CC BY
13
nchial epitalial cells (A 549) infected with RSV // J.Leukos-Biol.-1996.- Vol. 60, N 6. - P. 766-771.
36. Bektas S., Goetze B., Speer S. Decreased adherence Chemotaxis and phagocitis activities of netrophils from preterm neonates // Acta Paediatr. Scand. - 1990.-Vol. 79. - P.1031-1038.
37. Candidacidal mechanisms in the human neonate: Impaired IFN-gamma activation of macrophages in newborn infants / Marodi L., Raposzta R., Campbell D.E. et al. // J. Immunol - 1994. - Vol.153, N 12. - P.5643-5649.
38. Cough variant asthma: a 3-5 years follow up / Braman S.S., Pordy W., Corrao W.M. et al. // Am. Rev. Resp. Dis. - 1975. - Vol.112, Suppl. - P.133.
39. Dent C.L., Gewert D.R. A regulatory domain within the virus-response element of the interferon alpha 1 gene acts as a transcriptional repressor sequence and determinant of cells- 236. - N 3. - P.896-903.
40. Dinarello Ch. D. Modalities for reducing IL-1 activity in disease // Immunol. Tod. - 1993. - Vol.14, N 6. - P.260-264.
41. Horisberger M.A. Interferon's, Mx genes and resistance to influenza virus // Am. J. Resp. Crit.
Care. Med. - 1995. - Vol. 152, N 4, Pt.2. - P.567-571.
42. Interferon's s: Biological activities and clinical efficacy / Ed.: C. Aul, W. Schneider. - Berlin: Shringer, 1997. - 289p.
43. Landolfo S., Cavallo G. Interferon-y: an immunological slant // Ann. Inst. Pasteur. Immun. - 1985. - Vol. 1360, N 1. - P.84-87.
44. Long-term prospective study in children after respiratory syncytal virus infection // C.B. Hall, W.J. Hall, C.L. Gala et all. // J. Pediatric. - 1984. - Vol. 105, N 3. -P. 358-364.
45. Respiratory syncytial virus infection in infants is associated with predominant Th-2-like response / Roman M., Calhoun W.J., Hinton K.L. et al. // Am. J. Resp. Crit. Care. Med. - 1997. - Vol. 156, N 1, Pt.2. - P.190-195.
46. Wills R.J. Clinical pharmokinetiks of interferons // Clin. Pharmocokinet. - 1990. - Vol.19, N 5. - P.390-399.
47. Wilson C.B. Immunological basis for increased susceptibility of the neoneto infection // J. Pediatr. - 1986. - Vol. 108. - P. 1-12.
♦
УДК 616.314.17:615.37-037
A.А. Гударьян,
B.А. Лозовикова
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ИММУНОКОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА
Днепропетровская государственная медицинская академия кафедра терапевтической стоматологии (зав. - д.мед.н., проф. А.В. Самойленко)
Ключевые слова:
генерализованный пародонтит, иммуномодулирующая терапия, иммунологические расстройства, лабораторные тесты прогнозирования исходов иммуномодулирующей терапии Key words: generalized parodontitis, immunomodulating therapy, immunologic disorders, laboratory tests of prediction of immunomodulating therapy outcomes
Резюме. На основi проведених клтчних i 1мунолог1чних досл1джень та за результатами комплексного лкування хворих на генералiзований пародонтит встановлено, що найбшьш перспективними у вiдношеннi корекцИ iмунологiчних порушень е циклоферон та полюксидонш. Як iмуномодулюючий засiб циклоферон рекомендуеться при легкому пере-б^ захворювання, а полюксидонш - при тяжкому (прогресуючому) про-явi патологiчного процесу в пародонтi. Диференцшне застосування цик-лоферону та полюксидонт у хворих на генералгзований пародонтит сприяе скороченню стротв лкування i пiдвищенню загально'1' ефек-тивностi антибактерiальноi терапИ. Аргументована необхiднiсть застосування лабораторного тесту визначення мiжклiтинноi молекули адгези в сироватцi кровi для оцтки тяжкостi переб^ генералгзованого пародонтиту та прогнозування ефективностi ргзних iмунокоригу-вальних засобiв.
