ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ ПО СХЕМЕ GEMCAP + МИТОТАН ВО 2-Й И ПОСЛЕДУЮЩИХ ЛИНИЯХ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОГО РАКА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.17650/2686-9594-2022-12-3-36-42

Эффективность химиотерапии по схеме GemCap + митотан во 2-й и последующих линиях лечения метастатического адренокортикального рака

Я.А. Жуликов1, Е.И. Коваленко1, В.Ю. Бохян1, 2, М.В. Хорошилов1, Д.А. Горяинов1, А.А. Рослякова3, С.С. Магамедова1, Е.В. Евдокимова1, Е.В. Артамонова1, 2

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24;

2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1;

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России; Россия, 117292 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11

Контакты: Ярослав Андреевич Жуликов yarikzhulikov@gmail.com

Введение. В терапии 2-й и последующих линий метастатического адренокортикального рака (АКР) наиболее изученной является комбинация гемцитабина, метрономного капецитабина и митотана (GemCap + m). Опубликованные ранее работы, посвященные изучению данного режима, не дают однозначного ответа на вопрос, что играет ключевую роль в реализации ответа на лечение: химиотерапия или митотан в терапевтической концентрации. Цель исследования - изучение эффективности и безопасности комбинации GemCap + m со стандартным режимом дозирования капецитабина у больных метастатическим АКР.

Материалы и методы. В данное ретроспективное одноцентровое клиническое исследование включались пациенты старше 18 лет с гистологически подтвержденным АКР с прогрессированием заболевания после завершения платиносодержащей терапии. Пациенты получали лечение по схеме гемцитабин 800 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и капе-цитабин 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й дни 21-дневного цикла на фоне приема митотана. Нами были оценены частота ответа на лечение, медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Радиологическая оценка эффективности терапии по критериям RECIST 1.1 проводилась каждые 6-8 нед лечения. Результаты. В исследование включено 25 пациентов. Концентрация митотана выше 14 нг/мл была достигнута у 22 (88 %) пациентов, из них у 21 (84 %) - до включения в исследование. Большинство пациентов (80 %) получили лечение в качестве 2-й линии, 20 % - в качестве 3-й и последующих. У 1 (4 %) пациента наблюдался частичный ответ, у 11 (44 %) - стабилизация заболевания. Частота клинической эффективности составила 24 % (n = 6), медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости - 3,2 и 12,17 мес соответственно. Нежелательные явления III-IV степени зарегистрированы у 28 % пациентов. Редукция дозы гемцитабина в связи с тром-боцитопенией I-II степени потребовалась в 2 (8 %) случаях; редукция дозы капецитабина не требовалась. Выводы. В данной работе продемонстрирована эффективность нового дозового режима химиотерапии по схеме GemCap + m во 2-й и последующих линиях лечения метастатического АКР. У большинства пациентов в нашем исследовании прогрессирование заболевания отмечалось на фоне предыдущих линий терапии при уже достигнутой терапевтической концентрации митотана, что свидетельствует об эффективности именно химиотерапевтической составляющей GemCap при резистентности к препаратам платины и митотану.

Ключевые слова: адренокортикальный рак, гемцитабин, капецитабин, GemCap, митотан

Для цитирования: Жуликов Я.А., Коваленко Е.И., Бохян В.Ю. и др. Эффективность химиотерапии по схеме СетСар + митотан во 2-й и последующих линиях лечения метастатического адренокортикального рака. Тазовая хирургия и онкология 2022,"12(3)36-42. й01: 10.17650/2686-9594-2022-12-3-36-42

Efficiency of chemotherapy GemCap + mitotane as second and subsequent lines of therapy for metastatic adrenocortical cancer

Ya.A. Zhulikov1, E.I. Kovalenko1, V.Yu. Bokhyan1,2, M. V. Khoroshilov1, D.A. Goryainov1, A.A. Roslyakova3, S.S. Magamedova1, E. V. Evdokimova1, E. V. Artamonova1, 2

'N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;

2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia;

3National Medical Research Center for Endocrinology, Ministry of Health of Russia; 11 Dmitriya Ulyanova, Moscow 117292, Russia Contacts: Yaroslav Andreevich Zhulikov yarikzhulikov@gmail.com

Background. Combination of gemcitabine, metronomic capecitabine and mitotane (GemCap + m) is the most studied regimen in second and subsequent lines of therapy for advanced adrenocortical cancer (ACC). Previously published studies do not give a definitive answer to the question- what plays a key role in realizing the response to treatment: chemotherapy or mitotane in therapeutic concentration.

