CC BY
130
С.В. ЮРЕНЕВА, д.м.н., Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва Л.М. ИЛЬИНА, к.м.н., Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АЛЬТЕРНАТИВНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ
В СВЕТЕ ПОСЛЕДНИХ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) признана наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов у женщин в переходный период и в постменопаузе [1, 2]. Хотя с этой целью широко используются также различные альтернативные методы лечения, имеется недостаточно убедительных доказательств в их поддержку. За последние годы мы наблюдаем расцвет отрасли т. н. натуральных растительных препаратов, хотя эффективность большинства из них не превышает воздействие плацебо [3]. Многие врачи и женщины ошибочно полагают, что отсутствие данных о каком-либо неблагоприятном влиянии альтернативных МГТ-препаратов свидетельствует об их безопасности [4].
го института старения (National Institute on Aging) крупного исследования с хорошим дизайном для прояснения этих вопросов - Menopause Strategies: Finding Lasting Answers for Symptoms and Health (MsFLASH), в котором, наряду с другими методами, изучалось и влияние изменений образа жизни [6]. Когорта участниц MsFLASH была относительно гомогенной по демографическим и клиническим показателям: возраст 80% женщин составил 50-59 лет, среднее число приливов в сутки - около 8 и индекс массы тела (ИМТ) у 76% женщин < 30 кг/м2. По сути MsFLASH представляет собой три рандомизированных клинических исследования (РКИ), в которых сравнивалась эффективность в отношении частоты и интенсивности приливов шести различных вмешательств по сравнению с плацебо: 1) аэробные упражнения, йога, добавки омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 ПНЖК), 2) селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) эсциталопрам в дозе 10-20 мг в день, 3) низкая доза эстрадиола (0,5 мг/сут) или селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадре-налина (СИОЗСН) венлафаксин в дозе 75 мг/сут.
К сожалению, поведенческие и диетические вмешательства в ходе MsFLASH, такие как йога [7], аэробные упражнения [8] и прием добавок омега-3 ПНЖК [9], не выявили статистически значимой разницы в отношении менопаузальных симптомов, хотя физические занятия и йога значимо улучшали сон [10]. Эти данные согласуются с результатами опроса финских женщин (n = 2 606) в возрасте 49 лет, касающегося различных аспектов стиля жизни, состояния здоровья и качества жизни с использованием модифицированной версии общепринятого опросника (Women's Health Questionnaire (WHQ) [11]. В целом показатель субъективного ощущения здоровья был выше у женщин, ведущих активный образ жизни [скор-
Ключевые слова:
дополнительные альтернативные методы лечения селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина тканеспецифический эстрогеновый комплекс менопаузальные симптомы, фитоэстрогены
Поскольку имеется немало женщин, у которых риски МГТ могут превышать ее пользу (рак молочной железы и рак эндометрия в анамнезе, семейный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) или события ВТЭ и инсульт в анамнезе, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и др.), альтернативные препараты для лечения менопаузальных симптомов остаются достаточно востребованными [5]. Кроме того, МГТ может быть противопоказана вследствие кровотечения из половых путей неясной этиологии, активного заболевания печени и желчного пузыря и гипертриглицеридемии. Женщины с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) также не являются хорошими кандидатами для назначения МГТ с целью лечения вазомоторных симптомов [5]. Поэтому врач должен знать о рекомендациях по изменению образа жизни, которым пациентки должны следовать в этот период, и о возможных немедикаментозных и медикаментозных методах лечения для облегчения менопаузальных симптомов и повышения качества жизни.
ОБРАЗ ЖИЗНИ
Ранее были опубликованы противоречивые данные о пользе некоторых негормональных методов лечения менопаузальных симптомов, что послужило основанием для проведения под эгидой Американского национально-
ректированный относительный риск (скоррОР) 3,22; 95% ДИ 2,76-3,74, как и глобальный показатель качества жизни (скоррОР) 1,91; 95% ДИ 1,65-2,20], по сравнению с
менее активными женщинами того же возраста. Но хотя приливы чаще отмечались среди женщин с низкой физической активностью, после корректировки данных с другими факторами риска (ИМТ, уровень образования и др.) эти различия теряли статистическую значимость [11].
