CC BY
47
CS
U
е*
U
N а N
Эффективность и безопасность адъювантной терапии ниволумабом или плацебо у больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования после радикального хирургического лечения: обзор первых результатов рандомизированного исследования III фазы CheckMate 274
М.И. Волкова1, А.С. Ольшанская1' 2, С.А. Калинин2
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1
Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru
Данная публикация посвящена обзору первых результатов рандомизированного клинического исследования III фазы CheckMate 274, продемонстрировавших преимущество адъювантной иммунотерапии ингибитором PD-1 ниволумабом по сравнению с плацебо у больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования после радикального хирургического лечения.
Ключевые слова: мышечно-инвазивный уротелиальный рак, адъювантная терапия, ниволумаб
Для цитирования: Волкова М.И., Ольшанская А.С., Калинин С.А. Эффективность и безопасность адъювантной терапии ниволумабом или плацебо у больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования после радикального хирургического лечения: обзор первых результатов рандомизированного исследования III фазы CheckMate 274. Онко-урология 2021;17(1):108-19. DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-108-119.
DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-108-119 (сс)
BY 4.0
Efficacy and safety of adjuvant therapy with nivolumab or placebo in high-risk patients with muscle-invasive urothelial carcinoma after radical surgery: review of the first results of the randomized phase III trial CheckMate 274
M.I. Volkova1, A.S. Olshanskaya1,2, S.A. Kalinin1
1N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; 2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia
This article analyzes first results of the randomized phase III clinical trial CheckMate 274 that has demonstrated the advantage of adjuvant immunotherapy with nivolumab, a PD-1 inhibitor, over placebo in high-risk patients with muscle-invasive urothelial carcinoma after radical surgery
Key words: muscle-invasive urothelial carcinoma, adjuvant therapy, nivolumab
For citation: Volkova M.I., Olshanskaya A.S., Kalinin S.A. Efficacy and safety of adjuvant therapy with nivolumab or placebo in high-risk patients with muscle-invasive urothelial carcinoma after radical surgery: review of the first results of the randomized phase III trial CheckMate 274. Onkourologiya = Cancer Urology 2021;17(1):108-19. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-108-119.
Уротелиальный рак является доминирующим вариантом опухолей мочевыводящих путей, в 80 % случаев развивается в мочевом пузыре и в 30 % наблюдений прорастает в мышечный слой стенки пораженного органа [1, 2]. Стандартным подходом к лечению мышечно-ин-вазивных уротелиальных опухолей является радикальное хирургическое вмешательство с предшествующей
неоадъювантной химиотерапией (НХТ), основанной на цисплатине [3—5]. Несмотря на наличие доказательств о преимуществе данной тактики по сравнению с выполнением операции без предшествующего системного лечения, многие пациенты не получают химиотерапию до хирургического вмешательства. Основными причинами этому служат персистирующая гематурия,
а также нарушение оттока мочи из верхних мочевыво-дящих путей и мочевая инфекция, приводящие к развитию и прогрессированию хронической болезни почек [6]. Адъювантная химиотерапия, основанная на цисплатине, является альтернативой неоадъювант-ному лечению, однако уровень доказательности данной рекомендации при раке мочевого пузыря низкий [3—5]. Больным, получившим НХТ, назначение адъю-вантной химиотерапии не показано [3—5]. Кроме того, многие пациенты, перенесшие радикальное хирургическое лечение уротелиального рака, имеют противопоказания к назначению препаратов платины [6, 7].
В ряде исследований ингибиторы контрольных точек продемонстрировали хорошие результаты у больных диссеминированным уротелиальным раком с противопоказаниями к цисплатину и гиперэкспрессией белка программируемой смерти лимфоцитов 1 (PD-L1), а также при цисплатин-резистентных опухолях [8—12]. Получены обнадеживающие данные о применении нео-адъювантной терапии ингибиторами PD-1 и его ли-ганда 1-го типа (PD-L1) при местно-распространенном уротелиальном раке [13, 14]. Однако до последнего времени не существовало доказательной базы, обосновывающей адъювантное применение иммуноонкологиче-ских препаратов после радикального хирургического лечения у этой категории больных.
Данная публикация посвящена обзору первых результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ) III фазы CheckMate 274, направленного на сравнительный анализ эффективности и безопасности адъю-вантной иммунотерапии ингибитором PD-1 ниволума-бом или плацебо у больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком (МИУР) группы высокого риска прогрессирования после радикальной операции [15].