Summary. On the basis of performed clinical and immunological researches and by the results of a complex treatment of patients with generalized parodontitis it is established, that cyclopheronum andpolyoxidonium are the
most perspective ones in correction of immunologic disorders. As an immunomodulator means cyclopheronum is recommended in mild disease course, and polyoxidonium - in severe (progressing) manifestation of pathological process in parodontium. Differentiated use of cyclopheronum and polyoxidonium in patients with generalized parodontitis promotes reduction of treatment terms and increase of general efficiency of antibacterial therapy. There was justified necessity of laboratory test use to define an intercellular molecule of adhesion in blood serum to estimatie gravity of generalized parodontitis course and to predict efficiency of various immunomodulator means.
Среди важнейших проблем современной стоматологии генерализованный пародонтит занимает одно из ведущих мест. Как известно, он является весьма распространенной патологией и главной причиной значительной потери зубов у людей средней и старшей возрастных групп населения, что требует повышенного внимания исследователей к проблеме этиологии, патогенеза, диагностики и терапии данного заболевания [1, 3, 5].
Имеются убедительные данные о том, что иммунная недостаточность в той или иной мере влияет на иммунологические механизмы в тканях пародонтального комплекса, снижает устойчивость пародонта к микрофлоре и способствует формированию тяжелых вариантов клинического проявления заболевания [4, 6]. Этим обстоятельством объясняется использование в комплексной терапии генерализованного паро-донтита широкого арсенала препаратов, направленных на иммунокоррекцию.
Однако анализ приведенных в литературе данных позволяет прийти к выводу, что и к настоящему времени иммуномодуляторы чаще всего в пародонтологии применяют недифференцированно, без учета глубины иммунодефицита, без четкой оценки эффективности препаратов и т.п.
Использование в клинической практике современных иммунологических препаратов и сопоставление их с клиническими данными позволяет не только определить индивидуальную исходную характеристику иммунного статуса больного, но и проследить его динамику под влиянием используемых тех либо иных иммуно-корректоров. Одним из перспективных методов такого мониторинга может быть исследование уровня sICAM-1, о чем свидетельствуют многочисленные публикации последних лет [7, 8, 9].
Вопросы поиска оптимальных доз, кратности применения и частоты повторных курсов использования иммунокорректоров у больных генерализованным пародонтитом остаются открытыми и требуют своего решения.
Цель исследования: разработать тактику
дифференцированной иммунокоррегирующей терапии в лечении генерализованного пародон-тита.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
В обследование были включены 96 больных генерализованным пародонтитом: 58 женщин и 38 мужчин. Средний возраст пациентов составил 39,6 ± 2,7 года.
Среди отобранного контингента больных генерализованным пародонтитом диагностирована преимущественно I-II степень тяжести заболевания (71,9%), реже - II-III степень тяжести (28,1%).
Для определения нормы при проведении клинических и лабораторных методов исследования были отобраны 26 практически здоровых людей аналогичного возраста и пола без патологии пародонта с санированными зубами.
Состояние тканей пародонта оценивали на основе общепринятых клинических и параклинических тестов. Для объективной оценки исходного состояния пародонта в процессе лечения и последующего наблюдения использовали пробу Шиллера-Писарева, индекс гигиены по Green-Vermillion (ГИ), индекс кровоточивости по Mul-lemann (ИК), папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (ПМА), пародонтальный индекс (ПИ), определяли глубину пародонтальных карманов, а также степень подвижности зубов [2].
Группу специальных методов составили иммунологические исследования периферической крови и смешанной нестимулированной слюны. Иммунофенотипирование лимфоцитов осуществляли иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител серии IKO МП «Диагностик» (Россия) по методике разработчиков. В работе использовали набор монокло-нальных антител СД3, СД4, СД8, СД16.