С другой стороны, физическая активность способствует снижению массы тела. Ранее полагали, что, поскольку в жировой ткани происходит преобразование андрогенов в эстрогены, она может играть защитную роль в отношении приливов. Однако результаты крупных эпидемиологических исследований последних лет показали, что женщины с более высоким ИМТ и большим количеством жира чаще испытывают приливы по сравнению с худыми сверстницами [12]. Более того, результаты лонгитудинальных исследований убедительно показали, что накопление жира в течение переходного периода коррелирует с повышением частоты приливов [13]. Данные нового исследования продемонстрировали, что участие женщин с приливами и избыточным весом или страдающих ожирением в поведенческой программе по снижению массы тела оказывало благоприятное воздействие на эти симптомы [14].
В Великобритании был проведен крупный опрос среди женщин, прекративших прием МГТ (п = 5 060), из которых 89,7% респонденток обратились к альтернативным методам лечения из-за возобновившихся приливов [15]. Наиболее часто они применяли растительные препараты: масло вечерней примулы или препараты цими-цифуги. Физические занятия отметили 68,2% участниц опроса, а следование другим поведенческим мерам и изменение стиля жизни - 13,9%. Были получены неожиданные результаты: 57 и 72% женщин отметили пользу изменения поведения и следования здоровому образу жизни, в то время как эффективность растительных препаратов составила только 28 и 46% соответственно. Таким образом, изменение поведения и стиля жизни оказалось более эффективным для снижения вазомоторных симптомов и улучшения общего самочувствия [15].
МЕТОДЫ ИГЛОУКАЛЫВАНИЯ
Авторы нового метаанализа попытались объединить достаточно разнородные исследования и данные, касающиеся применения иглоукалывания для лечения менопау-зальных симптомов. Этот метаанализ подтвердил, что акупунктура снижает частоту/тяжесть приливов и улучшает качество жизни у женщин с естественной менопаузой [16], но данные по этому вопросу остаются противоречивыми. Во-первых, неясна долговременная эффективность такого лечения (курсы лечения продолжались < 3 мес.), в то время как продолжительность приливов, по последним данным, у многих женщин может составить от 5 до 10 лет [17]. Кроме того, предметом для обсуждения у экспертов остается выбор определенных акупунктурных точек, что является ключевым фактором эффективности такого лечения.
В целом доказательные данные, касающиеся влияния на вазомоторные симптомы изменения стиля жизни и нефармакологических вмешательств, ограниченны и противоречивы, в связи чем Международное общество по
менопаузе (IMS) в 2013 г. представило по этому вопросу следующие рекомендации [1]:
■ Медитация, релаксация, управляемое дыхание и методы когнитивной терапии представляются многообещающими, но необходимы дополнительные РКИ с хорошей статистической мощностью для подтверждения их влияния на вазомоторные симптомы.
■ Недостаточно доказательств в пользу того, что изменение диеты или физические занятия снижают приливы, но они могут улучшить настроение и качество жизни.
■ Регулярные физические занятия, снижение массы тела и воздействия факторов, способствующих возникновению приливов (потребление кофе, прямое влияние высокой температуры и др.), могут помочь снизить приливы или их субъективное восприятие.
■ РКИ с использованием иглоукалывания не продемонстрировали последовательных благоприятных результатов в отношении снижения вазомоторных симптомов.
Результаты крупных эпидемиологических исследований последних лет показали, что женщины с более высоким ИМТ и большим количеством жира чаще испытывают приливы по сравнению с худыми сверстницами
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Несомненно, к наиболее распространенным альтернативным средствам относятся препараты растительного происхождения (фитоэстрогены), в основном представленные изофлавонами сои и красного клевера [3, 18]. Эти препараты обладают эстрогеноподобным эффектом, менее выраженным по сравнению с традиционной МГТ, поскольку селективно воздействуют только на эстрогено-вые рецепторы-b (ЭР-b).