Ключевыми критериями включения в данное РКИ являлись наличие радикально оперированного в течение последних 120 дней МИУР рТ2—рТ4а и/или pN+ у больных, получавших НХТ, или у пациентов, которым НХТ не проводилась, с противопоказаниями или отказом от назначения адъювантной химиотерапии, без признаков прогрессирования заболевания в течение 4 нед.
Первичными целями исследования были безрецидивная выживаемость (БРВ) во всей популяции РКИ и БРВ у больных с экспрессией PD-L1 в опухоли >1 %. БРВ определяли как время от даты рандомизации до первого рецидива уротелиального рака. При большинстве солидных опухолей первичной конечной точкой исследований адъювантной терапии обычно является общая выживаемость. Однако в ряде публикаций было продемонстрировано, что БРВ больных МИУР при наблюдении в течение 24—36 мес прямо коррелирует с общей выживаемостью [16, 17], что является обоснованием выбора БРВ в качестве первичной точки CheckMate 274.
Ко вторичным целям относились выживаемость без прогрессирования за пределами мочевыводящих путей, специфическая выживаемость и общая выживаемость.
Исследовательские цели включали выживаемость без отдаленных метастазов, безопасность и качество жизни.
Пациентов стратифицировали по статусу PD-L1 (<1 % vs >1 %), предшествующей НХТ, основанной на цисплатине, и категории р^ после чего рандоми-зировали в соотношении 1:1 в группы адъювантной терапии ниволумабом (240 мг 1 раз в 2 нед, внутривенно капельно, до 1 года) или плацебо. Дизайн исследования приведен на рис. 1.
CS
U
е*
U
N а N
Основные критерии включения / Key inclusion criteria
Уротелиальный рак pT2-T4a или pN+ / pT2-pT4a or pN+
Неоадъювантная химиотерапия, основанная на препаратах платины / Neoadjuvant cisplatin chemotherapy
Не проводилась адъювантная химиотерапия, основанная на препаратах платины / No neoadjuvant cisplatin chemotherapy Радикальное хирургическое лечение в течение последних 120 дней / Radical surgery within the past 120 days
Отсутствие признаков заболевания в течение 4 нед до начала лечения / Disease-free status within 4 weeks of dosing
(n = 709)
НИВОЛУМАБ внутривенно
1-> 240 мг 1 раз в 2 нед / NIVOLUMABIV 240 mg Q2W
Рандомизация 1:1 /
Randomization 1:1
Терапия до 1 года / Treat for up to 1 year of adjuvant therapy
ПЛАЦЕБО внутривенно
1-> 1 раз в 2 нед /
PLACEBOIVQ2W
Стратификация / Stratification factors
• PD-Ll-статус (<1 % vs >1 %)/ PD-LI-status(<1 % vs >1 %)
• Предшествующая неоадъювантная химиотерапия на основе препаратов платины / Prior neoadjuvant cisplatinbased chemotherapy
• Статус лимфатических узлов / Nodal status
Рис. 1. Дизайн рандомизированного исследования III фазы CheckMate 274 Fig. 1. Design of the randomized phase III trial CheckMate 274
CS
U
et u
N а N
В исследование планировалось включение 700 пациентов. Согласно статистической гипотезе, во всей популяции больных для достижения отношения шансов (ОШ) БРВ 0,72 с силой 87 % и риском ошибки 1-го типа 2,5 % было необходимо зарегистрировать 410 случаев прогрессирования или смерти от уротелиального рака; в когорте пациентов с экспрессией PD-L1 >1 % для достижения ОШ 0,61 БРВ с силой 80 % и риском ошибки 1-го типа 2,5 % требовалось достичь 162 случаев указанных исходов. В исследовании был запланирован один промежуточный анализ на этапе регистрации 85 % случаев прогрессирования или смерти от уротелиального рака со скорректированными уровнями альфа 0,01694 на этапе 348 неблагоприятных исходов во всей популяции больных и 0,01131 на этапе 137 неблагопри -ятных исходов у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1.
В РКИ были включены 709 пациентов, 353 из которых рандомизированы на проведение адъювантной иммунотерапии и 356 — в группу плацебо. Медиана возраста всех пациентов составила 65 лет. Около 38 % пациентов имели сниженный соматический статус на момент рандомизации. В 79 % наблюдений первичная опухоль локализовалась в мочевом пузыре, а в 29 % случаев исходила из верхних мочевыводящих путей. Уротелиальный рак pT3—4a был морфологически подтвержден в ~74 % препаратов, поражение регионарных лимфатических узлов имело место в 47 % наблюдений. Группы исследования были сбалансированы по основным демографическим показателям, соматическому статусу, локализации, распространенности опухолевого процесса, частоте проведения НХТ и экспрессии PD-L1 (табл. 1).