Исследование концентрации sICAM-1 (СД54) в сыворотке крови проводили аналогичным способом с помощью коммерческого набора («Bedneer Med System» (Австрия).
Количественное определение иммуноглобулинов классов SIgA, IgA, IgG, IgM прово-
дили методом радиальной иммунодифузии в геле по МапсЫш [10].
Учитывая, что у наблюдаемых больных генерализованным пародонтитом при одинаковой степени тяжести были выявлены различные клинические проявления заболевания и неоднозначные иммунологические расстройства, для лечения были сформированы следующие группы: первую составили пациенты со стабильно хроническим течением патологического процесса в пародонтальном комплексе и умеренно повышенным содержанием sICAM-1; вторую -пациенты с активно прогрессирующим генерализованным пародонтитом, имеющие высокую концентрацию содержания в сыворотке крови межклеточной молекулы адгезии sICAM-1. Больные каждой из названных групп были разделены на основную и группу сопоставления.
Проведению иммунокоррегирующей терапии у исследуемых больных всех групп наблюдения предшествовало, по показаниям, выборочное пришлифование зубов, удаление над- и под-десневых зубных отложений и других вредно действующих местных факторов, кюретаж па-родонтальных карманов, лоскутные операции, шинирование подвижных зубов, рациональное ортопедическое протезирование. В качестве антибактериальной терапии использовали обработку пародонтальных карманов 1% раствором хлоргексидина с последующим введением «Парагеля» под индивидуальную каппу (до 8 ежедневных процедур). Антибактериальная терапия больных II группы предусматривала дополнительное использование амоксиклава по 375 мг 3 раза в сутки, курсом 8-10 дней.
Иммунокоррегирующая терапия у больных I основной группы (26 чел.) включала назначение индуктора эндогенного интерферона - цикло-ферона в форме 12,5% р-ра циклоферона. Препарат использовался по 2,0 мг на 1, 2, 4, 6, 8 и 10-й дни лечения. В I группе (26 чел.) сопоставления линимент 5%-ного циклоферона при генерализованном пародонтите с латентным течением применялся в виде инстилляций в пародонтальные карманы на 1-1,5 часа под индивидуальные каппы с интервалом 20-24 часа в течение 14 дней.
Во II основной группе (24 чел.) для коррекции иммунологических расстройств был выбран высокомолекулярный иммуномодулятор широкого спектра действия - полиоксидоний. Внутримышечные инъекции осуществлялись через два дня на третий (по 0,006г), всего 5 введений. Пациенты II группы сопоставления (22 чел.)
получали иммуномодулирующую терапию I основной группы.
В процентном соотношении сформированные для апробации названных иммуномодуляторов группы были однородными по полу, возрасту и тяжести генерализованного пародонтита.
Оценка эффективности курса лечения проводилась на основании следующих критериев:
1. Исчезновение субъективных жалоб больного.
2. Положительная динамика объективного статуса: ликвидация или уменьшение симптомов воспалительного процесса в пародонте, нормализация характера и уменьшение количества выделений из пародонтального кармана.
3. Положительная динамика результатов иммунологических исследований.
Статистическую обработку результатов производили на компьютере IBM PCAT - 486 с помощью прикладных программ (Biological Medical Program), ориентированных по анализу биомедицинских критериев.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По завершению комплексного лечения ликвидация воспалительного процесса достигнута в I основной группе у 24 (92,3%) из 26 пациентов; в I группе сопоставления - у 22 (84,6%) из 26; у 22 (91,7%) из 24 больных II основной группы и только у 9 (45,1%) из 22 больных II-ой группы сопоставления. Кроме того, для устранения основных симптомов воспаления в пародон-тальном комплексе у больных групп сопоставления требовалось проведение большего числа необходимых местных манипуляций (соответственно - 9,6 ± 0,4 и 13,4 ± 0,5 против 7,2 ± 0,2 и 9,3 ± 0,2; р < 0,05).