Aim. Evaluation the efficacy and safety of GemCap + m combination with the standard dosing regimen of capecitabine in patients with metastatic ACC.

Materials and methods. This retrospective single-center clinical study included patients over 18 years of age with histologically confirmed ACC with disease progression after completion of platinum-containing therapy. They received chemotherapy regimen gemcitabine 800 mg/m2 for days 1, 8 and capecitabine 1000 mg/m2 orally 2 times at days 1-14 of the 21-day cycle with mitotane. We evaluated objective response, stabilization of disease, 6-months disease control rate and median progression-free and overall survival. Radiological assessment according to RECIST 1.1 criteria was carried out every 6-8 weeks of treatment.

Results. The study included 25 patients. Mitotane concentration above 14 ng/mL was achieved in 22 (88 %) patients, of which 21 (84 %) reached therapeutic concentration in previous treatment lines. 80 % of patients received treatment as 2nd line, 20 % as 3rd and subsequent lines. The objective responses and disease stabilization was observed in 1 (4 %) and 11 (44 %) of patients, respectively. Disease control for at least 6 months rate was 24 %. Median progression-free and overall survival were 3.2 months and 12.17 months, respectively. Toxicity grade 3-4 was observed in 28 % of patients. Gemcitabine dose reductions due to thrombocytopenia grade 1-2 were required in 2 cases (8 %), no capecitabine reductions were necessary.

Conclusion. This study demonstrates the effectiveness of a new dose regimen of chemotherapy GemCap + m in the second and subsequent lines of therapy for metastatic ACC. The progression of the disease against the background of previous lines of therapy at a therapeutic concentration of mitotane in the majority of patients indicates the effectiveness of the chemotherapeutic component of GemCap in a cohort of patients resistant to platinum and mitotane.

Keywords: adrenocortical cancer, gemcitabine, capecitabine, GemCap, mitotane

For citation: Zhulikov Ya.A., Kovalenko E.I., Bokhyan V.Yu. et al. Efficiency of chemotherapy GemCap + mitotane as second and subsequent lines of therapy for metastatic adrenocortical cancer. Tazovaya Khirurgiya i Onkologiya = Pelvic Surgery and Oncology 2022,"12(3)36-42. (In Russ.). DOI: 10.17650/2686-9594-2022-12-3-36-42

Введение

Адренокортикальный рак (АКР) относится к ор-фанным заболеваниям, частота его составляет 2 случая на 1 млн населения в год [1]. Частота рецидива в течение 5 лет после радикального хирургического лечения операбельного АКР составляет от 20 % при I стадии по ESNAT до 70 % при III стадии [2]. Метастатический АКР характеризуется неблагоприятным прогнозом, медиана общей выживаемости (ОВ) в разных исследованиях составляет 18-20 мес [3-5].

Общепринятым «золотым стандартом» 1-й линии лекарственного лечения метастатического АКР является схема EDP (этопозид 100 мг/м2 в 1-4-й дни, доксоруби-цин 40 мг/м2 в 1-й день, цисплатин 40 мг/м2 в 3-4-й дни, цикл 28 дней) + митотан, поскольку в исследовании III фазы FIRM-AKT данный режим терапии превзошел по эффективности стрептозотоцин в комбинации с ми-тотаном, достоверно увеличив частоту достижения объективного ответа (ЧОО) с 9,2 до 23,2 % и медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) с 2,1 до 5 мес [3]. Эффективных режимов 2-й и последующих линий химиотерапии метастатического АКР не существует.

