treatment
of patients with atrial fibrillation
in the light of modern recommendations......36
Staroverova A.I., Kropacheva E.S., Dobrovolsky A.B., Titaeva E.V., Panchenko E.P.
Need to determine the residual concentrations of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation undergoing transcatheter implantation of the aortic valve....................................46
ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION
Stukalova O.V., Shalaginova Y.O., Shakhnovich R.M., Komarova A.G., Lyakhova N.L., Ternovoy S.K., Staroverov I.I.
Features of myocardial characteristics of patients with acute ST-segment elevation myocardial
infarction with diabetes mellitus as assessed by contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging.....................................58
SURGERY
Nurkhametova A.A., Imaev T.E., Komlev A.E., Kurbanov S.K., Ageev F.T., Lepilin P.M., Kolegaev A.S., Akchurin R.S.
Risk of bleeding requiring blood transfusion after transcatheter implantation of the aortic valve in patients with concomitant coronary artery disease............74
Arakelyan V.S., Chernykh N.A., Papitashvili V.G., Bukatsello R.G.
The choice of tactics for surgical treatment
of abdominal aortic aneurysm
in octogenarians........................................85
Kirilova V.S., Stukalova O.V., Aparina O.P., Maykov E.B.
Relationship between structural changes in the myocardium of the left atrium and the effectiveness of cryoablation in persistent atrialfibrillation ....................93
https://doi.org/10.21518/at2023-007
Обзорная статья / Review article
Эффективность и безопасность апиксабана: что изменилось за 12 лет его использования в реальной клинической практике?
Е.П. Панченко, https://orcid.org/0000-0002-1174-2574, lizapanchenko@mail.ru Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова; 121552, Россия, Москва, ул. Академика Чазова, д. 15а
Резюме
Настоящий обзор рассматривает позиции апиксабана среди других прямых оральных антикоагулянтов у больных фибрилляцией предсердий (ФП) и венозными тромбозами в рандомизированных клинических исследованиях и реальной клинической практике. За время, прошедшее с момента появления апиксабана, появилось множество исследований реальной клинической практики (РКП) и метаанализов. Исследования РКП полностью подтвердили эффективность и безопасность апиксабана. Сейчас мы располагаем данными, что апиксабан одинаково эффективен и безопасен у лиц пожилого и старческого возраста и более молодых пациентов, также у больных со сниженным клиренсом креатинина. Эффективность и безопасность апиксабана подтвердились у пациентов с ФП с наличием заболеваний нескольких сосудистых бассейнов, у больных ФП и стенокардией, включая острый коронарный синдром, леченных путем стентирования коронарных артерий и консервативно. Важным свойством апиксабана является безопасность, прослеживаемая практически во всех исследованиях, позволившая с успехом применить его у лиц, имеющих высокий риск кровотечений, а именно у больных активным раком и венозными тромбозами. Таким образом, исследования реальной клинической практики у больных ФП, включая пожилых и больных старческого возраста, имеющих хроническую болезнь почек, массу сопутствующих заболеваний, а также пациентов с ВТЭО подтвердили результаты рандомизированных клинических исследований, касающихся апиксабана. Препарат выглядит как эффективный и в то же время наиболее безопасный антикоагулянт. Шлейф безопасности, наметившийся у апиксабана во всех РКИ (у больных ФП, ВТЭО, в т. ч. и у больных с активным раком), нашел свое подтверждение и в исследованиях реальной клинической практики, и метаанализах и позволил с успехом применять его у наиболее угрожаемой в отношении кровотечений категории больных.
Ключевые слова: прямые оральные антикоагулянты, кровотечения, инсульт, тромбоэмболии, фибрилляция предсердий, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, активный рак
Для цитирования: Панченко Е.П. Эффективность и безопасность апиксабана: что изменилось за 12 лет его использования в реальной клинической практике? Атеротромбоз. 2023;13(1):8-21. https://doi.org/10.21518/at2023-007.
Конфликт интересов: Е.П. Панченко участвует в клинических исследованиях: Pfizer, Bristol-Myers Squibb; Boehringer Ingelheim; SANOFI; AstraZeneca; Daiichi Sankyo Pharma Development; GlaxoSmithKline DMPK; является лектором: SANOFI, Takeda-NYCOMED, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Bayer, Lilly, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MEDICINES, Servier; является членом научного (консультативного) совета: SANOFI, Bayer, Lilly, AstraZeneca; Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Myers Squibb; Lilly; Servier.
The efficacy and safety of apixaban:
what has changed in 12 years of its use in real clinical practice?