При медиане наблюдения за всеми больными, рандомизированными в группу ниволумаба, 20,9 мес и пациентами контрольной группы 19,5 мес лечение продолжают 6,0 и 5,7 %, завершили запланированный курс терапии 40,7 и 37,9 %, прекратили лечение раньше запланированного срока 53,3 и 56,3 % больных соответственно.
Исследование оказалось положительным и достигло обеих первичных конечных точек. Адъювантная терапия ниволумабом достоверно увеличивала БРВ, снижая риск прогрессирования на 30 % по сравнению с плацебо во всей популяции больных (медиана 21,0 (17,1—33,4) мес vs 10,9 (8,3—13,9) мес соответственно; ОШ 0,70; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,54—0,89; р <0,001) (рис. 2, а) и на 47 % у пациентов с экспрессией PD-L1 в опухоли >1 % (медиана не достигнута (НД) (22,0—НД) мес vs 10,8 (5,7—21,2) мес соответственно; ОШ 0,53; 95 % ДИ 0,34—0,84;р <0,001) (рис. 2, б).
Подгрупповой анализ БРВ у всей популяции исследования показал, что преимущество ниволумаба перед плацебо реализовывалось в большинстве подгрупп пациентов, за исключением малочисленных больных опухолями верхних мочевыводящих путей
(n = 74). В промежуточном анализе разница результатов БПВ в пользу адъювантной иммунотерапии достигла статистической значимости у мужчин в возрастной группе 65—74 лет с хорошим соматическим статусом (0 баллов по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), первичной опухолью мочевого пузыря pT3N+, экспрессирующей PD-L1 >1 %, получавших НХТ, у которых с момента операции до рандомизации прошло >90—120 дней. Предварительный характер полученных данных субанализа РКИ не позволяет опираться на них в клинической практике. Однако несомненный интерес будут представлять зрелые результаты анализа исследования (рис. 3).
Адъювантная иммунотерапия ниволумабом достоверно увеличивала БРВ за пределами мочевыводя-щих путей, снижая риск прогрессирования за пределами мочевыводящих путей и смерти по сравнению с плацебо на 28 % как во всей популяции пациентов (медиана 24,6 (19,2-35,0) мес vs 13,7 (8,4-20,7) мес соответственно; ОШ 0,72; 95 % ДИ 0,58-0,89) (рис. 4, а), так и у больных с гиперэкспрессией PD-L1 (медиана 24,6 (19,2-35,0) мес v.s 13,7 (8,4-20,7) мес соответственно; ОШ 0,72; 95 % ДИ 0,58-0,89) (рис. 4, б).
Также ниволумаб в адъювантном режиме значимо увеличивал выживаемость без отдаленных метастазов и в общей популяции (медиана 35,0 (24,6-НД) мес vs 29,0 (14,7-НД) мес соответственно; ОШ 0,74; 95 % ДИ 0,58-0,93) (рис. 5, а), и в когорте больных с гиперэкспрессией PD-L1 (медиана НД (33,9-НД) мес vs 21,2 (10,6-20,7) мес соответственно; ОШ 0,60; 95 % ДИ 0,41-0,88) (рис. 5, б).
Адъювантная иммунотерапия хорошо переносилась пациентами. Любые нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 98,9 % больных лечебной группы и достигли III—IV степеней тяжести в 42,7 % наблюдений. В контрольной группе данные показатели составили 95,4 и 36,8 % соответственно. НЯ, связанные с лечением, отмечены у 77,5 % пациентов основной (III—IV степеней тяжести — у 17,9 %) и у 55,5 % больных контрольной группы (III-IV степеней тяжести — у 7,2 %). Отмена терапии потребовалась 12,8 % пациентов, получавших ниволумаб, однако токсичность III-IV степеней тяжести послужила причиной прекращения лечебного курса только в 7,1 % наблюдений. Введение плацебо было прекращено из-за НЯ в 2,0 % случаев, в том числе у 1,4 % больных с токсичностью III-IV степеней тяжести (табл. 2, рис. 6).