Наиболее изученной схемой химиотерапии является гемцитабин в комбинации с капецитабином ^етСар) или 5-фторурацилом в метрономном режиме и мито-таном. В пилотном исследовании II фазы ЧОО на фоне данной терапии составила 7 %, а у 46,3 % пациентов не наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 4 мес [6]. Терапевтическая концентрация мито-тана (>14 мкг/мл) была достигнута у 12 (42,8 %) пациентов, что было связано с тенденцией к увеличению времени до прогрессирования заболевания (р = 0,13). В последующем ретроспективном исследовании, в которое были включены 145 пациентов, ЧОО составила 4,9 %, а медиана ВБП — 12 нед [7]. При этом 6 из 7 объективных ответов наблюдались у пациентов, достигших терапевтической концентрации митотана, что транслировалось в достоверное улучшение медианы ВБП (р = 0,0026). Интересно, что капецитабин и гемцитабин в монорежиме или в комбинации с таргетными препаратами (бевацизумаб, гефитиниб) оказались неэффективными при метастатическом АКР в других исследованиях (ЧОО составила 0 %) [8, 9]. Таким образом, остается неясным, что играет ведущую роль в реализации ответа

3' 2022

о на лечение: собственно сама химиотерапия GemCap щ или митотан в терапевтической концентрации. _ Целью нашего исследования явилось изучение эф-is фективности комбинации химиотерапии по схеме ™ GemCap на фоне приема митотана (GemCap + m). о Данный дозовый режим ранее не исследовался при _ АКР, его выбор обусловлен отсутствием убедитель-= ных доводов об эквивалентной эффективности ме-св трономного и стандартного режима дозирования ев капецитабина при других солидных злокачествен® ных опухолях [10].

и

= Материалы и методы

о Пациенты. В данное ретроспективное одноцентро-

* вое клиническое исследование включались пациенты J; старше 18 лет с гистологически подтвержденным АКР з с прогрессированием заболевания после завершения s платиносодержащей химиотерапии, с наличием отда-о ленных метастазов и статусом ECOG 0—2. Пациенты с бесплатиновым интервалом >6 мес не включались в данное исследование, поскольку им проводилась реиндукция платиносодержащей химиотерапии. Набор пациентов осуществлялся в онкологическом отделении лекарственных методов лечения № 1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с ноября 2016 г. по июнь 2022 г.

Схема лечения. Пациенты получали химиотерапию по схеме GemCap + митотан (гемцитабин 800 мг/м2 в 1-й и 8-й дни цикла и капецитабин 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1—14-й дни цикла, продолжительность цикла 21 день) (GemCap + m) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Оценка безопасности. Концентрации митотана, свободного Т3 и Т4, тиреотропного гормона, показатели биохимического анализа крови (натрий, калий, хлор, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотран-сфераза, креатинин) оценивали каждые 4 нед. При повышении концентрации митотана >20 мкг/мл митотан отменяли до снижения концентрации <20 мкг/мл и возобновляли с уменьшением суточной дозы на 1 г. При развитии центральной нейротоксичности II степени при концентрации митотана <20 мкг/мл суточную дозу митотана уменьшали на 1 г.

У всех пациентов перед проведением каждого цикла химиотерапии были удовлетворительные показатели общего (нейтрофилы >1,5 х 109, тромбоциты >100 х109) и биохимического анализа крови (печеночные ферменты <2,5 или <5 норм при наличии метастазов в печени; общий билирубин <1,5 нормы). Контроль анализов крови осуществлялся не ранее 5 дней перед каждым циклом химиотерапии.

Электрокардиография выполнялась исходно и каждые 3 цикла химиотерапии.

Оценка нежелательных явлений проводилась по Common Terminology Criteria for Adverse Events v. 4.03.

При негематологической токсичности III—IV степени химиотерапия и митотан временно отменялись.

Оценка эффективности терапии. Радиологическая оценка эффективности терапии по критериям RECIST 1.1 проводилась каждые 6—8 нед лечения (каждые 2—3 цикла терапии).

Статистический анализ. ВБП оценивалась как интервал от начала терапии до прогрессирования заболевания по результатам радиологического обследования или смерти, если не было выполнено ни одного контрольного обследования. ОВ определялась как интервал от начала терапии до даты смерти или последнего контакта с пациентом. Для оценки ВБП и ОВ использовался метод Каплана—Мейера. Статистические расчеты выполнены в программе IBM SPSS Statistics Professional 20.0.

Результаты

Характеристика пациентов. В исследование включено 25 пациентов. Большинство из них (23 (92 %)) ранее получили химиотерапию по схеме EDP ± митотан, 2 (8 %) пациента — этопозид + цисплатин или карбо-платин (EP/EC) ± митотан в связи с противопоказанием к назначению доксорубицина и/или цисплатина. У 2 (8 %) пациентов наблюдалось прогрессирование на фоне реиндукции химиотерапии EDP/EP ± митотан. Все пациенты в исследовании получали митотан, из них 23 (92 %) начали прием препарата в предыдущих линиях. У 21 (84 %) была достигнута терапевтическая концентрация митотана (>14 нг/мл) до включения в исследование и еще у 1 пациента — на фоне химиотерапии по схеме GemCap.

