CC BY
54
УДК 616.33-02:615.276.065]-084:579.835.12
ТКАЧ С.М., ОНИЩУКЛ.А.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭРАДИКАЦИИ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ НПВП-ГАСТРОПАТИЙ
Резюме. С целью уточнения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori (Нр) инфекции в первичной профилактике НПВП-гастропатий обследовано 39 Нр-инфицированных больных, у которых планировалось назначение нестероидных противовоспалительных препаратов по поводу различных артритов. В I группе нестероидные противовоспалительные препараты назначали после проведения антихеликобактерной терапии, во II группе эрадикация не проводилась, а больным сразу назначали диклофенак. В обеих группах сравнивали частоту возникновения пептических язв через 1 месяц приема диклофенака. В I группе пептические язвы развились у 2 больных (10,5 %), во II группе — у 5 пациентов (26,3 %), то есть в эрадикационной группе они возникали достоверно реже (%2 = 0,5221). Сделан вывод, что эрадикация Нр-инфекции может рассматриваться как эффективная стратегия первичной профилактики НПВП-гастропатий.
Ключевые слова: НПВП-гастропатии, эрадикация инфекции Helicobacter pylori.
Актуальность проблемы
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее широко применяемых лекарственных средств. Ежедневно их во всем мире употребляют более 30 миллионов людей, причем большая часть (около 40 %) из них находятся в возрасте старше 60 лет [1, 2]. Популярность и широкое применение НПВП объясняются значительным анальгезирующим и противовоспалительным эффектом при артритах и других острых и хронических костно-мышечных нарушениях, а также при болевых синдромах разного генеза [3, 4].
К сожалению, широкое применение НПВП существенно ограничено их побочными эффектами (ПЭ), в первую очередь гастроинтестинальными. Так, по данным разных исследований, примерно у 25—40 % хронических пользователей НПВП возникают эрозии и пептические язвы гастродуоденальной зоны, а у 2—4 % развиваются кровотечения или перфорации, которые у многих больных, особенно пожилых, могут принести больше вреда, чем пользы. Относительный риск развития кровотечения, перфорации и смерти вследствие
НПВП-индуцированных язв, по обобщенным данным нескольких исследований, составляет соответственно 3, 6 и 7,6 [1, 2, 5].
Таким образом, изъязвления и кровотечения, индуцированные приемом НПВП, по-прежнему остаются одной из главных клинических проблем внутренней медицины. Так, например, в США побочные эффекты НПВП являются 15-й по частоте причиной смертности, а в среднем у 30 % пациентов, принимающих НПВП, гастроинтестинальные ПЭ отмечаются даже в отсутствие язвообразования. В Великобритании среди более 18 000 госпитализированных пациентов НПВП были основным классом лекарств, вызывающих ПЭ (у 30 % больных), а НПВП-индуцированные язвы и кровотечения обусловили 61 % смертей, связанных с ПЭ лекарств [6, 7]. В Украине НПВП обусловливают более 40 % всех ПЭ фармакотерапии.
© Ткач С.М., Онищук Л.А., 2015 © «Гастроэнтерология», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
40
Гастроентерологія, ISSN 2308-2097
№ 3 (57) • 2015
Патологія верхніх відділів травного каналу/ Pathology of Upper Gastrointestinal Tract
Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, возникающие при применении НПВП и аспирина и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину, получили международное название НПВП-гастропатий. Их диагностическими критериями являются хронологическая связь с приемом НПВП, асимптомность/стертость клинической картины, высокий риск манифестации кровотечением, острые, часто множественные повреждения, преимущественная локализация в антральном отделе желудка, отсутствие воспалительного вала вокруг язв, фовеолярная гиперплазия слизистой оболочки и достаточно быстрое заживление при отмене НПВП.
К общепризнанным факторам риска развития НПВП-гастропатий относят язвенный анамнез (относительный риск (ОР) = 13,5), употребление нескольких НПВП, включая аспирин (ОР = 9,0), прием высоких доз НПВП (ОР = 7,0), прием антикоагулянтов (ОР = 6,4), возраст старше 70 лет (ОР = 5,6), прием глюкокортикостероидов (ОР = 2,2), инфекцию Helicobacter pylori (Hp) [8].