Полученная в результате лечения больных основных групп и групп сопоставления неоднородность подтверждалась динамическими изменениями пародонтальных проб и индексов. По завершению комплексного лечения у больных основных групп наблюдения средние значения индексов кровоточивости, гигиены полости рта, папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса, пробы Шиллера-Писарева соответствовали уровню лиц со здоровым пародонтом. В меньшей степени отмечалась позитивная динамика названных тестов у пациентов групп сопоставления (табл. 1).
Лучший иммуномодулирующий эффект у больных с исходно латентным течением генерализованного пародонтита получен под влиянием парентерального введения циклоферона, меньший - под воздействием местного применения линимента 5%-ного циклоферона.
На фоне использования 12,5% раствора цикло-ферона восстановление иммунограмм зарегистрировано у 84,5% больных I основной группы и
только у 38,5% больных группы сопоставления, получавших данный препарат в виде линимента.
Таблица 1
Динамика показателей индексов гигиены и клинического состояния пародонта у больных, получавших различную комплексную терапию (М±т)
Показатели Сроки обследования Группы обследуемых
индексов гигиены и состояния пародонта I основная группа I группа сопоставления II основная группа II группа сопоставления
гигиеническим индекс
РМА
ИК
Проба Шиллера-Писарева
до лечения
после лечения
до лечения
после лечения
до лечения
после лечения
до лечения
после лечения
Пародонтальный до лечения индекс
после лечения
1,95±0,2 0,34±0,02* 35,8±1,2 0,29±0,01* 1,47±0,2 0,12±0,01* 1,42±0,3 0,18±0,01* 3,72±0,6 0,48±0,02*
1,92±0,2 1,27±0,1* 32,9±1,2 22,4±1,2* 1,38±0,2 0,91±0,06* 1,40±0,3 0,9±0,04* 3,84±0,6 1,67±0,4*
2,24±0,3 0,43±0,04* 78,9±1,4 0,27±0,01** 2,52±0,3 0,27±0,01** 2,46±0,3 0,21±0,01* 3,96±0,6 0,58±0,04*
2,19±0,2 1,62±0,02* 77,9±1,2 52,4±1,0***
2,5±0,2 2,26±0,01* 2,56±0,4 2,25±0,2*** 3,99±0,8 2,57±0,9***
Примечание: * р < 0,05 по отношению к показателям до лечения
В терапии прогрессирующего генерализованного пародонтита в качестве иммунокор-регирующего средства, как видно из наших исследований, наиболее эффективным оказался полиоксидоний. Под его влиянием имела место нормализация показателей гуморального и клеточного иммунитета у подавляющего количества больных II основной группы (у 87,5%), в остальных показатели уровней СД3, СД4, СД8, NK-клеток, секреторного иммуноглобулина А, ^А, IgG, ^М, фагоцитоза по завершению лечения значительно и статистически достоверно улучшились (у 9,3%). В тоже время у больных II группы сопоставления содержание в крови количества лимфоцитов, относящихся к общему пулу Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, хотя и имело положительную динамику, однако в условиях иммуномодуляции циклофероном эти сдвиги были статистически не достоверны у 81,8% пролеченных пациентов. Подобная зако-
номерность зарегистрирована и у пациентов II группы сопоставления со стороны таких иммунологических показателей, как SIgА, ^А, IgG, ^М, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа (табл.2).
Учитывая высокую чувствительность и информативность определения растворимой молекулы адгезии - sICAM-1 для мониторинга иммунологической реактивности и течения воспалительного процесса при многих заболеваниях, следующим этапом работы явился анализ определения sICAM-1 в сыворотке крови больных изучаемых групп.