Elizaveta Р. Panchenko, https://orcid.org/0000-0002-1174-2574, lizapanchenko@mail.ru
National Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E.I. Chazov; 15a, Academician Chazov St., Moscow, 121552, Russia
Abstract
This review examines the position of apixaban among other direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation (AF) and venous thrombosis in randomized clinical trials and real clinical practice. Since the advent of apixaban, many studies of real clinical practice (RCP) and meta-analyses have appeared. RCP studies have fully confirmed the efficacy and safety of apixaban. Now we have data that au pixaban is equally effective and safe in elderly and senile people and younger patients, as well as in patients with reduced creatinine clearance. The efficacy and safety of apixaban has been confirmed in patients with AF with the presence of diseases of several vascular basins, in patients with AF and angina, including acute coronary syndrome, treated by coronary artery stenting and conservatively. An important property of apixaban is safety, which can be traced in almost all studies, which made it possible to successfully apply it in people with a high risk of bleeding, namely in patients with active cancer and venous thrombosis. Thus, RCP studies in patients with AF, including the elderly and senile patients with chronic kidney disease, many concomitant diseases, as well as patients with VTEC,
Ш
BY-NC-ND
confirmed the results of randomized clinical trials of apixaban. The drug appears to be an effective and at the same time the safest anticoagulant. The safety image of Apixaban which has become noticeable in all RCTs (in patients with atrial fibrillation, VTEC, including patients with active cancer) was confirmed both in real clinical practice studies and meta-analyses, and allowed it to be successfully used in the category of patients which are at highest risk for bleeding.
Keywords: direct oral anticoagulants, apixaban, bleeding, stroke, thromboembolism, atrial fibrillation, deep vein thrombosis and pulmonary embolism, active cancer
For citation: Panchenko E.P. The efficacy and safety of apixaban: what has changed in 12 years of its use in real clinical practice? Atherothrombosis. 2023;13(1):8-21. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/at2023-007.
Conflict of interest: E.P. Panchenko takes part in the clinical trials of Pfizer, Bristol-Myers Squibb; Boehringer Ingelheim; SANOFI; AstraZeneca; Daiichi Sankyo Pharma Development; GlaxoSmithKline DMPK; is alecturer at SANOFI, Takeda-NYCOMED, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Bayer, Lilly, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MEDICINES, Servier; and is a member of the academic (advisory) boards of SANOFI, Bayer, Lilly, AstraZeneca; Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Myers Squibb; Lilly; Servier.
ВВЕДЕНИЕ
С момента появления апиксабана, эффективность которого была продемонстрирована у больных фибрилляцией предсердий (ФП) и венозными тромбоэмболиче-скими осложнениями (ВТЭО) в крупных рандомизированных исследованиях (РКИ), прошло более 10 лет. Результаты РКИ стали основой для обновления клинических рекомендаций и внесения прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), в их числе и апик-сабан, в перечень препаратов, применяемых при ФП и ВТЭО. За время, прошедшее с момента РКИ, появилось большое количество исследований реальной клинической практики (РКП) и метаанализов, в целом полностью подтвердивших результаты РКИ. В связи с тем что к настоящему времени отсутствуют результаты прямых сравнений ПОАК между собой, результаты исследований РКП представляют особую ценность, если они подтверждают результаты РКИ.
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ
Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) -препараты, данные о преимуществах которых перед варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) впервые появились в 2009 г. Первым появившимся препаратом был ингибитор тромбина дабигатрана этаксилат [1], спустя два года были опубликованы исследования,
показавшие эффективность ПОАК другой группы: ингибиторов Ха-факторов свертывания крови апиксабана [2] и ривароксаба-на [3] по сравнению с варфарином при ФП. Результаты упомянутых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) легли в основу обновления клинических рекомендаций и позволили утвердить приоритетную позицию ПОАК у пациентов с неклапанной ФП.
В табл. 1 представлены основные результаты сравнительных регистрационных исследований трех ПОАК и варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий [1-3].
Основное исследование с апиксабаном у пациентов с ФП, показавшее его преимущества перед варфарином, - ARISTOTLE [2]. Исследование было спланировано по всем правилам РКИ и включило 18 201 больного с неклапанной ФП. Медиана периода наблюдения составила 1,8 года. Следует подчеркнуть, что РФ была второй после США страной по количеству включенных в исследование больных, число которых составило 1 800 человек. Характеристика включенных в исследование больных указывает на то, что это были типичные больные с ФП (31% больных был старше 75 лет, ИИ/ТИА или ТЭ в анамнезе имели 19,5% больных, ХСН - 35,5% включенных в исследование). Средний балл по шкале CHADS составил 2,1.
ТАБЛИЦА 1. Р< фибрилляц TABLE 1. Resu fibrillation ¡зультаты исследований прямых антикоагулянтов у пациентов с неклапанной ией предсердий по сравнению с варфарином [1-3] Its of studies of direct anticoagulants versus warfarin in patients with non-valvular atrial [1-3]
Инсульт/ТЭ ИИ/неуточ-ненный Геморрагический инсульт Большие кровотечения ЖКТ-кровотечения ССС Смерть от всех причин
Дабигатран 150 мг х 2 р 4 на 34% 4 на 24% 4 на 74% Статистические различия отсутствуют 4 ОР на 50% 4ОР на 15% 4 ОР на 12%, Р = 0,051
Дабигатран 110 мг х 2 р Статистические различия отсутствуют Статистические различия отсутствуют 4 на 69% 4 на 20% Статистические различия отсутствуют Статистические различия отсутствуют Статистические различия отсутствуют
Риварокса-бан 20 мг х 1 р Статистические различия отсутствуют Статистические различия отсутствуют 4 на 40% Статистические различия отсутствуют 4ОРв 3 раза Статистические различия отсутствуют Статистические различия отсутствуют, р = 0,09
Апиксабан 5 мг х 2 р 4 на 21% Статистические различия отсутствуют 4 на 49% 4 на 31% Статистические различия отсутствуют Статистические различия отсутствуют 4 на 11%
Примечание. 4 - статистически значимое снижение частоты событий по сравнению с пациентами, получавшими варфарин; ИИ - ишемический инсульт; ТЭ - тромбоэмболии; ССС - смерть от сердечно-сосудистых причин.