Основными стратегиями профилактики НПВП-га-стропатий являются: 1) полное прекращение приема НПВП, сопутствующего приема стероидов, антикоагулянтов, дезагрегантов и других гастротоксических средств, отказ от курения, алкоголя, а также соответствующее лечение язв или эрозий ингибиторами протонной помпы (ИПП), при этом эффективность достигает 90 % и более; 2) продолжение приема НПВП, если их отмена невозможна из-за тяжести основного заболевания, замена его селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и одновременное лечение язв и/или эрозий ИПП или синтетическими аналогами простагландинов (мизопростол, ребамипид); 3) проведение профилактического лечения ИПП для предупреждения язвообразования во время приема НПВП или селективного ингибитора ЦОГ-2 (рекомендуется при высоком риске НПВП-гастропатий); 4) проведение эрадикации H у всех инфицированных больных, у которых планируется длительная терапия НПВП, аспирином или коксибами [9, 10].
Согласно основным положениям Маастрихтского консенсуса IV — 2010, инфекция Helicobacter pylori является единственным модифицируемым фактором риска, который снижает вероятность возникновения НПВП-гастропатий. Поэтому всем больным, у которых планируется длительный прием НПВП, коксибов или аспирина, рекомендуется стратегия Тest&treаt, заключающаяся в диагностике Helicobacter pylori и проведении эрадикации у инфицированных больных (уровень доказательств — А, 1в) [11]. Однако до настоящего времени данные доказательной медицины в отношении эффективности эрадикации Нр-инфекции, применяющейся для первичного предупреждения язвообразования у хронических пользователей НПВП, разноречивы [12, 13]. Именно это и обусловило проведение данной работы.
Цель исследования: определить эффективность эра-дикационной терапии Нр-инфекции в предупрежде-
нии развития НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны.
Материал и методы исследования
С целью достижения цели исследования обследовано 39 больных (20 мужчин, 19 женщин) в возрасте от 34 до 65 лет (средний возраст 46 ± 13 лет), у которых планировалось назначение НПВП по поводу различных артритов (остеоартриты — 24 больных, подагрические артриты — 10 больных, реактивные артриты — 5 больных). По данным анамнеза ни один из больных не страдал ранее пептической язвенной болезнью. Все больные были Нр-инфицированными и не имели каких-либо диспептических жалоб. Диагноз Нр-ин-фекции устанавливался на основании положительных результатов 13С-мочевинного дыхательного теста, который проводился до назначения эрадикационной терапии и через 4 недели после ее окончания. После установления Нр-инфицирования все больные простым слепым методом были рандомизированы на 2 группы. В I группе (20 больных) сначала назначалась стандартная тройная антихеликобактерная терапия (пантопразол 40 мг + амоксициллин 1000 мг + клари-тромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней), а после ее окончания больные получали ретардированную форму диклофенака (100 мг/день) в течение 1 месяца. Вo II (контрольной) группе (19 пациентов) эрадикация не проводилась, а больные сразу получали диклофенак. Стандартная эзофагогастродуоденоскопия проводилась у всех больных либо через 1 месяц приема диклофенака, либо при возникновении диспептиче-ских язвенноподобных жалоб. В качестве основной конечной точки исследования рассматривали частоту возникновения эрозий или пептических язв гастродуоденальной зоны через 1 месяц приема диклофенака. В качестве вторичных конечных точек рассматривали частоту появления диспептических жалоб на фоне приема диклофенака, а также частоту достижения эрадикации Нр-инфекции. Результаты исследования обработаны с помощью методов вариационной статистики с вычислением критерия х2 Пирсона.
Результаты исследования и обсуждение
В I группе курс эрадикационной терапии полностью закончили 19 из 20 больных, у одного больного лечение было прервано из-за развития аллергической реакции, и он в исследование не вошел. Эрадикация Нр-инфекции, подтвержденная при помощи 13С-моче-винного дыхательного теста, была достигнута у 17 из 19 больных (89,5 %). В I группе в течение 1 месяца на фоне приема диклофенака пептические язвы развились у 2 больных (10,5 %), во II группе — у 5 пациентов (26,3 %), причем у 2 больных с язвами желудка они проявились язвенным кровотечением. В I группе развилась 1 дуоденальная язва и 1 язва желудка, во II группе — 3 дуоденальные язвы и 2 язвы желудка. Эрозии гастродуоденальной зоны были зафиксированы у 3 больных I группы (15,8 %) и 8 больных (42,1 %) II группы. Таким
№ 3 (57) • 2015
www.gastro.org.ua
41
Патологія верхніх відділів травного каналу/ Pathology of Upper Gastrointestinal Tract
образом, в эрадикационной группе пептические язвы и эрозии гастродуоденальной зоны возникали реже (х2 = 0,5221). Следует отметить, что в I группе язвы не развились ни у одного больного, впервые начавшего прием НПВП (10 пациентов), но в то же время развились у 2 из 9 больных (22,2 %), которые перед этим уже принимали НПВП, причем оба больных были в возрасте свыше 60 лет. Диспептические явления на фоне приема диклофенака в I группе также отмечались реже (6 больных — 31,6 %), чем во II группе (10 больных — 52,6 %) (х2 = 0,6248).