Средний возраст составил 46,4 (23—65) года (медиана — 4 года), большинство пациентов (19 (76 %)) были женского пола. Статус ECOG оценен как 0—1 в 76 % случаев. Хирургическое лечение в анамнезе по поводу АКР I—III стадии получили 19 (76 %) пациентов. Первично-метастатический АКР диагностирован в дебюте заболевания у 6 (24 %) пациентов. Уровень Ki-67 определялся в первичной опухоли или материале core-биопсии из метастазов в 22 (88 %) и 3 (12 %) случаях соответственно. В 13 (52 %) случаях уровень Ki-67 расценен выше 20 %. У 22 (88 %) больных диагностированы метастазы в легкие, у 21 (84 %) — в печень, у 13 (52 %) выявлен местный рецидив.

Подробная характеристика пациентов приведена в табл. 1.

Эффективность терапии. Эффективность терапии оценена у всех пациентов. Полных ответов на лечение зарегистрировано не было. У 1 (4 %) пациента наблюдался частичный ответ (ЧО), у 11 (44 %) — стабилизация заболевания (СЗ), прогрессирование выявлено у 13 (52 %) пациентов. Частота клинической эффективности (ЧО + СЗ >6 мес) составила 24 % (n = 6). У 1 пациента после 8 курсов химиотерапии выполнено хирургическое вмешательство R0.

3' 2022

Таблица 1. Характеристика пациентов Table 1. Patient characteristics

Таблица 2. Ответ на лечение по критериям RECIST 1.1 Table 2. Response to treatment according to RECIST 1.1 criteria

Показатель

Число пациентов (n = 25)

Пол: Gender:

Доля пациентов, %

Percentage of patients, %

мужской 6 24

male

женский 19 76

female

Исходная стадия:

Initial stage:

I-III 19 76

IV 6 24

Предыдущие линии терапии:

Previous lines of therapy:

EDP ± m 23 92

EP + m 1 4

EC + m 1 4

ECOG:

0 6 24

1 13 52

2 6 24

Ki-67, %:

0-10 4 16

11-20 5 20

>20 13 52

нет данных 3 12

no data

Зоны метастазирования:

Metastasis zones:

легкие 21 84

lungs

печень 22 88

liver

местный рецидив 13 52

local recurrence

Линия терапии*:

Line of therapy*:

2 20 80

3 3 12

>3 2 8

Концентрация митотана до-

стигнута:

Mitotane concentration reached:

да 22 88

yes

нет 3 12

no

Показатель Число пациентов (n = 25) Доля паци-ентов,%

Parameter Number of patients (n = 25) Percentage of patients, %

Полный ответ Complete response 0 0

Частичный ответ Partial response 1 4

Стабилизация Stabilization 11 44

Контроль заболевания >6 мес Disease control >6 months 6 24

Прогрессирование Progression 13 52

Функция выживания / Survival function Цензурировано / Censored

Рис. 1 Fig. 1.

0 2 4 6 8 10

Выживаемость без прогрессирования, мес / Progression-free survival, months

. Выживаемость без прогрессирования

Progression-free survival

*Медиана числа линий терапии — 2 (2—4). *Median number of lines of therapy — 2 (2—4).

Характеристика ответа на лечение по критериям RECIST 1.1 приведена в табл. 2.

Медиана наблюдения за пациентами составила 8,83 мес. На момент среза данных 23 (92 %) пациента прекратили лечение по причине прогрессирования заболевания. Медиана ВБП составила 3,2 мес (95 % доверительный интервал 1,24—5,16) (рис. 1). Наибольшая

продолжительность контроля заболевания (ЧО + СЗ) достигла 11,27 мес, медиана — 6,07 мес (рис. 2). Медиана ОВ составила 12,17 мес (95 % доверительный интервал 6,95-17,38) (рис. 3).

Безопасность. Частота нежелательных явлений III—

IV степени составила 28 %. Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями Ш—ГУ степени были нейтропения (12 %, п = 3), анемия (8 %, п = 2).