Частота ПКТ (сумма всех инсультов и тромбоэмболий) составила 1,27% в год в группе апиксабана и 1,60% в год у получавших варфарин (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66-0,95, р для «не хуже» < 0,001; р для «лучше» = 0,01).
Частота больших кровотечений по классификации ISTH составила 2,13% в год в группе апиксабана и 3,9% в год в группе варфари-на (ОР 0,69; 95% ДИ, 0,60-0,80; P < 0,001). Уменьшение частоты кровотечений в группе апиксабана сказалось на снижении смерти от всех причин, частота которой, соответственно, составила 3,52% и 3,94% (ОР - 0,89; 95% ДИ 0,80-0,99; P = 0,047). Частота одного из самых грозных геморрагических осложнений - геморрагического инсульта была в два раза меньше в группе апиксабана, соответственно, 0,24% в год и 0,47% в год (ОР - 0,51; 95% ДИ 0,35-0,75; P < 0,001).
Таким образом, в РКИ ARISTOTLE апикса-бан у пациентов с неклапанной ФП оказался эффективнее варфарина в отношении профилактики инсульта и ТЭ, вызывал меньше кровотечений, что сказалось на уменьшении смерти от всех причин.
Апиксабан является единственным ПОАК, который сравнивали с аспирином в РКИ AVERROES [4], включившем 5 599 больных с ФП, имевших высокий риск инсульта, но которые не могли получать варфарин. Период наблюдения составил 1,1 года. Данное исследование было досрочно прекращено в силу очевидных преимуществ апиксабана перед аспирином в отношении профилактики инсульта и ТЭ. По частоте кровотечений апиксабан не отличался от аспирина, соответственно, 1,4 и 1,2% в год ОР - 1,13; 95% ДИ 0,74-1,75; Р = 0,57). По частоте внутричерепных кровотечений также различий не было: в группе апиксабана - 11, в группе аспирина - 13. Итак, апик-сабан по сравнению с аспирином оказался эффективнее в отношении профилактики инсульта и ТЭ, а по безопасности был не хуже аспирина. По образному выражению одного из организаторов исследования AVERROES, именно апиксабан «вбил последний гвоздь в гроб аспирина у больных ФП».
Наблюдательные исследования обладают разной степенью внутренней валидности,
в каждом случае требуется детальное изучение методов исследования. Следует с осторожностью относиться к результатам исследований, в которых алгоритм идентификации исходов не валидизирован с помощью внешних источников, и при отсутствии анализа чувствительности. Именно поэтому следует с осторожностью относиться к надежности небольших различий в полученных результатах. Необходимо отметить, что использование проспективного дизайна в наблюдательных исследованиях позволяет избежать ряда систематических ошибок. Результаты исследований реальной практики, отличающиеся от результатов РКИ, могут быть использованы лишь для генерации гипотезы, требующей своего подтверждения в РКИ, и не могут опровергнуть результатов РКИ [5].
Исследования РКП подтвердили все преимущества по безопасности и эффективности апиксабана. Так, в крупном анализе под названием ARISTOPHANES [6] на большой популяции больных, имевших медицинскую страховку США, исходно уравненной по степени риска, сравнили частоту возникновения инсульта/ТЭ и больших кровотечений у пациентов с неклапанной ФП, получающих различные ПОАК или варфарин. Методом псевдорандомизации 285 292 пациента сгруппировали в когорты, исходно уравненные
по степени риска. В табл. 2 представлены результаты в отношении ОР наиболее важного исхода - смерти от всех причин.
Как видно из данных, представленных в табл. 2, в популяции пациентов из программы Medicare применение ПОАК ассоциировалось с пониженным уровнем смертности по сравнению с варфарином, а применение апиксабана характеризовалось снижением смертности по сравнению с даби-гатраном и ривароксабаном. Следует подчеркнуть, что этот вывод получен в исследовании РКП, а прямых сравнительных хорошо организованных проспективных исследований по сравнению эффективности и безопасности разных ПОАК не проводилось. Ограничением данного исследования следует считать, что результаты получены на определенной когорте больных и их сложно сравнивать с другими когортами.
В 2019 г. был опубликовано ретроспективное исследование больных ФП, имеющих страховку США и начавших лечение разными антикоагулянтами с 2010 по 2015 г. [7]. В группе варфарина число пациентов составило 183 318 человек, в группе дабига-трана (150 мг х 2 р) - 86 198, ривароксаба-на - 106 389 и апиксабана - 73 039 человек. Авторы использовали метод пропорциональной модели Кокса на основе стандартизации групп методом ргарешйу score.