Наиболее распространенными НЯ в группе ниво-лумаба были проявления кожной токсичности (40,7 %), эндокринопатии (19,1 %), гастроинтести-нальные НЯ (18,5 %). Несколько реже регистрировались печеночная (8,3 %), почечная (7,1 %) и легочная (5,4 %) токсичность. В группе плацебо кожные реакции развились у 17,8 %, эндокринопатии — у 3,7 %,
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов, включенных в рандомизированное исследование III фазы CheckMate 274 Table 1. Baseline characteristics ofpatients included in the randomized phase III trial CheckMate 274
Характеристика Ниволумаб (n = 353) Плацебо (n = 356)
Characteristic Nivolumab (n = 353) Placebo (n = 356)
Средний возраст (диапазон), лет Mean age (range), years 65,3 (30-92) 65,9 (42- 88)
Мужской пол, % Male, % 75,1 77,2
Регион, %: Region, %: США United States Европа Europe Азия Asia остальные страны rest of the world 13,9 48.2 22,7 15.3 14,9 48,0 20,8 16,3
Статус по шкале ECOG, %: ECOG PS, %: 0 1 2 63.5 34.6 2,0 62,1 35,1 2,5
Локализация опухоли при постановке диагноза, %: Tumor origin at initial diagnosis, %: мочевой пузырь urinary bladder верхние мочевыводящие пути upper tract disease 79,0 21,0 78,9 21,1
Присутствие других гистологических вариантов, % Minor histological variants present, % 41,1 39,6
PD-L1 >1 %*, % 39,7 39,9
Предшествующая цисплатинсодержащая химиотерапия, % Prior neoadjuvant cisplatin, % 43,3 43,5
Патоморфологическая стадия (T), %: Pathologic T stage at resection, %: pT0—2 pT3 pT4a другая other 22,7 58,4 16,1 2,5 24.2 57.3 17.4 0,8
Статус лимфатических узлов на момент резекции, %: Nodal status at resection, %: N+ N0/x и <10 лимфатических узлов удалено N0/x with <10 nodes removed N0 и >10 лимфатических узлов удалено N0 with >10 nodes removed 47,3 26,6 25,8 47,2 27,8 24,7
ев
u <
u
N a N
*Оценка с помощью IVRS (системы интерактивного голосового меню). * Assessment using the IVRS (interactive voice-response system).
a
CS
u <
u
N a N
1,0
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
0
Число событий/число пациентов/ Number of events/number of patients Медиана (95 % ДИ), мес / Median (95 % CI), months
Ниволумаб / Nivolumab 166/353 21,0 (17,1-33,4)
Плацебо / Plat 203/356 10,9 (8,3-13,9)
ОШ 0,70 (98,31 % ДИ 0,54-0,89) / HR 0.70 (98.31 % CI 0.54-0.89) p <0,001
Ниволумаб / Nivolumab
6
9
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab 353 297 245 204 Плацебо / Placebo 356 251 201 156
175 132
151 119
125 103
103 95
т
24 27 Месяцы / Months
83 80
67 62
~r
30
53 48
-r
33
49 44
-J-
36
34 31
-J-
39
18
20
-r
41
15 18
-j-
45
-j-
48
T
51
0
Число событий/число пациентов / Number of events/number of patients Медиана (95 % ДИ), мес / Median (95 % CI), months
Ниволумаб / Nivolumab 52/140 НД (22,0-Н0) / NR (
Плацебо / Plat 80/142 10,8 (5,7-21,2)
ОШ 0,53 (98,87 % ДИ 0,34-0,84) / HR 0.53 (98.87 % CI 0.34-0.84) p <0,001
omoo о—oœooo
Ниволумаб / Nivolumab О ООО—©-о
3
6
9
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab 140 113 97 87 Плацебо / Placebo 142 92 74 59
74 52
66 48
57 41
49
37
Месяцы / Months
37 28
30 22
~r
30
27 17
T
33
24 15
36
20 9
T
39
41
T
45
48
~r
51
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость радикально оперированных больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования в зависимости от назначения адъювантной иммунотерапии ниволумабом: а — вся популяция пациентов исследования CheckMate 274; б — больные с экспрессией PD-L1 >1 % в опухоли. Здесь и на рис. 3—5: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интерал; НД — не достигнута; НО - не оценена