V 2 пациентов доза гемцитабина была редуцирована до 675 мг/м2 в связи с развитием тромбоцитопении II степени. Редукция дозы капецитабина не требовалась. Зарегистрировано 1 серьезное нежелательное явление — тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, потребовавшая экстренной госпитализации и назначения антикоагулянтов в стационаре. У 3 пациентов наблюдалась центральная нейротоксичность I—II степени, связанная с превышением терапевтической концентрации митотана (>20 нг/мл). Терапия митотаном была временно отменена у всех 3 пациентов

3' 2022

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

0

2

5,00 4,90 4,73

4,13 3,93

,73

7,83 63

6,47 6,07

4 6 8

Время, мес / Time, months

Рис. 2. Продолжительность контроля заболевания Fig. 2. Duration of disease control

11,27

10,13

10

Цензурировано / Censored Зарегистрировано прогрессирование / Registered progression

12

Таблица 3. Нежелательные явления, n (%) Table 3. Adverse events, n (%)

Нежелательное явление Все степени I—II степень III степень IV степень

Adverse event All stages 1-2 grade 3 grade 4 grade

Тошнота/рвота Nausea/vomiting 9(36,0) 9 (36,0) 0 0

Стоматит Stomatitis 2 (8,0) 2 (8,0) 0 0

Диарея Diarrhea 5(20,0) 5(20,0) 0 0

Повышение уровней аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы Elevated alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase 3 (12,0) 2 (8,0) 1 (4,0) 0

Нейтропения Neutropenia 17 (68,0) 14 (56,0) 3 (12,0) 0

Анемия Anemia 8 (32,0) 6 (24,0) 2(8,0) 0

Тромбоцитопения Thrombocytopenia 3 (12,0) 3 (12,0) 0 0

Венозные тромбоэмболические осложнения Venous thromboembolic complications 2 (8,0) 1 (4,0) 1 (4,0) 0

Ладонно-подошвенный синдром Palmar-plantar syndrome 3 (12,0) 3 (12,0) 0 0

Слабость Weakness 15(60,0) 15(60,0) 0 0

Миалгия Mialgia 1 (4,0) 1 (4,0) 0 0

Центральная нейротоксичность Central neurotoxicity 3 (12,0) 3 (12,0) 0 0

с последующим возобновлением его приема с редук- Обсуждение

цией дозы на 1 г/сут после разрешения нейротоксич- В данной работе продемонстрирована эффективности. Характеристика основных нежелательных яв- ность нового дозового режима химиотерапии мета-лений приведена в табл. 3. статического АКР по схеме GemCap + т, который

3' 2022

Рис. 3. Общая выживаемость Fig. 3. Overall survival

назначался во 2-й и последующих линиях терапии. ЧОО составила 4 %, частота клинической эффективности — 24 %, медиана ВБП 3,2 мес, что сопоставимо с данными, полученными в предыдущих исследованиях с использованием метрономного режима дозирования капецитабина [4, 5]. Одним из недостатков наиболее крупного ретроспективного исследования, изучавшего эффективность комбинации GemCap ± m, является невозможность отдельно оценить вклад собственно химиотерапии и митотана в эффективность лечения [5]. Всего 47,2 % пациентов достигли терапевтической концентрации митотана, а 6 из 7 объективных ответов наблюдались именно у этих пациентов,

что также транслировалось в достоверное улучшение е медианы ВБП (р = 0,0026). По результатам данной ра- 5 боты невозможно сделать однозначный вывод об эф- _ фективности химиотерапии, так как ведущую роль с в реализации ответа на лечение может играть назначе- ™ ние митотана в терапевтической концентрации. В на- о шем исследовании наблюдалась наиболее высокая _ частота достижения терапевтической концентрации а митотана — 88 % по сравнению с другими работами, « изучавшими режим GemCap [4, 5]. Кроме того, 84 % па- о циентов в описанной нами когорте имели прогресси- «в рование заболевания на фоне предыдущих линий тера- ел пии при концентрации митотана >14 мкг/мл. Это = позволяет сделать однозначный вывод о том, что в эффективность комбинации GemCap + т свой вклад вно- * сят оба компонента. *

Таким образом, наше исследование дает наиболее * четкое представление об эффективности химиотера- = пии по схеме GemCap + т в когорте пациентов, рези- о стентных к препаратам платины и митотану.