По данным систематического обзора и метаанализа, применение соевых изофлавонов снижает тяжесть приливов на 26,2% (95% ДИ: от -42,23 до -10,15, p = 0, 001), при этом эффект был в два раза выше в случае содержания в добавках более 18,8 мг генистеина по сравнению с препаратами, включающими меньшее количество этого вещества [18]. Однако данные по этому вопросу настолько противоречивы, что не всегда удается выяснить, есть ли какая-либо реальная выгода для женщин при использовании данных препаратов [19]. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ с участием 403 женщин в постменопаузе (средний возраст 55 лет) проводилось для оценки влияния добавок изофлавонов на вазомоторные симптомы и качество жизни в течение 24 мес. [20]. Для оценки эффективности лечения авторы использовали общепринятый опросник (Menopause-Specific Quality of Life questionnaire) и пришли к заключению, что изофлаво-ны сои не оказывают значимого влияния на вазомоторные симптомы и качество жизни женщин в постменопаузе [20].
В новом исследовании в течение 16 нед. сравнивалось действие соевых добавок (90 мг изофлавонов), низкодо-зированной МГТ (1 мг эстрадиола + 0,5 мг норэтистерона)
и плацебо на урогенитальные симптомы [21]. Это исследование показало, что соевые диетические добавки в течение 16 нед. лечения не оказали благоприятного эстрогенного влияния на мочеполовой тракт, хотя и несколько снизили проявления сухости влагалища.
Экстракт красного клевера (Trifolium pratense) также богат изофлавонами [22] и широко используется для лечения вазомоторных симптомов, хотя данные о его эффективности неоднозначны. Результаты последнего метаана-лиза показали, что препараты красного клевера снижали частоту приливов по сравнению с плацебо только в течение короткого времени (3-4 мес.) (среднее отклонение (СО) -1,34, 95% ДИ: от -1,90 до -0,77, p < 0,00001) и эффект постепенно исчезал при продолжении лечения до 12 мес. (СО 0,89, 95% ДИ: от -0,07 до 1,85, p = 0,07) [23]. Во многих исследованиях нельзя исключить системных ошибок при анализе результатов, что не позволяет делать четких выводов об эффективности этих препаратов.
Многие женщины отдают предпочтение растительным препаратам, несмотря на их низкую эффективность, из-за страха перед повышением риска рака молочной железы при использовании МГТ. В связи с этим представляются важными противоречивые результаты влияния изофлаво-нов сои на канцерогенез. В одном из немногочисленных исследований, посвященных этому вопросу, авторы изучали эффекты соевых добавок на некоторые гены и их пути, связанные с раком молочной железы [24]. Женщины, у которых был выявлен рак молочной железы на ранней стадии (n = 140), рандомизированно получали соевые добавки (n = 70) или плацебо (n = 70) от момента постановки диагноза и до хирургического вмешательства (от 7 до 30 дней). Приверженность терапии оценивали в зависимости от уровня генистеина и даидзеина в плазме. С помощью иммуногистохимических методов в ткани опухоли оценивалась экспрессия генов, ответственных за пролиферацию (Ki67) и апоптоз (Cas3) до и после хирургического лечения. Проведен также полногеномный анализ ткани удаленной опухоли. Потребление соевых добавок и высокий уровень генистеина в плазме коррелировали с чрезмерной экспрессией гена FGFR2 и ряда других генов, регулирующих клеточные циклы, связанные с их пролиферацией [24]. Эти результаты позволяют предположить, что у части женщин изофлавоны сои могут оказать негативное влияние на экспрессию генов при раке молочной железы.
Кокрейновский систематический обзор 16 исследований, включавших 2 027 женщин в пери- и постменопаузе, был посвящен клинической эффективности и безопасности цимицифуги (Cimicifuga racemosa или Actaea racemosa) для лечения менопаузальных симптомов [25]. Авторы пришли к заключению, что в настоящий момент недостаточно доказательств в поддержку использования препаратов цимицифуги для лечения менопаузальных симптомов. Однако, учитывая недостаточно высокое качество дизайна большинства включенных в анализ исследований, необходимо дальнейшее изучение этого вопроса. Кроме того, продолжают обсуждаться вопросы возможной гепатотоксичности цимицифуги, и эти препараты должны с осторожностью применяться у пациенток с заболеваниями печени [26].