Fig. 2. Disease-free survival in high-risk patients operated on for muscle-invasive urothelial carcinoma depending on the administration of adjuvant immunotherapy with nivolumab: a — entire population ofpatients of the CheckMate 274 trial; б — patients with PD-L1 expression >1 % in the tumor. Here and in Fig. 3—5: HR — hazard ratio; CI — confidence interval; NR — not reached; NE — not estimable
Число событий/число пациентов/
Number of events/number of patients
ОШ (95 % ДИ) / HR (95 % CI)
Ниволумаб / Nivolumab Плацебо / Placebo
Всего / Overall 1бб/353 203/356 0,70 (0,57-0,85)
Возраст, лет: / Age, years:
<65 71/155 б9/13б 0,7б (0,54-1,0б)
>65 и <75 б3/131 100/1б4 0,б8 (0,49-0,94)
>75 32/б7 34/5б 0,б7 (0,40-1,11)
Пол: / Gender:
мужской / male 122/2б5 155/275 0,б8 (0,53-0,8б)
женский / female 44/88 48/81 0,75 (0,49-1,14)
Регион: / Region:
США / United States 25/49 3б/53 0,45 (0,2б-0,80)
Европа / Europe 85/170 9б/171 0,83 (0,б1-1,11)
Азия / Asia 35/80 34/74 0,78 (0,47-1,30)
остальные страны / rest of world 21/54 37/58 0,41 (0,22-0,74)
Исходный статус по шкале ECOG: / Baseline ECOG PS:
0 101/224 125/221 0,б7 (0,52-0,88)
1 б4/122 71/125 0,78 (0,55-1,10)
Первичная локализация опухоли: / Initial tumor origin:
мочевой пузырь / urinary bladder 12б/279 1б5/281 0,б2 (0,49-0,78)
почечная лоханка / renal pelvis 23/44 25/52 1,1б (0,б3—2,13)
мочеточник / ureter 17/30 13/23 1,55 (0,70-3,45)
Патоморфологический статус лимфатических узлов: / Pathologic lymph node status:
N+ 95/1б7 115/1б8 0,б5 (0,49-0,8б)
N0/x и <10 лимфатических узлов удалено / N0/x with <10 nodes removed 44/94 50/99 0,82 (0,54-1,24)
N0 и >10 лимфатических узлов удалено / N0 with >10 nodes removed 27/91 37/88 0,б4 (0,39-1,0б)
Патоморфологический статус: / Pathologic status:
pT0-2 3б/80 40/8б 0,93 (0,58-1,51)
pT3 94/20б 119/204 0,б2 (0,47-0,82)
pT4a 34/57 40/б2 0,74 (0,45-1,21)
Предшествовавшая неоадъювантная химиотерапия с платиной: / Prior neoadjuvant cisplatin:
да / yes б9/153 99/155 0,53 (0,39-0,72)
нет / no 97/200 104/201 0,89 (0,б7—1,18)
Исходный уровень экспрессии PD-L1, % »: / Baseline PD-L1 expression, Ч :
>1 52/139 78/141 0,55 (0,39-0,78)
<1 113/210 120/209 0,82 (0,б3-1,0б)
Время с момента операции до рандомизации, дни: / Time from IUC surgery to randomization, days:
30-б0 б0-90 90-120
43/79 7б/1б5 45/103
39/70 93/177 б2/95
0,70 (0,43-1,12) 0,73 (0,53-1,00) 0,б4 (0,42-0,9б)
Ь
—
CS
u <
u
N a N
0,1 0 Ниволумаб лучше / Nivolumab better
-1-1
5 10
-► Плацебо лучше / Placebo better
Рис. 3. Подгрупповой анализ безрецидивной выживаемости радикально оперированных больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования в зависимости от назначения адъювантной иммунотерапии ниволумабом (forest-plot)
Fig. 3. Subgroup analysis of disease-free survival in high-risk patients operated on for muscle-invasive urothelial carcinoma depending on the administration of adjuvant immunotherapy with nivolumab (forest-plot)
a
CS
u <
u
N a N
0
з
Число событий/число пациентов/ Number of events/number of patients Медиана (95 % ДИ), мес / Median (95 % CI), months
Hивoлyмаб I Nivolumab 159/353 24,6 (19,2-35,0)
Плацебо I Plat 189/356 13,7 (8,4-20,7)
ОШ 0,72 (95 % ДИ 0,58-0,89) I HR 0.72 (95 % CI 0.58-0.89)
Hивoлyмаб I Nivolumab
6
9
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab 353 300 250 208
Плацебо I Placebo
з56
260 206
162
179
1з8
156 124
1з0 108
108 100
Месяцы / Months
88 85
71 68
T
з0
57 5з
T
зз
51 49
T
з6
з6 з5
T
з9
18 21
T
41
15 19
~r
45
T
48
~r
51
о ial
g =?