В заключение хочется отметить, что описанный в данной работе режим химиотерапии в комбинации с митотаном имеет благоприятный профиль безопасности. Частота нежелательных явлений ГГГ—ГУ степени составила 28 %. У 2 пациентов доза гемцитабина была редуцирована до 675 мг/м2 в связи с развитием тром-боцитопении II степени. Редукция дозы капецитабина не требовалась.

С учетом полученных данных по эффективности и безопасности режим GemCap + т может быть использован в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Schteingart D.E., Doherty G.M., Gauger P.G. et al. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocr Relat Cancer 2005;12(3):667-80.

2. Margonis G.A., Kim Y., Prescott J.D. et al. Adrenocortical Carcinoma: Impact of Surgical Margin Status on Long-Term Outcomes. Ann Surg Oncol 2016;23(1):134-41.

3. Fassnacht M., Terzolo M., Allolio B. et al. FIRM-ACT Study Group. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 2012;366(23):2189-97. DOI: 10.1056/ NEJMoa1200966

4. Laganà M., Grisanti S., Cosentini D. et al. Efficacy

of the EDP-M scheme plus adjunctive surgery in the management of patients with advanced adrenocortical carcinoma: the Brescia experience. Cancers (Basel) 2020;12(4):941. DOI: 10.3390/ cancers12040941

5. Zhulikov Y.A., Kovalenko E.I., Bohyan V.Yu. et al. Efficacy

of EDP ±, mitotane chemotherapy in the treatment of metastatic adrenocortical carcinoma. Predictive and prognostic factors of efficacy. Malignant Tumours 2021;11(1):37-46.

6. Sperone P., Ferrero A., Daffara F. et al. Gemcitabine plus metronomic 5-fluorouracil or capecitabine as a second-/third-line chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma: a multicenter phase II study. Endocr Relat Cancer 2010;17(2):445-53.

7. Henning J.E.K., Deutschbein T., Altieri B. et al. Gemcitabine-based chemotherapy in adrenocortical carcinoma: a multicenter study of efficacy and predictive factors. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(11):4323-32.

8. Wortmann S., Quinkler M., Ritter C. et al. Bevacizumab plus capecitabine as a salvage therapy in advanced adrenocortical carcinoma. Eur J Endocrinol 2010;162(2):349-56. DOI: 10.1530/ EJE-09-0804

9. Quinkler M., Hahner S., Wortmann S. et al. Treatment of advanced adrenocortical carcinoma with erlotinib plus gemcitabine. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(6):2057-62. DOI: 10.1210/jc.2007-2564. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab 2008;93(8):3230.

10. El Darsa H., El Sayed R., Abdel-Rahman O. What is the real value of metronomic chemotherapy in the treatment of gastrointestinal cancer? Expert Opin Pharmacother 2021;22(17):2297-302. DOI: 10.1080/14656566.2021.1940953

ORCID авторов / ORCID of authors

Я.А. Жуликов / Ya.A. Zhulikov: https://orcid.org/0000-0002-4108-439X Е.И. Коваленко / E.I. Kovalenko: https://orcid.org/0000-0003-4763-7992

B.Ю. Бохян / V.Yu. Bokhyan: https://orcid.org/0000-0002-9066-5190

М.В. Хорошилов / M.V. Khoroshilov: https://orcid.org/0000-0002-3770-5173 Д.А. Горяинов / D.A. Goryainov: https://orcid.org/0000-0003-4205-9556 А.А. Рослякова / A.A. Roslyakova: https://orcid.org/0000-0003-1857-5083

C.С. Магамедова / S.S. Magamedova: https://orcid.org/0000-0002-2014-586X Е.В. Евдокимова / E.V. Evdokimova: https://orcid.org/0000-0002-5574-9970 Е.В. Артамонова / E.V. Artamonova: https://orcid.org/0000-0001-7728-9533

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interests.

Финансирование. Исследование выполнено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Исследование носило ретроспективный характер.

Compliance with patient rights and principles of bioethics. The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia. The study was retrospective.

Статья поступила: 04.07.2022. Принята к публикации: 11.08.2022. Article submitted: 04.07.2022. Accepted for publication: 11.08.2022.