Рекомендации IMS, 2013 [1]
■ До настоящего времени отсутствуют данные, полученные в исследованиях высокого качества, которые бы последовательно доказывали эффективность альтернативных дополнительных методов или безрецептурных средств для снижения частоты приливов и ночной потливости.
■ Препараты цимицифуги (Black cohosh) и соевые продукты по своей эффективности не превосходят плацебо для лечения вазомоторных симптомов.
■ Эксперты Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG) в своем практическом бюллетене также подчеркивают, что на данный момент имеется слишком мало данных в поддержку преимуществ фитоэстрогенов и растительных лекарственных средств [2].
■ Имеющиеся данные не поддерживают применение фитоэстрогенов и растительных лекарственных средств для купирования вазомоторных симптомов (уровень рекомендаций B, базируются на недостаточно надежных или противоречивых научных доказательствах).
НЕЙРОАКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Множество негормональных нейроактивных препаратов с различным механизмом действия изучались в качестве возможного лечения вазомоторных симптомов. Однако только СИОЗС пароксетин в дозе 7,5 мг/сут был одобрен FDA для этой цели. Хотя эффективность и профили побочных эффектов при использовании препаратов различных терапевтических групп отличаются, все они продемонстрировали значимое улучшение вазомоторных симптомов по сравнению с плацебо.
Клонидин. В практическом бюллетене ACOG отмечается, что препарат клонидин (а2-адреномиметик), применяющийся для лечения артериальной гипертензии, и антикон-вульсант габапентин были эффективны для лечения приливов во многих исследованиях [1]. Так, в недавнем исследовании клонидин в дозе 0,1 мг/сут продемонстрировал свою эффективность у женщин с раком молочной железы для лечения приливов [27]. Недавний обзор 4 плацебо-контролируемых исследований показал снижение приливов на 45-71% при использовании габапентина [28].
РКИ с использованием иглоукалывания не продемонстрировали последовательных благоприятных результатов в отношении снижения вазомоторных симптомов
Габапентин. Особый интерес представляют результаты нескольких исследований, в которых проводилось сравнение эффективности габапентина в различной дозе с таковой пероральных или трансдермальных эстрогенов и плацебо. В 12-недельном исследовании габапентин в дозе 900 мг/сут (300 мг 3 раза в сутки) и конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в дозе 0,625 мг/сут сравнивались с плацебо (n = 20 в каждой группе) при последовательном назначении [29]. Эффективность обоих активных препаратов была сходной и более высокой по сравнению
с плацебо: снижение приливов на фоне эстрогенов составило 72% (p = 0,016), на фоне габапентина - 71% (p = 0,004) и плацебо - 54%. В другом сравнительном исследовании габапентин в дозе 600 мг/сут и трансдермальный 17Ь-эстрадиол в дозе 25 мкг/сут в течение 8 нед. лечения эффективно снижали приливы: эстроген - на 70,1%, а габапентин - на 58,9% [52]. В третьем исследовании сравнивалась эффективность габапентина в двух дозах (100 и 300 мг/сут) и КЭЭ в дозе 0,625 мг/сут [30]. К 12-й нед. лечения средняя частота приливов снизилась на 38,5% на фоне габапентина в дозе 100 мг/сут и на 64,7% - на фоне 300 мг/сут; лечение эстрогенами снижало этот показатель на 62,4%. Эффективность другого антиконвульсанта - прега-балина, часто используемого для лечения нейропатиче-ской боли, также сравнивалась с плацебо для лечения приливов [31]. При этом повышение дозы препарата не привело к усилению эффекта: в течение 6 нед. лечения среднее число приливов снизилось на 65% на фоне пре-габалина в дозе 75 мг 2 раза в сутки и на 71% - в дозе 150 мг 2 раза в сутки (p < 0,01) и на 50% при приеме плацебо.
Селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
Получено все больше новых доказательств в поддержку применения для лечения вазомоторных симптомов таких средств, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). К ним относятся СИОЗСиН венлафаксин и СИОЗС флуоксетин и пароксетин, однако только последний одобрен FDA для лечения менопаузальных симптомов [2].
Точный механизм благоприятного воздействия этих серотонинэргических лекарств в отношении вазомоторных симптомов неизвестен. Полагают, что приступообразные ощущения жара связаны с дисбалансом обмена серотонина - нейротрансмиттера, тесно включенного в механизмы регулирования температуры тела в гипоталамусе. В любом случае воздействие СИОЗС на вазомоторные симптомы не обусловлено их влиянием на настроение, потому что они достаточно эффективны у женщин без проявлений депрессии [32]. Механизм воздействия венлафаксина при лечении депрессии и приливов может быть различным, т. к. Carpenter и соавт. отметили значимое снижение приливов уже после 1-й нед. лечения, в то время как влияние на настроение у пациентов с депрессией может отмечаться только спустя несколько недель [33].
В исследовании MsFLASH-3 сравнивалась эффективность лечения вазомоторных симптомов с помощью 17Ь-эстрадиола в дозе 0,5 мг/сут (n = 97) и венлафаксина по сравнению с плацебо (n = 146) [34]. Средний возраст участниц составил 54 года. К 8-й нед. лечения на фоне эстрадиола частота приливов снизилась на 52,9% (p < 0,001), на фоне венлафаксина - на 47,6% (p = 0,005) и на фоне плацебо - только на 28,6%. Удовлетворение результатами лечения было выше на фоне эстрадиола (70,3%; p < 0,001 vs плацебо), промежуточные результаты получены при приеме венлафаксина (51,1%; p = 0,06 vs плацебо) и самые низкие - на фоне плацебо (38,4%) [34].
Недавно FDA одобрил препарат, содержащий только 7,5 мг пароксетина (в России препарат используется для лечения депрессии в дозе 10-40 мг/сут). Пароксетин в дозе 7,5 мг продемонстрировал умеренную эффективность в двух двойных слепых плацебо-контролируемых мультицентровых РКИ с участием в общей сложности 1 184 женщин в постменопаузе и с наличием в среднем 10 средних/тяжелых приливов в сутки [35, 36].
Нельзя забывать, что пароксетин нередко применяется для купирования приливов у пациенток с раком молочной железы в анамнезе, получающих тамоксифен. Клиницист должен знать о том, что он является мощным ингибитором фермента P-450 CYP2D6, преобразующего тамоксифен в эндоксифен - метаболит, играющий важную роль в фармакологической активности тамоксифена. Было показано, что одновременное назначение пароксетина в дозе 10 мг в день в течение 4 нед. и тамоксифена приводило к снижению уровня эндоксифена на 64% [37], что может повлиять на метаболизм тамоксифена и снизить его профилактическое воздействие в отношении рецидива или новых эпизодов рака молочной железы. Хотя степень влияния пароксетина на эффективность тамоксифена, риск рецидива рака молочной железы и повышение смертности от этого заболевания остается до конца неясной, у таких женщин следует отдать предпочтение венлафаксину [38].
Рекомендации IMS [1] и ACOG [2] (уровень рекомендаций A, базируются на надежных или непротиворечивых научных доказательствах), касающиеся применения ней-роактивных препаратов для лечения вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе:
■ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, клонидин и габапентин снижают вазомоторные симптомы и являются альтернативой МГТ.
■ Эти препараты доказали свою эффективность в отношении вазомоторных симптомов в краткосрочных исследованиях, однако их долгосрочная безопасность требует дальнейшего изучения.
■ Единственным негормональным препаратом, одобренным FDA для лечения вазомоторных симптомов, является пароксетин.
ТКАНЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЭСТРОГЕНОВЫЙ КОМПЛЕКС
С целью снижения возможных неблагоприятных эффектов МГТ разработан препарат, представляющий комбинацию эстрогенов и селективных эстроген-рецеп-торных модуляторов (СЭРМ) и одобренный FDA для применения у женщин с интактной маткой с целью лечения умеренных/тяжелых менопаузальных симптомов и профилактики постменопаузального остеопороза. Для характеристики этого нового комбинированного препарата используется термин тканеспецифический эстрогеновый комплекс (Tissue Selective Estrogen Complex - TSEC). Препарат включает КЭЭ в дозе 0,45 мг и СЭРМ базедок-сифен в дозе 20 мг (в России отсутствует). Базедоксифен, как и прогестаген в традиционных препаратах для МГТ,
защищает эндометрии от гиперплазии, которая может развиться в результате лечения одними эстрогенами.
Результаты многоцентрового двойного слепого плаце-бо-контролируемого исследования с активным контролем (n = 3 397) SMART-1, проводившегося в течение двух лет [39], показали, что применение комбинации КЭЭ 0,45 мг/базедоксифен 20 мг приводит к значимому снижению умеренных/тяжелых приливов к 12-му мес. лечения. В другом исследовании уже к 12-й нед. на фоне этого препарата отмечено снижение числа умеренных/тяжелых приливов на 74% по сравнению с плацебо (47%) [40].
В документе ACOG [2] TSEC рассматриваются как весьма многообещающий класс препаратов, однако необходимы дополнительные долгосрочные данные для определения их долгосрочных рисков. Различные аспекты безопасности комбинации КЭЭ 0,45 мг/базедоксифен 20 мг в настоящее время находятся на стадии интенсивного изучения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение хочется привести результаты крупного обзора литературных данных, в котором критически рассматриваются различные вопросы дополнительной и альтернативной медицины (Complementary and Alternative Medicine - CAM), применявшейся для лечения менопау-зальных расстройств [41]. Авторы сосредоточили свое внимание на распространенности применения CAM, характеристике и мотивации потребителей при выборе этих средств, а также на роли врачей при принятии такого решения. Распространенность использования CAM была высокой среди женщин в пери- и в постменопаузе, достигая в 16 исследованиях 53%. При выборе метода
лечения между традиционными лекарствами и САМ в 6 из 11 исследований более 24% женщин остановили свой выбор на последних. В 9 исследованиях более 27% женщин использовали CAM в комбинации с традиционными препаратами. К преимуществам CAM женщины относили их натуральность и безопасность наряду с эффективным лечением вазомоторных симптомов и улучшением общего состояния здоровья. По мнению пациенток, такие препараты характеризуются незначительными неблагоприятными эффектами или не имеют их вовсе. Однако негативное отношение лечащего врача к данным препаратам или недостаточная информация об их безопасности, эффективности и потенциальных рисках оказывали значимое влияние на выбор пациенток. Примерно 67% женщин из числа использовавших CAM для лечения менопа-узальных симптомов сообщили, что они не смогли получить необходимую информацию об этих препаратах в ходе консультирования с врачом, в связи с чем им пришлось искать ее в СМИ или обратиться за советом к подругам и/или членам семьи.
Поскольку у всех лекарств есть потенциальные, связанные с их использованием побочные эффекты и риски, важно взвесить баланс возможных рисков и преимуществ у конкретной пациентки. Терапия должна быть индивидуализирована, т. к. не существует лечения, которое подходило бы всем женщинам. Это мнение, отраженное в рекомендациях всех международных обществ по менопаузе, должен взять на вооружение каждый гинеколог. Наличие в арсенале современного врача многих негормональных методов лечения вазомоторных симптомов расширяет его возможности для оказания помощи женщинам, которым противопоказана менопаузальная гормональная терапия.
ЛИТЕРАТУРА
1. de ViLLiers TJ, Pines A, Panay N et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric, 2013, 16: 316-337.
2. Practice Bulletin ACOG No. 141: Management of Menopausal Symptoms. Obstet Gynecol., 2014, 123: 202-216.
3. Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB et al. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Menopause, 2009, 16: 1156-1166.