таблица 2. Относительный риск смерти от всех причин в сравниваемых когортах пациентов с фибрилляцией предсердий table 2. Relative risk of death from all causes in compared cohorts of patients with atrial fibrillation
Сравниваемые когорты больных Количество событий (на 100 пациенто-лет) ОР риск смерти (95% ДИ)
Апиксабан (n = 32 040) и варфарин (n = 32 040) 1166 (5,91) и 2206 (9,17) 0,61 (0,56-0,65)
Дабигатран (n = 14 354) и варфарин (n = 14 354) 666 (6,21) и 869 (7,91) 0,79 (0,71-0,87)
Ривароксабан (n = 50 054) и варфарин (n = 50 054) 2644 (6,95) и 3178 (8,39) 0,84 (0,80-0,88)
Апиксабан (n = 14 258) и дабигатран (n = 14 258) 440 (4,97) и 661 (6,20) 0,76 (0,67-0,86)
Апиксабан (n = 32 129) и ривароксабан (n = 32 129) 1154 (5,83) и 1815 (7,45) 0,73 (0,68-0,79)
Дабигатран (n = 14 363) и ривароксабан (n = 14 363) 665 (6,20) и 692 (6,33) 0,98 (0,88-1,09)
По сравнению с варфарином каждый из ПОАК снижал риск инсульта/ТЭ на 20-29%, внутричерепных кровоизлияний - на 35-62% и смертности - на 19-34%.
Все ПОАК были одинаковы в отношении кардиоэмболического инсульта, но ривароксабан ассоциировался с увеличением риска внутричерепных кровотечений при сравнении с дабигатраном - ОР 1,71 95% ДИ 1,35-2,17. Больших внечерепных кровотечений в группе ривароксабана было также больше при сравнении с дабигатраном: ОР - 1,32, 95% ДИ 1,21-1,45 и апиксабаном: ОР - 2,70; 95% ДИ (2,38-3,05), и смерти также было больше в группе ривароксабана в сравнении с дабигатраном: ОР - 1,12; 95% ДИ 1,01-1,24 и апиксабаном: ОР - 1,23; 95% ДИ (1,09-1,38).
Следует отметить, что дабигатран ассоциировался со снижением риска внутричерепных кровотечений и увеличением в 2 раза риска больших внечерепных кровотечений при сравнении с апиксабаном соответственно: ОР - 0,70; 95% ДИ (0,53-0,94) и ОР - 2,04; 95% ДИ (1,78-2,32).
Таким образом, это исследование РКП показало, что все ПОАК обладают эффективностью, но наиболее безопасными являются дабигатран и апиксабан.
В 2021 г. были опубликованы результаты ретроспективного когортного исследования РКП [8], в котором у пациентов с ФП сравнили два наиболее часто назначаемых ПОАК -ривароксабан и апиксабан - в отношении риска больших ишемических и геморрагических событий.
C января 2013 г. по ноябрь 2018 г. в исследование был включен 581 451 больной ФП с возрасте 65 лет и старше, который в соответствии с данными медстраховки США начал получать апиксабан или ривароксабан. Наблюдение продолжалось 4 года. Ривароксабан был назначен 227 572 пациентам, а апиксабан - 353 879 больным, дозы
препаратов выбирались лечащим врачом. Средний возраст больных составил 77 лет, половину (50,2%) больных составили женщины, 23,1% больных ФП получали сниженные дозы ривароксабана и апиксабана.
Суммарная стандартизованная частота больших ишемических (инсульт/ТЭ) и геморрагических событий (внутричерепные и вну-тримозговые кровотечения и фатальные экстракраниальные кровотечения) в группе ривароксабана составила 16,1 на 1000 человеко-лет vs 13,4 на 1000 человеко-лет в группе апиксабана (ОШ 1,18 [95% ДИ 1,12-1,24]).
Больные, получавшие ривароксабан, в сравнении с группой апиксабана имели больший риск крупных ишемических событий (8,6 vs 7,6 на 1000 человеко-лет; ОР 1,12 [95% ДИ, 1,04-1,20]) и геморрагических эпизодов (7,5 vs 5,9 на 1000 человеко-лет; ОР - 1,26 [95% ДИ, 1,16-1,36]), включая фатальные внечерепные кровотечения (1,4 vs 1,0 на 1000 человеко-лет; ОР - 1,41 [95% ДИ, 1,18-1,70]). Больные из группы ривароксабана в сравнении с группой апиксабана имели повышенный риск нефатальных внечерепных кровотечений (39,7 vs 18,5 на 1000 человеко-лет; ОР 2,07 [95% CI, 1,99-2,15]), фатальных ише-мических и геморрагических событий (4,5 vs 3,3 на 1000 человеко-лет; ОР - 1,34 [95% ДИ, 1,21-1,48]) и частоты смерти от всех причин (44,2 vs 41,0 на 1000 человеко-лет; ОР - 1,06 [95% ДИ, 1,02-1,09]).
Риск всех прогнозопределяющих исходов был выше в группе ривароксабана вне зависимости от дозы препарата. Данное исследование показало, что ривароксабан в сравнении с апиксабаном ассоциируется с достоверным увеличением риска больших ишемических событий и кровотечений.
Безопасность длительного лечения антикоагулянтами, наряду с эффективностью, чрезвычайно важна. Все ПОАК оказались
безопаснее варфарина, тем не менее только апиксабан одновременно снижал частоту ИИ/ТЭ и больших кровотечений, что привело к значимому снижению такого показателя, как смерть от всех причин.