-Û =
CÛ о
0
з
Число событий/число пациентов/ Number of events/number of patients Медиана (95 % ДИ), мес I Median (95 % CI), months
Hивoлyмаб I Nivolumab 51/140 HД (26,0-HG) I NR (
Плацебо I Plai 77/142 10,9 (5,8-22,1)
6
9
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab 140 113 98 88 Плацебо / Placebo 142 94 74 59
76 52
68 48
59 41
51
з7
Месяцы / Months
з9 28
з1 2з
~г
з0
28 18
т
зз
24 16
"Г
з6
20 10
T
з9
T
41
"Г
45
"Г
48
ОШ 0,54 (95 % ДИ 0,38-0,77) I HR 0.54 (95 % CI 0.38-0.77)
Ниволумаб / Nivolumab '-Lo (ДШРОО □ ООО о-о
Ш-L А
Плацебо I Placebo
т
51
Рис. 4. Выживаемость без рецидива за пределами мочевыводящих путей у радикально оперированных больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования в зависимости от назначения адъювантной иммунотерапии ниволумабом: а — вся популяция пациентов исследования CheckMate 274; б — больные с экспрессией PD-L1 >1 % в опухоли
Fig. 4. Non-urothelial track recurrence-free survival in high-risk patients operated on for muscle-invasive urothelial carcinoma depending on the administration of adjuvant immunotherapy with nivolumab: a — entire population ofpatients of the CheckMate 274 trial; б — patients with PD-L1 expression >1 % in the tumor
a
m -о
( a ™ "S
0
Число событий/число пациентов/ Number of events/number of patients Медиана (95 % ДИ), мес / Median (95 % CI), months
Ниволумаб / Nivolumab 130/353 35,0 (24,6-НО) / 35.O (24.6-NE)
Плацебо / Plat 153/356 29,0 (14,7-НО) / 29.O (14.7-NE)
ОШ 0,74 (95 % ДИ 0,58-0,93) / HRO.74 (95 % CI O.58-O.93)
Ниволумаб / Nivolumab
Плацебо / Placebo
3
б
9
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab 353 302 252 210 Плацебо / Placebo 356 267 210 165
182 140
158 125
132 109
109 102
Г
24 27 Месяцы / Months
89 85
71
б9
T
30
58 54
T
33
52 50
T
3б
3б 3б
T
39
18 22
T
41
15 19
T
45
T
48
~r
51
CS
u <
u
N a N
CÛ -O
( a
CÛ -O
0
Число событий/число пациентов/ Number of events/number of patients Медиана (95 % ДИ), мес / Median (95 % CI), months
Ниволумаб / Nivolumab 45/140 НД (33,9-НО) / NR (
Плацебо / Plai 61/142 21,2 (10,б-Н0) / 21.2 (1O.6-NE)
ОШ 0,б0 (95 % ДИ 0,41-0,88) / HR O.6O (95 % CI O.41-O.88)
Ниволумаб / Nivolumab сюои»—e-о
3
б
9
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab 140 113 99 89 Плацебо / Placebo 142 95 76 60
77 52
б9 48
б0 41
51 37
r
24 27 Месяцы / Months
39 28
31 23
T
30
29 18
T
33
25 1б
T
3б
20 10
T
39
T
41
T
45
T
48
~r
51
Рис. 5. Выживаемость без отдаленных метастазов у радикально оперированных больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования в зависимости от назначения адъювантной иммунотерапии ниволумабом: а — вся популяция пациентов исследования CheckMate 274; б — больные с экспрессией PD-L1 >1 % в опухоли
Fig. 5. Distant metastasis-free survival in high-risk patients operated on for muscle-invasive urothelial carcinoma depending on the administration of adjuvant immunotherapy with nivolumab: a — entire population of patients of the CheckMate 274 trial; б — patients with PD-L1 expression >1 % in the tumor
GS
Таблица 2. Безопасность адъювантной терапии ниволумабом или плацебо после радикального хирургического лечения больных мышечно-инва-зивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования, %
Table 2. Safety of adjuvant therapy with nivolumab or placebo after radical surgery in high-risk patients with muscle-invasive urothelial carcinoma, %
Ниволумаб (n = 351) Nivolumab (n = 351)
Любая степень тяжести
Степень
Плацебо (n = 348)
Любая степень
Степень [ >III
ос ш u et Любые Any-cause 98,9 42,7 95,4 36,8
и г* Е Связанные с лечением Treatment-related 77,5 17,9 55,5 7,2
о ^ о N Связанные с лечением, приведшие к отмене терапии Treatment-related adverse events leading to discontinuation 12,8 7,1 2,0 1,4
1_ OL Ниволумаб / Nivolumab Плацебо / Placebo
Зуд / Pruritus 23,1 11,5
в <U so cu ^ § 1 Слабость / Fatigue 17,4 0,3 12,1
\© ^