Исследования показали, что после успешно проведенных курсов терапии у больных I основной группы наблюдения уровень sICAM-1 снижался практически до цифр, зарегистрированных в группе здоровых лиц (соответственно - 201,5 ± 8,1 нг/мл против 402,6 ± 17,2 нг/мл до лечения). Аналогичная динамика со стороны
sICAM-1 наблюдалась и у больных II основной палительного процесса в пародонте (соответ-группы, у которых используемый лечебный ком- ственно - 248,3 ± 7,8 нг/мл против 706,4 ± 12,6 плекс способствовал устранению симптомов вос- нг/мл до лечения).
Таблица 2
Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных генерализованным пародонтитом до и после лечения различными видами иммунокоррегирующей терапии (M±m)
Сроки обследования Лечебный комплекс Контрольная группа (здоровые)
Показатели иммунитета I основной группы I группы сопоставления II основной группы II группы сопоставления
СДэ+ (%) до лечения 44,3±0,6* 57,8±0,8* 42,1±0,8* 41,9±0,5* 79,3±0,4
после лечения 72,7±0,8*** 59,1±0,7* 77,9±0,8** 58,4±0,6***
СД4+ (%) до лечения 46,3±0,7* 45,8±0,7* 20,4±0,8* 20,2±0,6* 55,8±0,6
после лечения 53,4±0,6* 48,5±0,6*** 54,2±0,8** 28,7±0,7***
СД8+ (%) до лечения 31,2±0,6 31,4±0,9 28,8±0,6* 28,9±0,6* 32,4±0,5
после лечения 32,6±0,4 31,6±0,8 32,6±0,8** 30,7±0,9*
ИРИ (СД4+/ СД8+) NK-клетки до лечения после лечения до лечения 1,48±0,04* 1,64±0,02*** 10,3±0,8 1,46±0,03* 1,53±0,03*** 10,5±0,9 0,71±0,04* 1,66±0,02** 18,4±0,8* 0,70±0,03* 0,93±0,04*** 18,6±0,6* 1,72±0,03 10,7±0,6
(%) после лечения 10,0±0,9 19,1±1,2 12,6±0,6** 12,2±0,9*
(г/л) до лечения 0,86±0,02* 0,86±0,04* 0,41±0,02* 0,42±0,06* 1,28±0,06
после лечения 1,26±0,04** 0,91±0,03* 1,23±0,04** 0,88±0,03***
^А (г/л) до лечения 2,48±0,4* 2,47±0,3* 2,01±0,4* 2,04±0,3* 2,84±0,2
после лечения 2,77±0,3** 2,39±0,2* 2,82±0,3** 2,5±0,2***
^М (г/л) до лечения 0,57±0,03* 0,56±0,03* 1,2±-0,2* 1,18±0,3* 0,36±0,08
после лечения 0,39±0,02** 0,48±0,02*** 0,32±0,02*** 0,6±0,08***
(г/л) до лечения 11,8±0,2* 11,4±0,3* 14,2±0,3* 13,6±0,3* 10,8±0,3
после лечения 10,9±0,2** 11,0±0,2 10,7±0,6** 13,2±0,7*
Процент фагоцитоза до лечения после лечения 60,3±1,8* 74,4±1,2** 58,7±1,8* 62,5±1,6*** 31,8±2,0* 72,4±1,1** 30,3±1,6* 50,9±1,4*** 74,2±1,3
Фагоцитарное число до лечения после лечения 4,9±0,2* 6,7±0,1** 4,87±0,2* 5,1±0,2*** 2,4±0,2* 7,1±0,3** 2,6±0,2* 4,4±0,2*** 6,84±0,2
Примечание: * р < 0,05 - 0,001 достоверность различий при сравнении со здоровыми; **р < 0,05 - 0,001 достоверность различий после лечения
В группе больных с отсутствием и неполным сопоставления содержание sICAM-1 по завер-
лечебным эффектом выявлены высокие значения шению лечебных мероприятий укладывалось в
sICAM-1, как до назначения препарата, так и достоверный интервал от 327,2 нг/мл до 412,5
после проведенного лечения: у больных I группы нг/мл (в среднем: 388,1 ± 6,2 нг/мл против 439,2
± 11,9 нг/мл до лечения); у больных II группы сопоставления sICAM-1 в сыворотке крови после комплексной терапии колебалась в пределах от 442,7 нг/мл до 712,6 нг/мл (в среднем 583,3 ± 10,5 нг/мл против 681,9 ± 12,1 нг/мл после лечения).