4. Shulman LP. Has the pendulum begun to swing back? Menopause, 2014, 21(3): 211-2.
5. Manson JE. Current recommendations: what is the clinician to do? Fertil Steril, 2014, 101: 916-921.
6. Sternfeld B, LaCroix A, Caan BJ et al. Design and methods of a multi-site, multi-behavioral treatment trial for menopausal symptoms: the MsFLASH experience. Contemp Clin Trials, 2013, 35: 25-34.
7. Newton KM, Reed SD, Guthrie KA et al. Efficacy of yoga for vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Menopause, 2014, 21: 339-46.
8. Sternfeld B, Guthrie KA, Ensrud KE et al. Efficacy of exercise for menopausal symptoms: a randomized controlled trial. Menopause, 2014, 21: 330-8.
9. Cohen LS, Joffe H, Guthrie KA et al. Efficacy of omega-3 for vasomotor symptoms treatment: a randomized controlled trial. Menopause, 2014, 21: 347-54
10. Reed SD, Guthrie KA, Newton KM et al. Menopausal quality of life: RCT of yoga, exercise, and omega-3 supplements. Am J Obstet Gynecol, 2014, 210: 244
11. Mansikkamäki K, Raitanen J, Maílla N, et al. Physical activity and menopause-related quality of life - A population-based cross-sectional study. Maturitas 2015, 80: 69-74.
12. Gold E, Colvin A, Avis N, et al. Longitudinal analysis of vasomotor symptoms and race/ethnicity across the menopausal transition: Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Am J Public Health 2006, 96: 1226-1235.
13. Thurston RC, Sowers MR, Sternfeld B, et al. Gains in body fat and vasomotor symptom reporting over the menopausal transition: the Study of Women's Health Across the Nation. Am J Epidemiol 2009, 170: 766-774.
14. Thurston RC, Ewing LJ, Low CA, et al. Behavioral weight loss for the management of menopausal hot flashes: a pilot study. Menopause 2015, 22(1): 59-65.
15. Gentry-Maharaj A, Karpinskyj C, Glazer C, et al. Use and perceived efficacy of complementary and alternative medicines after discontinuation of hormone therapy: a nested United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening cohort study. Menopause 2015, 22(4): 000/000. DOI: 10.1097/gme.0000000000000330.
16. Chiu H-Y, Pan C-H, Shyu Y-K, et al. Effects of acupuncture on menopause-related symptoms and quality of life in women on natural menopause: a meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause 2015, 22: 000/000. DOI: 10.1097/gme.0000000000000260.
17. Freeman EW, Sammel, Sanders RJ. Risk of long-term hot flashes after natural menopause: evidence from the Penn Ovarian Aging Study cohort. Menopause 2014, 21(9): 924-32.
18. Taku K, Melby MK, Kronenberg F, et al. Extracted or synthesized soybean ¡soflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause 2012, 19: 776-790.
19. Edena JA. Phytoestrogens for menopausal symptoms: A review. Maturitas 2012, 72: 157-159.
20. Amato P, Young RL, Steinberg FM, et al. Effect of soy isoflavone supplementation on menopausal quality of life. Menopause 2013, 20: 443-447.
21. Carmignani LO, Orcesi Pedro A, Montemor EB, et al. Effects of a soy-based dietary supplement compared with low-dose hormone therapy on the urogenital system: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. Menopause 2015, 22 (7): 000/000.D0I: 0.1097/gme.0000000000000380.
22. Lethaby A, Marjoribanks J, Kronenberg F, et al. Phytoestrogens for menopausal vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2013, 12. CD001395.
23. Gartoulla P, Han MM. Red clover extract for alleviating hot flushes in postmenopausal women: A meta-analysis Maturitas 2014, 79: 58-64.
24. Shike M, Doane AS, Russo L, et al. The Effects of Soy Supplementation on Gene Expression in Breast Cancer: A Randomized Placebo-controlled Study. J Natl Cancer Inst. 2014, 106(9).
25. Leach MJ, Moore V. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD007244.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