dt fco s S^ Диарея / Diarrhea 16,8 0,9 1 1 0,3 10,9
Ü
is g Сыпь / Rash 15,1 0,6 5,5
Повышение липазы / Lipase increased 9,7 5,1 ■ 2,6 5,7 ■ I Любая степень тяжести / Any grade
11 -S ■ ■ Степень тяжести >!!! / Grade >III
^ «3 vi ё Äg Гипотиреоз / Hypothyroidism 9,7 1,4 ■ ■
<u Ii H ■ас ^ = Чз
Повышение уровня амилазы / Amylase increased 9,4 3,7 1,4 5,7
Я & íS
S g Л1 Гипертиреоз / Hyperthyroidism 9,4 0,9
к- t -S
5 ^
I i
Астения / Asthenia 6,8
Тошнота / Nausea 6,8
Снижение аппетита / Decreased appetite 5,7
Повышение уровня креатинина крови / Blood creatinine increased 5,7 Макулопапулезная сыпь / Maculopapular rash 5,4
0,6
4,9
0,6
0,3
3,7 3,2 3,2
0,6
1,1
25
20
15
10
10
5
0
5
15
Рис. 6. Структура, частота и степень тяжести нежелательных явлений на фоне адъювантной терапии ниволумабом или плацебо после радикального хирургического лечения больных мышечно-инвазивным уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования
Fig. 6. Structure, incidence, and severity of adverse events during adjuvant therapy with nivolumab or placebo after radical surgery in high-risk patients with muscle-invasive urothelial carcinoma
гастроинтестинальные расстройства — у 11,2 %, печеночная, почечная и легочная дисфункция — у 4,9; 3,4 и 1,4 % пациентов соответственно. Самыми частыми НЯ ГГГ—ГУ степеней тяжести в группе ниволумаба являлись диарея (0,9 %), колит (0,9 %) и пульмонит
(0,9 %), в контрольной группе — колит (0,6 %), диарея (0,3 %), повышение уровня гамма-глутаминтрансфе-разы (0,3 %) и гепатит (0,3 %) (табл. 3).
Согласно результатам анкетирования больных с помощью опросников общей шкалы состояния
Таблица 3. Нежелательные явления, представляющие особый интерес, % Table 3. Treatment-related select adverse events, %
I
Не
.ные явления по системам органов
Organ class category
Ниволумаб (n = 351)
Все степени тя
Степень сти >III
Плацебо (n = 348)
Все степени тяжести
Степень
тяжести >III
_GradejilLl^^B -J
Кожные Skin 40,7 1,7 17,8 0
Эндокринные Endocrine 19,1 0,3 3,7 0
Желудочно-кишечного тракта Gastrointestinal 18,5 1,7 11,2 0,9
Печеночные Hepatic 8,3 1,7 4,9 0,3
Почечные Renal 7,1 1,1 3,4 0
Легочные Pulmonary 5,4 1,4 1,4 0
u <
u
N а N
здоровья EORTC-QLQ-C30, адъювантное назначение ниволумаба не снижало качество жизни по сравнению с плацебо как в общей популяции исследования, так и у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 в опухоли (рис. 7).
Таким образом, результаты РКИ III фазы CheckMate 274 продемонстрировали, что у больных МИУР высокого риска после радикального хирургического лечения адъювантная иммунотерапия ниволума-бом увеличивает БРВ независимо от статуса PD-L1 (вдвое у пациентов всей популяции и показатель БРВ не достигнут на момент оценки в когорте пациентов с экспрессией PD-L1 >1 %), а также снижает риск про-грессирования за пределами мочевыводящих путей и уменьшает вероятность развития отдаленных метастазов по сравнению с плацебо. Переносимость ниволума-ба в адъювантном режиме оказалась сопоставимой с данными ранее опубликованных исследований, новых
сигналов по безопасности не зарегистрировано. Адъю-вантная иммунотерапия не приводит к снижению качества жизни пациентов.
CheckMate 274 — первое исследование, показавшее значимые преимущества адъювантной иммунотерапии при МИУР. Важным клиническим аспектом полученных данных является реализация эффекта ниволумаба независимо от проведения НХТ до хирургического вмешательства. На основании предварительных результатов РКИ III фазы CheckMate 274 ниволумаб претендует на то, чтобы стать новым рекомендованным стандартом адъювантного лечения радикально оперированных больных МИУР высокого риска независимо от статуса PD-L1 в опухоли и предшествующего цито-токсического лечения. Однако для того, чтобы сделать окончательные выводы о месте иммунотерапии в лечении этой категории больных, желательно получение данных относительно общей выживаемости.