В 2023 г. были опубликованы данные бельгийской национальной когорты об эффективности и безопасности различных ПОАК, назначенных пациентам с ФП с 2013 г. по 2019 г. [9]. Для оценки эффективности и безопасности ПОАК авторы использовали регрессионную модель Кокса, стандартизованную по дозе препаратов.
В когорту вошло 254 478 больных ФП (наблюдение составило 328 796 человеко-лет). Использование ПОАК по сравнению с варфарином ассоциировалось со снижением риска инсульта/ТЭ: ОР - 0,68, 95% ДИ (0,64-0,72); смерти от всех причин: ОР - 0,76, 95% ДИ (0,74-0,79); больших и клинически значимых кровотечений: ОР - 0,94, 95% ДИ (0,91-0,98); внутричерепных кровотечений: ОР - 0,73, 95% ДИ (0,66-0,79). Снижения риска ИМ, ЖКТ-кровотечений и урогени-тальных кровотечений не отмечалось.
Несмотря на одинаковый риск инсульта и ТЭ, дабигатран и апиксабан ассоциировались с меньшим риском больших и клинически значимых кровотечений при сравнении с ривароксабаном. Для дабигатрана против ривароксабана ОР 0,86, 95% ДИ (0,83-0,90). Для апиксабана против ривароксабана: ОР - 0,86, 95% ДИ (0,83-0,89). Риск больших кровотечений у больных, принимающих апиксабан, был ниже по сравнению с пациентами, принимающими дабигатран: ОР - 0,86, 95% ДИ (0,80-0,92) и эдоксабан: ОР - 0,79, 95% ДИ (0,72-0,86). Таким образом, данное исследование реальной клинической практики показало, что при сравнимой эффективности апиксабан обладает лучшей безопасностью.
Клинически значимые кровотечения, которые не являются большими, но имеют
свойство повторяться, могут стать причиной отмены антикоагулянта самим больным ФП. Отмена антикоагулянта повышает риск инсульта и ТЭ, поэтому регулярный прием ПОАК чрезвычайно важен для больных ФП. Один из последних сетевых мета-анализов, опубликованный в 2023 г. [10], ставил своей целью определить наиболее безопасный пероральный антикоагулянт в отношении клинически значимых и малых кровотечений. В анализ было включено 19 РКИ и в общей сложности 85 826 пациентов. Наименьший риск клинически значимых кровотечений авторы отметили у апиксаба-на, далее по возрастанию риска кровотечений следовали варфарин, дабигатран, эдоксабан и ривароксабан. Минимальный риск малых кровотечений также отмечался у апикса-бана, далее следовали эдоксабан, дабига-тран и варфарин. В завершение обсуждения данного метаанализа следует заметить, что апиксабан среди других ПОАК и варфарина имел у пациентов с ФП наилучший профиль безопасности в отношении клинически значимых и малых кровотечений. Данный метаанализ еще раз подтвердил преимущества апиксабана по безопасности и важность выбора соответствующего ПОАК у пациентов с высоким риском кровотечения.
Желудочно-кишечные кровотечения являются одним из самых частых осложнений любой антитромботической терапии, в регистрационных исследованиях ПОАК два препарата: дабигатран в дозе 110 мг х 2 раза и апиксабан - не повышали риск ЖКТ-кровотечений по сравнению с варфарином. Но следует особо отметить, что у дозировки дабигатрана 110 мг, по сравнению с вар-фарином, не было преимуществ в отношении тромботических событий и смерти, а имелось только снижение риска больших кровотечений и геморрагического инсульта. Что же касается апиксабана, то, наряду
с обнаруженными преимуществами в эффективности, увеличения больших ЖКТ-крово-течений по сравнению с варфарином не было. Как видно из данных, представленных в табл. 1, у пациентов, принимавших рива-роксабан и дабигатран в дозе 150 мг х 2 раза в день, отмечалось достоверное увеличение риска ЖКТ-кровотечений по сравнению с больными, попавшими в группу варфарина.
Исследования РКП и регистры подтвердили преимущества апиксабана перед другими ПОАК в отношении больших ЖКТ-кровотечений. В национальном когортном исследовании РКП, выполненном в Исландии [11], сравнили ПОАК между собой в отношении частоты возникновения кровотечений и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В этом исследовании 2 157 пациентов принимали апиксабан, 494 пациента -дабигатран и 3 217 пациентов - риварокса-бан. Авторы применили метод Propensity Score Matching. При сравнении риварокса-бана против остальных ПОАК оказалось, что его прием увеличивает шанс всех ЖКТ-кровотечений в 1,42 раза при ДИ 1,04-1,93. При сравнении пациентов, получавших апиксабан и ривароксабан, оказалось,
что последний увеличивает шанс больших ЖКТ-кровотечений в 1,5 раза при 95% ДИ (1,00-2,24), а шанс развития всех ЖКТ-кровотечений у пациентов с ФП - в 1,4 раза 95% ДИ (1,01-1,94).
Еще одно исследование РКП [12], организованное в США, представляет анализ частоты госпитализаций в связи с кровотечениями из верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимающих разные пероральные антикоагулянты и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Исследование основано на анализе данных страховых компаний США. Всего 1 643 123 больных получали антикоагулянты, среди них было 713 183 новых назначения антикоагулянтов, у пациентов в возрасте 76,4 (2,4) года. Период наблюдения для всех больных составил 651 427 человеко-лет, для больных ФП - 870 330 человеко-лет.