Подводя итог настоящих исследований, можно заключить, что использование в качестве иммуномодулятора 12,5% раствора циклоферона (парентерально) у больных с латентно текущим генерализованным пародонтитом и полиокси-дония у пациентов с прогрессирующим проявлением заболевания весьма эффективно.
Клинико-лабораторный тест определения в сыворотке растворимой межклеточной молекулы адгезии можно рекомендовать в качестве оценочного и прогностического критерия при им-муномодулирующей терапии больных генерализованным катаральным пародонтитом.
Полученные данные могут иметь значение не только при оценке исходной степени нарушений иммунологического гомеостаза, но и при выборе методов их коррекции иммуномодулирующими препаратами.
ВЫВОДЫ
1. Индуктор эндогенного интерферона - циклоферон (при парентеральном применении) является эффективным иммуномодулирующим препаратом при комплексном лечении латентно текущего генерализованного пародонтита. Его использование позволило у 92,3% пациентов добиться ликвидации воспалительного процесса в пародонтальном комплексе при сокращении сроков лечения на 3,8 ± 0,1 дня.
2. Использование полиоксидония в комплексном лечении прогрессирующего генерализованного пародонтита способствует повышению эффективности лечения на 46,6% и сокращению сроков лечения на 3,8 ± 0,2 посещения.
3. Лабораторный тест определения межклеточной молекулы адгезии в сыворотке крови можно рекомендовать в качестве высокочувствительного и высокоинформативного метода выбора и прогнозирования эффективности назначения дифференцированной иммуномо-дулирующей терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Борисенко А.В. Заболевания пародонта. - К.: Здоров'я, 2000. - 464с.
2. Леус П.А. Значение некоторых индексов в эпидемиологических исследованиях болезней пародонта // Стоматология.-1990.- Т.69, №1.-С.80-83.
3. Мащенко И.С. Болезни пародонта. - Днепропетровск: КОЛО, 2003.-271с.
4. Мащенко И.С. Интерлейкины при генерализованном пародонтите // Вюн. стоматологи. - 2002. -№1.
- С. 11-14.
5. Цепов Л.М., Николаев А.И. Нерешенные вопросы этиологии и патогенеза воспалительных заболеваний пародонта // Пародонтология. - 2001. - №1 (2).
- С. 28-31.
6. Чумакова Ю.Г. Характер изменений в системе местного гуморального иммунитета полости рта у больных генерализованным пародонтитом различной степени тяжести // Вюн. стоматологи. - 2002. -№4. -С.31-35.
7. Circulating soluble vascular cell adhesion mole-cule-1 and intercellular adhesion molecule-1 in immuno-competent and renal transplant patients: correlation with cytomegalovirus disease and renal function / Eriksson B.M., Sjolin J., Claesson K. et al. // Scand. J. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 33, N 5. - P.350-354.
8. Ethnic differences in circulating soluble adhesion molecules. The Wandsworth heart and stroke study / Miller M.A., Sagnella G.A., Kerry S.M. et al. // Clin. Sci. London. - 2003. - Vol. 26, N 3. - P. 263-268.
9. Insulin inhibits intranuclear nuclear factor kappa B and stimulates Ikappa B in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflammatory effect / Dandona P., Aljada A., Mohanty P. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 7. - P.3257-3265.
10. Manchini G., Garbonara A.O., Heremans S.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Immunochemistry.-1965.-Vol.2, N 6.-P.234-235.
♦