a
Ниволумаб / Nivolumab —В— Плацебо / Placebo
CS
u et
U
N O N
T
W9
1
W13
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab 296 273 250 Плацебо / Placebo 291 282 238
T
W17
221 212
T
W21
211 212
T
W25
Г
W31
Время / Time
192 190
167 162
T
W37
154 148
T
W43
139 130
T
W49
131 124
T
FU1
125 113
T
FU2
112 99
Ниволумаб / Nivolumab
-В— Плацебо / Placebo
W9
T
W13
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk Ниволумаб / Nivolumab 116 106 97 Плацебо / Placebo 117 110 87
T
W17
86 77
~r
W21
80 77
T-г
W25 W31 Время / //me
73 68
65 58
r
W37
61 54
T
W43
56 47
T
W49
50 42
~r
FU1
50 41
T
FU2
46 36
Рис. 7. Качество жизни больных на фоне адъювантной терапии ниволумабом или плацебо после радикального хирургического лечения мышечно-инвазивного уротелиального рака высокого риска прогрессирования: а — вся популяция пациентов исследования CheckMate 274; б — больные с экспрессией PD-L1 >1 % в опухоли
Fig. 7. Health-related quality of life of patients receiving adjuvant therapy with nivolumab or placebo after radical surgery for muscle-invasive urothelial carcinoma: a — entire population ofpatients of the CheckMate 274 trial; б — patients with PD-L1 expression >1 % in the tumor
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66(1):7-30.
DOI: 10.3322/caac.21332.
2. Kamat A.M., Hahn N.M., Efstathiou J.A. et al. Bladder cancer. Lancet 2016;388(10061):2796-810.
DOI: 10.1016/S0140-6736(16)30512-8.
3. Клинические рекомендации. Рак мочевого пузыря. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», 2021. [Clinical guideline. Bladder cancer. Russian National Union "Russian Association of Oncologists", 2021. (In Russ.)].
4. Flaig T.W., Spiess P.E., Agarwal N. et al. Bladder Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2020;18(3): 329-54. DOI: 10.6004/jnccn.2020.0011.
5. Witjes J.A. (Chair), Bruins H.M., Cathomas R. et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. EAU Guidelines. 2020. Available at: https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/#9.
6. Raj G.V., Karavadia S., Schlomer B. et al. Contemporary use of perioperative cisplatin-based chemotherapy in patients with muscle-invasive bladder cancer. Cancer 2011;117(2):276-82.
DOI: 10.1002/cncr.25429.
7. Donat S.M., Shabsigh A., Savage C. et al. Potential impact of postoperative early complications on the timing of adjuvant chemotherapy in patients undergoing radical cystectomy: a high-volume tertiary cancer center experience.
Eur Urol 2009;55(1):177-86. DOI: 10.1016/j.eururo.2008.07.018.
8. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909-20.
DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4.
9. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J. et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma.
N Engl J Med 2017;376(11):1015-26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683.
10. Massard C., Gordon M.S., Sharma S. et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed
cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol 2016;34(26):3119-25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761.
11. Apolo A.B., Infante J.R., Hamid O. et al. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic urothelial carcinoma from the JAVELIN solid tumor phase 1b trial: analysis of safety, clinical activity, and PD-L1 expression [abstract]. J Clin Oncol 2016;34:4514.
12. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet
Oncol 2017;18(3):312-22.
DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.
13. Necchi A., Raggi D., Gallina A. et al. Updated results of PURE-01
with preliminary activity of neoadjuvant pembrolizumab in patients with muscle-invasive bladder carcinoma with variant histologies. Eur Urol 2020;77(4):439-46. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.026.
14. Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I. et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). JCO 2018;36(15_suppl).
15. Bajorin D.F., Witjes J.A., Gschwend J.E. et al. First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab versus placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma. Oral presentation at the 2021 Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU). February 11-13, 2021; Virtual Meeting.
16. Kim H.S., Jeong C.W., Kwak C. et al. Disease-free survival at 2 and 3 years is a significant early surrogate marker predicting the 5-year overall survival
in patients treated with radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder: external evaluation and validation in a cohort of Korean patients. Front Oncol 2015;5:246. DOI: 10.3389/fonc.2015.00246.
17. Sonpavde G., Khan M.M., Lerner S.P. et al. Disease-free survival at 2 or 3 years correlates with 5-year overall survival
of patients undergoing radical cystectomy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 2011;185(2):456-61. DOI: 10.1016/j.juro.2010.09.110.
es
u <
u
N a N
Вклад авторов
М.И. Волкова, А.С. Ольшанская, С.А. Калинин: написание текста статьи. Authors' contributions
M.I. Volkova, A.S. Olshanskaya, S.A. Kalinin: article writing. ORCID авторов / ORCID of authors
М.И. Волкова / M.I.Volkova: https://orcid.org/0000-0001-7754-6624 А.С. Ольшанская / A.S. Olshanskaya: https://orcid.org/0000-0003-0389-564X С.А. Калинин / S.A. Kalinin: https://orcid.org/0000-0002-0694-7911
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 13.02.2021. Принята к публикации: 12.03.2021. Article submitted: 13.02.2021. Accepted for publication: 12.03.2021.