Как видно из данных, представленных на рисунке, частота госпитализаций из-за кровотечения снижается при сочетании приема ПОАК и ингибитора протонного насоса, при этом в наиболее выгодной позиции до и после назначения ИПН находится апиксабан.
Хорошо известна связь ФП и возраста. По данным регистра GARFIELD [13], более
рисунок. Частота госпитализаций в связи с кровотечением из верхних отделов ЖКТ при приеме различных пероральных антикоагулянтов до и после назначения ингибиторов протонного насоса [7] figure. The frequency of hospitalizations due to upper gastrointestinal bleeding in patients on various oral anticoagulants before and after administration of proton pump inhibitors [7]
О <3 со CD О CD
Без терапии ИПН
I I т ■
1 т Ж
Апиксабан
Дабигатран
Ривароксабан
Варфарин
200
150
100
50
0
70% пациентов с ФП и факторами риска инсульта можно отнести к категории пожилого и старческого возраста. Как показал анализ подгрупп больных, сформированных в зависимости от возраста в исследовании ARISTOTLE, с возрастом у больных ФП закономерно увеличивается частота инсульта, смерти от всех причин, а также возрастает и частота кровотечений [14]. Анализ подгрупп показал, что преимущества апиксаба-на перед варфарином сохраняются вне зависимости от возраста. Аналогичные данные, подтверждающие эффективность и безопасность апиксабана у больных разных возрастных групп, были получены в исследовании AVERROES - единственном исследовании, в котором ПОАК (апиксабан) сравнивался с аспирином [4]. Эффективность и безопасность апиксабана у пожилых и старых больных позволили выставить только ему класс «А» по шкале FORTA, используемой для оценки безопасности антикоагулянтов у данной категории больных.
Системные обзоры РКИ и исследования РКП указывают, что ПОАК у гериатрических пациентов (старше 75 лет) по сравнению с варфарином имеют лучшую эффективность и одинаковую безопасность. А среди ПОАК апиксабан имеет наилучший профиль безопасности [15].
Один из последних метаанализов, целью которого было изучить безопасность длительного приема ПОАК у пожилых и больных старческого возраста, был опубликован в журнале GeroScience в 2023 г. [16]. Авторы из Германии показали, что ПОАК, вероятно, снижают смерть у пожилых больных ФП (ОР - 0,89 95% ДИ 0,77-1,02), а прием ПОАК в низких дозах при сравнении с антагонистами витамина К (АВК), похоже, снижает относительный риск кровотечения от 0,47 до 1,01. У пожилых больных ФП прием высоких доз ПОАК вызывал широкий
разброс риска кровотечений от 0,8 до 1,4. Авторы получили данные о том, что низкие дозы ПОАК у данной категории больных ФП снижают показатели смертности. И опять наиболее безопасным ПОАК при сравнении с АВК оказался апиксабан, его назначение снижало риск больших и клинически значимых кровотечений. Для дабигатрана и рива-роксабана было показано, что риск кровотечений зависит от дозы препарата.
Хрупкость - это комплекс симптомов, объединяющий склонность пациента к паде -нию, частые переломы, частые госпитализации, когнитивные расстройства, нарушение мобильности и потребность в ежедневном помощнике [17].
В национальном когортном исследовании Бельгии [18], включившем более 250 000 пациентов с ФП, признаки хрупкости были обнаружены более чем у четверти больных (28%), начавших терапию антикоагулянтами. В этом исследовании хрупкость оказалась независимым фактором риска смерти от всех причин, но не была связана ни с частотой инсульта и кровотечений. У пациентов с ФП с признаками хрупкости назначение любого ПОАК ассоциировалось со снижением риска инсульта и ТЭ, смерти от всех причин и одинаковым риском больших кровотечений при сравнении с АВК. Несмотря на сравнимую эффективность всех ПОАК, авторы обнаружили, что у больных ФП и хрупкостью наиболее благоприятным профилем безопасности обладал апиксабан за счет снижения частоты кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Апиксабан ассоциировался с меньшим риском больших кровотечений по сравнению с дабигатра-ном [ОР 0,72, 95% ДИ (0,65-0,80)], риварокса-баном [ОР 0,78, 95% ДИ (0,72-0,84)] и эдокса-баном [ОР 0,74, 95% ДИ (0,65-0,84)].