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что у первичных НПВП-пользовате-лей эрадикация Нр-инфекции уменьшала последующий риск развития язв и их осложнений. Наши данные согласуются с данными других ранее проведенных исследований, подтверждающих преимущества эрадика-ции Нр-инфекции при пептических язвах и язвенных кровотечениях у пациентов, длительно принимающих НПВП. Так, в метаанализе Vergara et al., включившем 5 исследований из независимых исследовательских центров, охватывающих 939 пациентов, длительно принимающих НПВП, эрадикация Нр-инфекции давала существенные преимущества в предупреждении язв и их осложнений [12]. В группе больных, где проводилась эрадикация, пептические язвы развились в 7,4 % случаев против 13,3 % в контрольной группе (отношение шансов (ОШ) 0,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,20—0,93). При этом пациенты, впервые начавшие прием НПВП, показали более значительное снижение частоты образования язв и их осложнений (ОШ 0,26; 95% ДИ 0,14—0,49) по сравнению с пациентами, которые длительно принимали НПВП (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,54—1,72). В 3 рандомизированных клинических исследованиях у первичных НПВП-пользователей было показано, что эрадикация Нр-инфекции уменьшала последующий риск развития язв и их осложнений. При этом только в одном из этих исследований изучались пациенты, имевшие в анамнезе диспепсию или пептические язвы. В этом исследовании было показано, что частота эндоскопически выявляемых язв составила 12 % в эрадикационной группе и 34,4 % в группе плацебо (относительный риск 0,65; Р = 0,0026) [13]. В исследовании, проведенном Labenz et al., показано, что пациенты без предшествующего язвенного анамнеза продемонстрировали более значимое снижение образования язв при проведении эрадикации, приеме ИПП или их сочетании по сравнению с плацебо [14]. При этом достоверных различий между группами больных, где проводилось лечение, не было, что говорит в пользу того, что и эрадикация Нр-инфекции, и прием ИПП одинаково эффективны в первичной профилактике по снижению риска язвообразования.
В проведенном нами исследовании установлено, что эрадикация Нр-инфекции уменьшала последующий риск развития язв, хотя данные, полученные на сравнительно небольшом количестве больных, не достигали статистической достоверности. Почему имеются различия эффективности эрадикации
Нр-инфекции как профилактической стратегии между первичными и хроническими пользователями НПВП, до конца не ясно. Имеющиеся в этом отношении эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что риск язвенных осложнений при приеме НПВП усиливается в основном в течение первых нескольких месяцев их приема [2]. Считается, что прием НПВП ускоряет развитие язвенных осложнений у Нр-инфицированных пациентов, которые склонны к язвообразованию или уже имеют существующие язвы. У таких больных начало приема НПВП приводит к повышению чувствительности к ним и ускоряет развитие язвенных осложнений. Возможно, одним из факторов риска у таких больных является генетическая предрасположенность, в частности полиморфизм изофермента GYP2C19*17, являющийся независимым фактором риска образования пептических язв [15]. Выявление таких чувствительных пациентов на ранних стадиях приема НПВП позволит выделить и группу хронических НПВП-пользователей, которые смогут хорошо переносить НПВП независимо от Нр-статуса.
Выводы
Таким образом, результаты проведенного исследования и современные доказательные данные позволяют сделать вывод, что эрадикация Нр-инфекции может рассматриваться как эффективная стратегия первичной профилактики НПВП-гастропатий. К сожалению, достоверность полученных нами результатов пока ограничена небольшим размером выборки. Для уточнения эффективности эрадикации у хронических НПВП-пользователей и получения более достоверных результатов необходимы дальнейшие исследования в этом направлении с участием большего числа пациентов, а также более углубленное изучение факторов риска НПВП-гастропатий.
Список литературы
1. McNamara D. Gastro-oesophageal reflux disease and ulcer disease in Europe: NSAID-related gastroduodenal pathology / D. McNamara // The Burden of Gastrointestinal Diseases in Europe. — 2004. — P. 31-36.
2. Singh G. Epidemiology of NSAID-induced GI complications / G. Singh, G. Triadafilopoulus // J. Reumatol. — 1999. — Vol. 26. - P. 24-28.
3. Of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium / Case J.P, Baliunas A.J., Block J.A. Lack // Arch. Intern. Med. — 2003. — Vol. 163. — P. 169-178.
4. NSAIDs, gastroprotection and cyclo-oxygenase-II-selective inhibitors/Micklewright R., Lane S, Linley W. //Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 17. — P. 321-332.