Все ПОАК в той или иной степени выводятся из организма почками. В наибольшей
степени это относится к дабигатрану, клиренс которого составляет 80%, у риварокса-бана и апиксабана клиренс меньше и составляет, соответственно, 35 и 25%. В РКИ, в которых изучался дабигатран и ривароксабан, ограничением включения больных ФП была величина клиренса креатинина, рассчитанная по формуле Кокрофта - Голта, менее 30 мл/мин, в исследовании с апиксабаном -менее 25 мл/мин. В исследовании с дабига-траном доза препарата не зависела от величины клиренса, а в исследовании с риварок-сабаном - уменьшалась до 15 мг при величине клиренса креатинина 30-49 мл/мин. Уменьшалась в 2 раза и доза апиксабана, если у больного присутствовало по меньшей мере два из трех признаков: величина креатинина более 133 ммоль/л, возраст старше 80 лет и масса тела менее 60 кг. Следует отметить, что больных с величиной клиренса, равной 30-49 мл/мл, в каждом исследовании было около 20%. Относительный риск ИИ/СЭ снижался вне зависимости от функции почек, а вот в частоте кровотечений были отличия и зависели они от величины клиренса креатинина. У больных, получавших дабигатран, снижение ОР больших кровотечений на обеих дозах препарата при сравнении с варфарином было больше у больных со СКФ > 80 мл/мин. В исследовании ROCKET-AF частота больших кровотечений была одинаковой в группах рива-роксабана и варфарина, а в исследовании ARISTOTLE частота больших кровотечений была меньше в группе апиксабана при сравнении с группой варфарина.
Хорошо известно что формула Кокрофта -Голта не является идеальной и существуют более точные формулы по определению скорости клубочкой фильтрации (СКФ), например CKD-EPI, или определение СКФ на основе Цистатина C. Расчет разными формулами СКФ, проведенный в исследовании
с апиксабаном [19], показал, что преимущества апиксабана в отношении кровотечений перед варфарином сохраняются вне зависимости от использованных формул, так же как и преимущества в эффективности в отношении ИИ/ТЭ и смерти от всех причин.
Известно, что больные с мультифокаль-ным атеросклерозом (МФА), имеющие поражение в нескольких сосудистых бассейнах, имеют наибольший риск тромботических осложнений. Особый интерес в отношении риска тромботических и геморрагических отношений представляют пациенты, у которых ФП сочетается с МФА.
В 2014 г. [20] был опубликован post-hoc-анализ исследования ROCKET AF, посвященный эффективности и безопасности ривароксабана и варфарина в зависимости от наличия у пациентов с ФП атероскле-ротического поражения артерий нижних конечностей (АПАНК).
В исследовании ROCKET AF 839 (5,9%) больных имели АПАНК. У больных ФП с АПАНК и без него отмечалось одинаковое количество инсультов и ТЭ [ОР - 1,04, 95% ДИ (0,72-1,50), P = 0,84] и больших и клинически значимых кровотечений [ОР - 1,11, 95% CI (0,96, 1,28), P = 0,17]. Эффективность ривароксабана и варфарина в отношении профилактики инсульта/ТЭ оказалась одинаковой у больных, имеющих АПАНК и без него. Но стоит заметить, что у больных ФП и АПАНК, полу чавших риварок-сабан, отмечалось взаимодействие в отношении больших и клинически значимых кровотечений с группой больных, получавших варфарин (ОР - 1,40, 95% ДИ 1,06-1,86) по сравнению с больными ФП, не имеющими АПАНК (ОР - 1,03, 95% ДИ 0,95-1,11; р для взаимодействия = 0,037).
Похожие данные были получены [21] спустя 4 года. В исследовании ROCKET-AF 655 больных имели ФП в сочетании с МФА,
а 3 391 человек имели ФП в сочетании с ате-росклеротическим поражением одного сосудистого бассейна. Проведенный анализ показал, что у больных ФП и МФА частота инсульта/ТЭ не отличалась от больных ФП с атеросклеротическим поражением одного сосудистого бассейна. Однако пациенты с ФП с МФА имели больше сердечнососудистых событий и кровотечений, чем больные ФП с поражением 1-го сосудистого бассейна. Применение ривароксабана по сравнению с варфарином ассоциировалось с более высокой частотой инсульта у больных ФП и МФА (ОШ 2,41, 95% ДИ 1,05-5,54), чего не было у больных ФП с поражением одного сосудистого бассейна, и у больных, не имеющих сосудистого заболевания. Частота больших и клинически значимых кровотечений в группе больных ФП и МФА и у больных ФП с поражением одного сосудистого русла, получавших ривароксабан, была выше, чем у больных, получавших варфарин, при сравнении с пациентами, не имеющими сосудистого заболевания. Авторы делают заключение о том, что применение риварок-сабана в сравнении с варфарином у больных ФП и МФА, включенных в исследование ROCKET-AF, ассоциировалось с повышением риска инсульта и кровотечений.
Апиксабан был также изучен в подобной ситуации [22]. В исследовании ARISTOTLE 884 человека (4,9%), помимо ФП, имели АПАНК. У этих пациентов нестандарти-зованная частота инсульта и ТЭ оказалась выше, чем у пациентов с ФП без АПАНК (ОР - 1,73, 95% ДИ 1,22-2,45; P = 0,002). Также это касалось и больших кровотечений (ОР - 1,34, 95% ДИ 1,00-1,81; P = 0,05). Проведенная стандартизация позволила избавиться от различий в частоте инсульта/ ТЭ и кровотечений в сравниваемых группах (ОР - 1,32, 95% ДИ 0,93-1,88; P = 0,12 и ОР - 1,03, 95% ДИ 0,76- 1,40; P = 0,83). Риск
инсульта и ТЭ оказался одинаковым у больных ФП и АПАНК, получавших апиксабан и варфарин (ОР - 0,63, 95% CI 0,32- 1,25), то же отмечалось и у больных ФП без АПАНК (ОР - 0,80, 95% ДИ 0,66-0,96; P для взаимодействия = 0,52). Что касается больших и клинически значимых кровотечений, то у больных ФП и АПАНК, получавших апиксабан, их было столько же, сколько у больных, получавших варфарин (ОР - 1,05, 95% ДИ 0,69-1,58), в то время как у пациентов с ФП без АПАНК их было меньше в группе апиксабана (ОР - 0,65, 95% ДИ 0,58-0,73; P для взаимодействия - 0,03). Авторы делают вывод, что больные ФП и АПАНК имеют более высокий риск инсульта, чем пациенты без этого признака, тем не менее после стандартизации эта разница исчезает и преимущества апиксабана перед варфарином проявляются и у больных с АПАНК.