5. Myths and facts in the use of anti-inflammatory drugs / Hunt R.H., Lanas A., Stichtenoth D.O., Scarpignato C. // Ann. Med. — 2009. — 8. — 1-16.
6. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with
42
Гастроентерологія, ISSN 2308-2097
№ 3 (57) • 2015
Патологія верхніх відділів травного каналу/ Pathology of Upper Gastrointestinal Tract
knee or hip osteoarthritis / Pincus T., Koch G., Lei H. [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 931-939.
7. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs / Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., G. Singh // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 1888-1899.
8. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use/Bhatt D.L., Sheiman J., Abraham N.S. [et al.]//Am. J. Gastroenterol. - 2008. - 103. - 2890-2907.
9. Scarpignato C. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, and prevention / C. Scarpignato, R.H. Hunt// Gastroenterol. Clin. North. Am. - 2010. - 39. - 433-464.
10. Chan F.K. NSAID-inducedpeptic ulcers and Helicobacter pylori infection: implications for patient management // Drug. Saf. - 2005. - Vol. 28. - P. 287-300.
11. Malfertheiner P. Management of Helicobacter pylori infection — Maastricht IV/Florence Consensus Report / Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. // Gut. — 2012. — Vol. 61. — P. 646-664.
12. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users / Vergara M., Catalan M., Gisbert J.P. [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther — 2005. - Vol. 21. - P. 1411-18.
13. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAID: double-blind, randomised, placebo-controlled trial / Lai K.C., Lau C.S., Ip W.Y. [etal.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 17. - P. 799-805.
14. Primary prevention of diclofenac associated ulcers and dyspepsia by omeprasole or triple therapy in Helicobacterpylori-posi-tivepatients: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial/ Labenz J., Blum A.L., Bolten W.W. [et al.]// Gut. — 2002. — 51. - 329-335.
15. CYP2C19*17 Gain-of-Function Polymorphism Is Associated With Peptic Ulcer Disease/Musumba C.O., Jorgensen A., Sutton L. [et al.]// Clinical pharmacology & Therapeutics. — 2013. — Vol. 93. - 2. - 195-203.
Получено 30.06.15 ■
Ткач C.M., ОнищукЛ.А.
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ ЕФЕКТИВНІСТЬ ЕРАДИКАЦІЇ ІНФЕКЦІЇ HELICOBACTER PYLORI В ПЕРВИННІЙ ПРОФІЛАКТИЦІ НПЗП-ГАСТРОПАТІЙ
Резюме. З метою уточнення ефективності ерадикаційної терапії Helicobacter pylori (Нр) інфекції в первинній профілактиці НПЗП-гастропатій обстежено 39 Нр-інфікованих хворих, в яких планувалася НПЗП-терапія з приводу різних артритів. У I групі нестероїдні протизапальні препарати призначали після проведення антихелікобактерної терапії, у II групі ерадикація не проводилась, а хворим одразу призначали диклофенак. В обох групах порівнювали частоту виникнення пептичних ви-
разок через 1 місяць прийому диклофенаку. У I групі пептичні виразки виникли в 2 хворих (10,5 %), у II групі — у 5 пацієнтів (26,3 %), тобто в ерадикаційній групі вони виникали вірогідно рідше (х2 = 0,5221). Зроблено висновок, що ерадикація Нр-ін-фекції може розглядатись як ефективна стратегія первинної профілактики НПЗП-гастропатій.
Ключові слова: НПЗП-гастропатії, ерадикація інфекції Helicobacter pylori.
Tkach S.M., Onishchuk L.A.
National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine
THE EFFICACY OF ERADICATION OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION IN PRIMARY PREVENTION
OF NSAID-INDUCED GASTROPATHY
Summary. With the aim of clarifying the efficacy of eradication therapy for Helicobacter pylori (Hp) infection in primary prevention of NSAID-induced gastropathy, we have examined 39 Hp-positive patients, in whom we planned to administer non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for various arthritis. In group I, non-steroidal antiinflammatory drugs were prescribed after anti-helicobacter therapy, in group II eradication was not carried out, and the patients immediately received diclofenac. In both groups the incidence of peptic ulcers has
been compared in 1 month after receiving diclofenac. In group I, peptic ulcers occurred in 2 patients (10.5 %), in group II — in 5 patients (26.3 %), ie in the group of eradication therapy they occurred significantly less frequently (х2 = 0.5221). It is concluded that eradication of Hp-infection can be considered as an effective strategy for primary prevention of NSAID-induced gastropathy.
Key words: NSAID-induced gastropathy, eradication of Helicobacter pylori infection.
№ 3 (57) • 2015
www.gastro.org.ua
43