Таким образом, больные ФП и АПАНК представляют наиболее тяжелую категорию больных, имеющих наиболее высокий риск сердечно-сосудистых событий и кровотечений. Преимущества апиксабана перед варфарином в отношении ишемических событий проявлялись у всех больных ФП, включая пациентов с АПАНК. Отсутствие преимуществ апиксабана в отношении кровотечений, вероятно, было связано с небольшой численностью больных ФП И АПАНК.
ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
При лечении венозных тромбоэмболических осложнений, объединяющих тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ), прямые оральные антикоагулянты потеснили позиции варфарина. Апиксабан в исследовании AMPLIFY [23], включившем 5 244 больных с острым ВТЭО, оказался не хуже, чем длительное лечение варфарином. Стоит упомянуть, что дозы
препарата в первые 7 дней были больше обычных и составляли 10 мг х 2 раза в день, а спустя неделю уменьшались до 5 мг х 2 раза в день, терапия продолжалась 6 мес. Частота рецидивов ВТЭО была одинаковой в группе больных, получавших апиксабан и варфа-рин, но частота больших и клинически значимых кровотечений была меньше в группе апиксабана (ОР 0,44; ДИ 0,36-0,55, р < 0,001).
В исследовании EINSTEIN [24], включившем 3 449 больных с острым ВТЭО, сравнили терапию ривароксабаном с традиционной терапией. Следует отметить, что в течение первых трех недель доза ривароксабана составляла 15 мг х 2 раза в день, а затем 20 мг х 1 раз в день. Ривароксабан оказался не хуже традиционной терапии в отношении рецидивов ВТЭО и был одинаков с терапией вар-фарином в отношении риска кровотечений.
Метаанализ РКИ, проведенный А.Т. Cohen et al. [25], показал отсутствие разницы в частоте рецидивов ВТЭО и смерти, связанной с ВТЭО, но обнаружил преимущество апиксабана перед ривароксабаном в отношении кровотечений. Еще одно исследование РКП [26], ретроспективно проанализировавшее судьбу 49 900 пациентов с острым ВТЭО, находившихся в базе коммерческих страховок США. Апиксабан был впервые назначен 18 618 пациентам, а ривароксабан -18 618 больным. Медиана наблюдения составила 102 дня. В исследовании был применен метод propensity score, позволивший определить, что апиксабан по сравнению с рива-роксабаном был ассоциирован с меньшим числом рецидивов ВТЭО (ОР - 0,77 [95% ДИ 0,69-0,87]) и кровотечений (ОР - 0,60 [95% ДИ 0,53- 0,69]).
В европейских рекомендациях по диагностике и лечению тромбоэмболии легочной артерии [27] ПОАК разрешены к использованию для длительного лечения ВТЭО, наряду с антагонистами витамина К.
Эффективность апиксабана, сравнимая с АВК, и преимущества по безопасности способствовали изучению препарата у больных активным раком и ВТЭО. До недавнего времени у больных активным раком и ВТЭО оптимальным считалось продление терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) до 6 мес. [28]. У больных активным раком и ВТЭО изучены и два других ПОАК: эдоксабан и ривароксабан. Специальных исследований с дабигатраном не проводилось. Во всех исследованиях, посвященных изучению ПОАК у больных ВТЭО и активным раком, ПОАК сравнивались с низкомолекулярным гепарином (НМГ) дальтепарином.
Исследование с эдоксабаном [29] включило 1 050 больных с рак-ассоциированными ВТЭО и продемонстрировало преимущества эдоксабана перед дальтепарином в отношении профилактики рецидивов ВТЭО у онкологических пациентов, но при этом ассоциировалось с увеличением риска больших кровотечений. Разница в частоте крупных кровотечений была за счет увеличения частоты кровотечений из верхних отделов ЖКТ.
В исследование с ривароксабаном [30] было включено 406 онкобольных с признаками острого ВТЭО. Результаты оказались похожими на исследование с эдоксабаном: частота рецидивов ВТЭО в группе ривароксабана оказалась меньше, но количество кровотечений больше, в основном за счет кровотечений из ЖКТ у больных с раком желудка и пищевода. Частые кровотечения послужили причиной изменения протокола исследования, заключавшегося в исключении из исследования пациентов с патологией ЖКТ.
Апиксабан у больных раком и ВТЭО был изучен в двух исследованиях. Небольшое исследование ADAM [31], в котором апикса-бан был сравнен у 287 пациентов с рак-ассо-циированным ВТЭО. Первый опыт применения апиксабана оказался обнадеживающим:
