CC BY
15
Эффективность действия антибиотиков у детей при ОРИ, осложнённых пневмониями, в условиях Крайнего Севера в зависимости от типа ацетилирования
А. В. ЕРБАССКАЯ, В. В. ИВАНОВА, Л. В. ГОВОРОВА, В. В. БЕЛОВА, Л. Н. БУЛОВСКАЯ
ФГБУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», С.-Петербург
Efficiency of Antibiotics in Children with Acute Respiratory Infection Complicated by Pneumonia Dependent on the Acetylation Type in the Far North Regions
A. V. ERBASSKAYA, V. V. IVANOVA, L. V. GOVOROVA, V. V. BELOVA, L. N. BULOVSKAYA Research Institute of Children's Infections, St.Petersburg
Характерные клинические особенности ряда заболеваний определены фенотипом метаболических реакций, в частности реакции N-ацетилирования. Генетический полиморфизм, обусловленный уровнем активности фермента N-ацетилтранс-феразы (N-AT), распространён в большинстве популяций человека. Фенотипически различают лиц с «медленным» и «быстрым» ацетиляторным фенотипом. N-AT катализирует реакцию ацетилирования ряда лекарственных средств (ЛС), в том числе антибиотиков. Эффективность фармакотерапии во многом определяется индивидуальными особенностями процессов биотрансформации ЛС. Под генным контролем находятся процессы биотрансформации с участием ацетилтрансфера-зы, монооксигеназы и других ферментных систем. Цель исследования: охарактеризовать особенности клинического течения острых респираторных инфекций (ОРИ), осложнённых пневмониями, в зависимости от фенотипа ацетилирования для прогнозирования характера течения заболевания и оптимизации проводимой антибиотикотерапии в популяциях коренного (якуты) и пришлого (русские) населения Крайнего Севера (Саха, Якутия). Обследовано 112 детей, больных ОРИ, осложнённых пневмониями, и 49 практически здоровых детей. Для детей с низким уровнем N-AT активности (менее 30%) рекомендовано применение гентамицина, непосредственно участвующего в процессах ацетилирования, и в 80% случаев обеспечивающего эффективность антибиотикотерапии. Применение антибиотиков цефалоспоринового ряда (8-лактамы), метаболизм которых непосредственно не связан с реакциями ацетилирования, лишь в 20% случаев оказывается эффективным при лечении ОРИ у детей с низким уровнем ацетилирования.
Ключевые слова: острые респираторные инфекции, пневмонии, дети, антибиотикотерапия, цефалоспорины, гентами-цин, ацетилирование.
Clinical characteristics of some diseases are defined by the phenotype of metabolic reactions, for example N-acetylation. Genetic polymorphism due to the activity of N-acetyltransferase (N-AT) is common in the majority of human populations. Consequently, persons with «slow» or «fast» acetylation phenotype should be identified. N-AT catalyzes acetylation of a number of medical products. Efficiency of pharmacotherapy is mostly associated with the specific features of medical products biotransformation. The processes of biotransformation with participation of acetyltransferase, monooxygenase or other ferment systems are under the gene control. The aim of the study was to characterize the features of the clinical course of acute respiratory infection complicated by pneumonia as dependent on the acetylation phenotype to predict the character of the disease and optimize the used antibiotic therapy among the native population (Yakut) and the arrived (Russian) in the Far North Regions (Sakha, Yakutia). 112 children with acute respiratory infections complicated by pneumonia and 49 practically healthy ones were examined. For the children with low N-AT activity (less than 30%) it was recommended to be treated with gentamicin which directly takes part in the acetylation and provides the antibiotic therapy efficiency in 80% of the cases. The use of cephalosporin antibiotics (в-lactams), the metabolism of which is not directly connected with acetylation reactions provided the efficiency in 20% of the cases.
Key words: acute respiratory infections, pneumonia, children, antibiotic therapy, cephalosporins, gentamicin, acetylation.
Индивидуальная активность метаболических процессов, в зависимости от типов ацетилирования, имеет важное патогенетическое значение.
© Коллектив авторов, 2014
Адрес для корреспонденции: 197022 С.-Петербург, ул. проф. Попова, д. 9. НИИ детских инфекций
Характерные клинические особенности ряда заболеваний связаны с определённым фенотипом метаболических реакций, что, в первую очередь, относится к типу реакции К-ацетилирования [1—7]. Активность этих генетически детерминированных систем К-ацетилтрансферазы (К-ДТ) и микросомальных оксидаз (МО) является глав-
ным фактором, определяющим как колебания уровней концентрации лекарств в организме пациентов, так и их ответ на препараты, применяемые при наиболее частых и социально значимых заболеваниях [3—7].
Генетический полиморфизм по активности фермента К-АТ, распространён в большинстве популяций человека, при этом одним людям свойственна «быстрая», а другим — «медленная» форма фермента. Соответственно фенотипичес-ки различают людей в качестве «медленных» и «быстрых» ацетиляторов (МА и БА) [1]. В среднеевропейских популяциях выявляют приблизительно 60% МА и 40% БА. Строго бимодальное распределение людей по активности К-АТ позволяет учитывать эту характеристику в качестве маркёра при оценке предрасположенности к различным заболеваниям, а также при выборе ряда лекарственных средств [1—6].
К-ацетилтрансфераза катализирует реакцию ацетилирования изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида и гидралазина. Выделено два изо-фермента: К-ацетилтрансфераза-1 (К-АТ1) и N ацетилтрансфераза 2 (К-АТ2). Изофермент N АТ1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. Основной фермент ацетилирования — изофермент К-АТ2. МА — гомозиготы по «медленной» аллели К-АТ2, а БА — гомо- либо гетерозиготы по «быстрой» аллели К-АТ2. Проявлениями генетической неоднородности по скорости К-ацетилирования являются: различная чувствительность к лекарственным препаратам, низкая эффективность лекарственных препаратов у БА, идиосинкразия и побочные эффекты у МА [8—11]. Принадлежность индивидуума к той или иной группе ацетиляторов может являться одним из факторов, обусловливающих различную устойчивость к заболеваниям [12-15].
В клинике НИИ детских инфекций г. С.-Петербурга [5—8,10,12] установлена выраженная предрасположенность МА к инфекционным заболеваниям — ОРИ, вирусному гепатиту (ВГ) и кишечным инфекциям [1—6]. Низкий уровень К-АТ2 (<10%) является маркёром возможности заражения инфекционными заболеваниями при прочих равных условиях. Дети с МА-фенотипом в большей степени подвержены осложнениям, особенно имеющие наиболее низкий уровень К-АТ активности — менее 10%, их можно отнести к группе риска заболеваний инфекционной природы [10].
Установлена связь полиморфизма ферментов К-АТ2 с различными заболеваниями и чувствительностью к лекарственным препаратам [1, 6, 8, 11, 12]. Выбор препарата зависит от его фармако-кинетических особенностей, а также от возбудителя, локализации и течения инфекционного
процесса. Инфекционные заболевания у детей с БА-фенотипом характеризуются более острым началом и выраженностью клинических симптомов, чем у МА [5, 6, 8]. При выборе фармакотера-певтических средств следует обратить внимание на то, что дозы лекарственных препаратов у пациентов с фенотипом БА должны быть выше, чем у пациентов с МА фенотипом, с учётом клинической картины заболевания.
В Сибири и Дальневосточном регионе проживают разнообразные этнические группы населения, с различным метаболическим статусом, привычными режимами питания, что необходимо учитывать при планируемой фармакотерапии [16]. Сведений о процессах взаимосвязи состояния реакций ацетилирования и тяжести течения ОРИ, осложнённых пневмониями, у детей аборигенов (якуты) и детей, рождённых в среднероссийских регионах (русские), приехавших на Север, в доступной литературе не было обнаружено.
Цель нашего исследования — выявить особенности клинического течения ОРИ, осложнённых пневмониями, у детей в зависимости от фенотипа ацетилирования для прогнозирования характера течения заболевания и оптимизации проводимой антибиотикотерапии в обеих популяциях (коренное население — «якуты» и пришлое — «русские», проживающие более года); для последующей разработки направленной терапии.
Материал и методы
В работе обобщены результаты наблюдения за 112 детьми, больными ОРИ, осложнённых пневмониями, и за 49 практически здоровыми в условиях Крайнего Севера (Саха), а также за детьми (150 больных и 50 здоровых) Северо-Западного региона (С.-Петербург).
Исследование интенсивности ацетилирования в высушенных образцах цельной крови проводили на базе НИИ детских инфекций по модифицированному методу Л. Н. Бу-ловской [17]. Для определения типа ацетилирования осуществляли нагрузки сульфодиметоксином [18]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета программ Excel по критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при /><0,05. Для оценки корреляционных связей рассчитывали коэффициент корреляции г и коэффициент корреляции рангов р [19].
Результаты и обсуждение
Ведущими синдромами у больных детей были общетоксический и инфекционный: гипертермия зева, перкуторные и аускультативные изменения в лёгких, дыхательная недостаточность. Для якутов и русских было характерно острое начало, выраженность интоксикационного синдрома, влажный кашель. Дети обеих групп получали однотипную терапию. Изучавшиеся группы детей достаточно близки как в возрастном, так и в этиологическом аспектах, и вполне репрезентативны.
Сравнивая две группы детей (МА и БА), больных ОРИ, осложнённых пневмониями, было ус-
Таблица 1. Клиническая характеристика детей, больных ОРИ, осложнённых пневмониями, в условиях Северо-Запада и Крайнего Севера, различных этнических групп
Клинические характеристики Саха (Якутия) Северо-Запад (С.-Петербург),
коренное население, п= 39 пришлое население, п= 55 п=37
Длительность температуры, сут Температура максимальная, °С Длительность кашля, сут Длительность хрипов, сут Длительность интоксикации, сут Длительность койко-дня, сут
6,3+0,2 39,1+0,1 9,5+0,3 4,5+0,2 5,7+0,2 13,8+0,2
6,5+0,7 38,9+0,1 9,1+0,2 4,3+0,1 4,7+0,2* 11,5+0,8*
2,9+0,2** 38,1+0,1 6,4+0,4** 3,4+0,5** 4,5+1,6 13,9+1,9
Примечание. * - р<0,05 при сравнении клинических характеристик детей пришлого населения с характеристиками детей коренного населения (Саха); ** - р<0,05 при сравнении клинических характеристик детей СПб с детьми Саха.
тановлено, что МА болеют тяжелее с более длительным выходом из болезни по сравнению с БА [6, 10, 12]. Так, длительность кашля у МА составляла 10,0±0,1 сут против 9,5±0,2 сут у БА; интоксикация сохранялась у МА в течение 5,2±0,1 сут, у БА — 4,7±0,2, хотя максимальная температура была схожей в обеих группах и составила в среднем 39,0±0,1°С, но длительность её у МА была 6,1±0,1 сут, тогда как у БА — 5,3±0,2 сут. Клиника пневмонии была в обеих группах типичной, но в группе МА — заболевание чаще принимало более тяжёлое течение с более длительным выходом из болезни. Вероятно, это объясняет тот факт, что среди МА несколько больше процент долевых и сегментарных пневмоний по сравнению с БА, и связано это, скорее всего, с агрессивностью возбудителя, недостаточной завершённостью и эффективностью фагоцитоза, с более медленным включением адаптационных механизмов защиты и более быстрым развитием воспалительного инфильтрата, а также с ранним вовлечением в процесс сердечно-сосудистой и нервной систем. Кроме того, среди МА было больше больных пневмониями, вызванными пневмококком в ассоциации с другими микроорганизмами (мико-плазмами, хламидиями): 34% (25 чел.), а среди БА — 20% (5 чел.).
Сравнивая детей, проживающих в республике Саха, из местного населения (якутов) и пришлого (русских) было установлено, что русские МА болеют тяжелее, чем дети якутов, тогда как русские БА болеют легче, чем дети аборигенов [13, 14]. У детей пришлого населения с медленным типом ацетилирования длительность кашля и хрипов дольше. Вероятно, организм пришлого населения медленнее адаптируетсяся к суровым условиям Крайнего Севера и существенно медленнее формирует те адаптационно -приспособительные возможности, которые есть у детей коренного населения. Внешние (в том числе климатические) факторы снижают их метаболическую адаптацию и способствуют развитию недостаточности иммунных реакций, а быстрота созревания адаптационных систем зависит от наследственно обусловленных особенностей организма [15].
Среди госпитализированных больных с ОРИ в НИИ детских инфекций преобладали медленные ацетиляторы (96,3%). В Якутии среди госпитализированных с пневмониями были 62% МА и 38% БА среди русских и 72% МА и 28% БА — среди якутов. Это свидетельствует о том, что в условиях Якутии тяжелее болеют, с необходимостью госпитализации, как МА, так и БА. Сравнение двух этнических групп выявило большую длительность синдрома интоксикации и большую длительность койко-дня у детей коренного населения (табл. 1). Как видно из представленных данных, длительность температурной реакции и катарального синдрома были выраженнее у детей, проживающих в условиях Крайнего Севера. В то же время полученные результаты показывают, что среди детей пришлого населения значительно меньше МА (62%), что и обусловливает более лёгкое течение ОРИ.
Лечение детей, больных пневмониями, было направлено на проведение комплексной, посиндром-ной терапии и на поддержание жизненно важных функций организма. Решение вопросов антибактериальной терапии проводилось в соответствии с выделенной микрофлорой и спектром чувствительности возбудителя к антибиотикам.
Наиболее эффективными оказались цефалос-порины II—III поколения (цефазолин, цефотак-сим, цефтриаксон). Для детей старшего возраста наиболее эффективным был препарат пеницил-линового ряда — ампициллин. Среди детей пришлого населения (русских), по сравнению с якутами, отмечен меньший процент выздоровления 49 чел. (85%) при менее выраженной остроте инфекционного процесса, антибиотикотерапия у них также продолжалась на сутки дольше.
Среди МА с уровнем N-АТ менее 30% (С.-Петербург) была установлена неэффективность пенициллина при выраженной эффективности применения гентамицина, который, как известно, участвует в процессах ацетилирования, что обеспечивает его антимикробную активность и способствует более быстрому выздоровлению больных.
Важной характеристикой иммунокомпетент-ных клеток является их способность к продукции
Таблица 2. Содержание а-интерферона в крови и способность к индукции а-интерферона лейкоцитами детей, больных ОРИ (НИИ детских инфекций)
Группы Уровень а-ИФ, МЕ/мл Индукция а-ИФ, МЕ/мл
1 исследование 2 исследование 1 исследование 2 исследование
Активность N-AT менее 30% 28,1+2,9 39,1+2,5 24,1+4,6 12,5+2,2
Активность N-AT более 30% 14,3+2,3 46,3+3,4 11,4+1,9 22,3+3,1
Достоверность /><0,05 /<0,02
Примечание. 1-е исследование - острый период; 2-е исследование - период реконвалесценции, у здоровых детей концентрация ИФ (0,5-0,8 МЕ/мл)
цитокинов, в частности интерферона, как одного из факторов регуляции противовирусного ответа [11]. В НИИ детских инфекций были изучены особенности интерферонового ответа лейкоцитов у больных с ОРИ, осложнённых пневмониями, имеющих различные ацетиляторные фенотипы [5, 6]. Показано, что динамика интерферонового статуса различна и зависит от интенсивности врождённого ацетилирования (табл. 2).
Наиболее ярко зависимость содержания интерферона (ИФ) от процессов ацетилирования была отмечена в острый период ОРИ, что обусловлено большей связью низкомолекулярных фракций ИФ с интенсивностью ацетилирования. Кроме того, более высокая концентрация ИФ у детей с низкой активностью процессов ацетили-рования обусловлена его более медленным выведением из организма (см. табл. 2).
В период реконвалесценции при осложнённых ОРИ прослеживалось достоверное снижение интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов у детей с активностью К-АТ менее 30%, хотя уровень ИФ оставался достоверно высоким. У детей с активностью К-АТ более 30% выздоровление сопровождалось увеличением способности лейкоцитов к индукции ИФ и максимальной концентрацией интерферона в крови (46,3±МЕ/мл) [5]. Таким образом, у детей МА при неосложнённых ОРИ создается возможность высокой и длительной циркуляции ИФ в крови.
Ранее была выявлена эффективность антибактериальной терапии [13—15] в зависимости от уровня наследственно обусловленного ацетилирования. Лечение ОРИ, осложнённых пневмониями, осуществлялось с применением антибиотиков, как участвующих в метаболических реакциях организма, так и выводящихся из организма в активной неметаболизируемой форме. Такими препаратами были беталактамные антибиотики (пе-нициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) и гентамицин.
Установлено, что в 63% случаев лечение пенициллином было эффективным у детей с активностью К-АТ более 30%. Поскольку, механизм действия пенициллина непосредственно не связан с реакциями ацетилирования, эффективность лечения связана не с препаратом, а с высоким уровнем ацетилирования, которое обеспечивало
адекватную активность иммунологических реакций и подтверждалось клинически более благополучным течением заболевания.
Механизм действия гентамицина (группа ами-ногликозидов) связан с необратимым угнетением синтеза белка на уровне рибосом у чувствительных к ним микроорганизмов. Большая эффективность гентамицина (83%) наиболее демонстративно проявлялась при лечении больных с низким уровнем ацетилирования (до 30%), по сравнению с эффективностью пенициллина (59%).
Было доказано, что при лечении бронхолё-гочных осложнений ОРИ (С.-Петербург, 1993 г.) у детей с высоким уровнем К-АТ (30% и более) возможно применение и пенициллина, тогда как детям с низким уровнем К-АТ (менее 30%) целесообразно назначать гентамицин как препарат, обеспечивающий большую клиническую эффективность за счёт его непосредственного участия в метаболических процессах [5, 12, 14].
У детей с более высоким уровнем ацетилирования (более 30%) были отмечены: меньшая длительность симптомов интоксикации — 5,5±0,3 дня по сравнению с 7,1±1,3 дня у больных с низкой интенсивностью ацетилирования (менее 30%) (табл. 3). Выздоровление детей с К-АТ<30% сопровождалось увеличением способности к индукции интерферона и максимальной его концентрации, что объясняло более быстрый запуск иммунных реакций и завершённость фагоцитоза, отражавшихся в динамике клинического течения заболевания и обусловливало более быстрый выход из болезни [5, 6]. При лечении детей с низкой К-АТ-активностью эффективность лечения антибиотиками пенициллинового ряда была недостаточной и только при смене на гентамицин процесс выздоровления ускорялся. Эффективность лечения гентамицином у больных с высоким уровнем ацетилирования составила 100%, что объяснялось выраженностью реакций ацети-лирования и участием их в метаболизме гентами-цина (содержащего свободные аминогруппы и непосредственно участвующего в процессах аце-тилирования).
Дифференцированная терапия с учётом ацетиляторного фенотипа, у детей проживающих в условиях Крайнего Севера, ранее не применялась.
Таблица 3. Клинические характеристики тяжести течения ОРИ, осложнённых пневмониями (С.-Петербург)
Клиническая симптоматика Уровень ацетилирования
менее 30% более 30%
Длительность интоксикации, дни 7,1+1,3 5,5+0,3* (р<0,05)
Длительность обструктивного синдрома, дни 8,9+0,4 5,3+1,2* (р<0,05)
Длитетельность дыхательной недостаточности, дни 5,3+0,4 3,5+0,5* (р<0,05)
Примечание. * — р<0,05 по сравнению с детьми с уровнем ацетилирования менее 30%.
Таблица 4. Сравнение пар-копий больных ОРИ по результатам дополнительной терапии гентамицином (1 и 3; 2 и 4)
Показатели _Больные ОРИ с пневмониями (пары-копии)_
_пенициллин+гентамицин_пенициллин_
1. А-ва М 2. Ю-в А 3.4-в С. 4. К-в А.
Национальность якутка
Активность КАТ, % 28
Возраст, лет 12
Слабость, дни 1
Кашель продуктивный*, дни 1
Длительность кашля*, дни 9
Длительность хрипов*, дни 3
Масса при рождёнии 3720
русский якут русский
29 25 22
7 10 7
2 2 4
1 2 3
9 11 10 455
3470 3800 3500
Сравнение нескольких пар — копий больных детей (близких по возрасту — 7—12 лет и тяжести заболевания) показало достоверное улучшение состояния больных ОРИ, осложнённых пневмониями, после дополнительного назначения гентамицина, независимо от этнической принадлежности (табл. 4). Активность К-ДТ2 была в пределах 22—29%, больные поступали на 2—3-й дни болезни, максимальную температуру 39,0—40,3°С наблюдали на 5—7-й дни болезни, длительность гиперемии составила 2—3 дня, головная боль — 3—4 дня, насморк — 8—9дней.
Как видно из представленных данных, при дополнительном применении гентамицина у больных наблюдали меньшую длительность температурной реакции и меньшую длительность кашля и хрипов.
Кроме того, в условиях Крайнего Севера при лечении детей, больных ОРИ, осложнённых пневмониями, применяли антибиотики цефалос-поринового ряда: цефазолин и цефотаксим (в основе механизма действия которых — нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), характеризующиеся высокой клинической эффективностью и низкой токсичностью.
Заключение
Таким образом, проведено сопоставление тяжести течения заболевания у двух различных этнических групп детей в условиях Крайнего Севера и у детей Северо-Западного региона с учётом ацети-ляторного фенотипа. Показано значение уровня
ЛИТЕРАТУРА
1. Буловская Л.Н. Изучение типа ацетилирования при злокачественных новообразованиях и противоопухолевого действия анагормо-на АКТГ: Автореф. дисс. . д-ра биол. наук. Л.: 1980; 44.
активности К-ацетилтрансферазы при ОРИ, осложнённых пневмониями, детей (якутов и русских) в условиях Крайнего Севера, для последующего использования в качестве маркёра при оценке предрасположенности ребенка к осложнённому течению ОРИ. Обоснованы показания к направленной антибиотикотерапии в двух этнических группах детей с учётом ацетиляторного фенотипа у детей с ОРИ, осложнённых пневмониями. Сроки развития ОРИ, динамика изменений интенсивности метаболических процессов в клетках крови обусловлены рядом факторов: фазой инфекционного процесса, генетически обусловленной интенсивностью метаболических процессов, в том числе наследственно-обусловленной К-АТ, которая и определяла характер клинического и иммуноадаптационного ответов, этническими особенностями метаболизма ребенка.
Таким образом, при осложнённых формах ОРИ необходимо учитывать уровень К-АТ2 активности ребенка, способность антибиотиков вступать в процессы ацетилирования. Применение гентамицина, непосредственно участвующего в процессах ацетилирования, в 83% случаев обеспечивало эффективность антибиотикотерапии у детей с низким уровнем К-АТ активности. В то же время применение беталактамамов цефалоспори-нового ряда и пенициллина, метаболизм которых непосредственно не связан с реакциями ацетили-рования, лишь в 20% случаев обеспечивало эффективность лечения ОРИ у детей с низким уровнем ацетилирования (менее 30%).
2. Рудая Н.В, Сиваченко O.E., АлферовА.Н., Бычкаръ ЕМ, Коржов В.И. и др. Состояние системы ферментов окисления в зависимости от аце-тилтрансферазной активности. Укр биохим журн 1993; 65: 6: 108—111.
3. Яковлева O.A., Косован А.И., Дякова О.В., Царук ВВ. и др. Геноти-пический и фенотипический полиморфизм N-ацетилтрансфераз в роли предикторов бронхолёгочных заболеваний. Пульмонология. 2003; 4: 115-121.
4. Дробаченко О. А., Буловская Л.Н., Иванова В В. и др. Сравнительная характеристика мономорфного и полиморфного ацетилиро-вания. Клинич лаб диагн 1994; 4: 49.
5. Вершинина Е.ЯИммунометаболические нарушения и способы их терапевтической коррекции при респираторных заболеваниях у детей с герпесвирусным инфицированием: Автореф. канд. дисс. СПб.: 1996; 25.
6. Тихонова В.А. Особенности течения, исходов и терапии НВ-ви-русной инфекции у детей с различным фенотипом ацетилирова-ния: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.: 1995; 17.
7. СазеогЫ I., Brockmoller J., Mrozikiewicz P.M., Muller A. Arylamine N-acetyltransferase activity in man. Drug Metab Rev 1999; 31: 2: 489-502.
8. Бориско А. M., Моргулис О.Г., Яковлева О.А. Состояние процессов ацетилирования у больных с синдромом бронхоспазма. Пульмонология. Респ Межведомств Сб. 1993; 10: 55—57.
9. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фарма-кологические аспекты. М.: 2004; 81—83.
10. Дробаченко О. А. Особенности иммунометаболических взаимоотношений у детей, больных острыми респираторными вирусными инфекциями, и пути направленной терапии: Автореф. дис. на со-иск. учен. степ. канд. мед. наук. СПб.: 1993; 25.
11. Иванова В В., Говорова Л.В., Ербасская А.В., Железникова Г.Ф. Роль генетических факторов в развитии метаболического и иммунного ответа при острых респираторных инфекциях с пневмониями в условиях Крайнего Севера в различных этнических группах. Журн Инфектология 2012; 4: 1: 55—59.
12. Иванова В В., Говорова Л.В., Ербасская А.В. Особенности течения пневмоний у детей Северо-Западного региона и Крайнего Севера с быстрым и медленным типами ацетилирования. Тез мевд конф по инфектологии 08—09 октября 2009; 26—29.
13. Гармонов С.Ю., Евгенъев М.И., Зыкова МИ.Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека. Вопр биолог мед и фарм химии. 2004; 1: 3—20.
14. Иванова В. В., Буловская Л. Н., Железникова Г. Ф. Особенности им-мунометаболических взаимоотношений у детей, переносящих острые респираторно-вирусные инфекции. Журн Иммунология 1997; 6: 45—47.
15. Ербасская А.В., Иванова В В., Говорова Л.В. Особенности течения и терапии острых пневмоний, осложняющих ОРВИ у детей, проживающих на Крайнем Севере. Усовершенствованная медицинская технология, Научные труды к 85-летию НИИДИ «Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инфекционной заболевания у детей». СПб.: 2011; 1: 316—344.
16. Сулейманов С. Ш. Особенности функционирования системы биотрансформации ксенобиотиков в адаптивных реакциях и патологии малочисленных народов Крайнего Севера: Автореф. дис. на соиск. уч. степ. док. мед. наук. Волгоград. 1997.
17. Буловская Л.Н., Борисенко Г.Н., Дробаченко О.А. и др. Определение фенотипа N-ацетилтрансферазной активности. Лаб дело 1990; 10: 28—30.
18. Погорелъцев В.И., Шакирова Л.Ш., Евгенъев М.И., Гармонов С.Ю. Метод определения фенотипа ацетилирования с использованием сульфадимезина в качестве фармакогенетического маркёра. Хим-фарм журн 2000; 11: 5—8.
19. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина. 1975; 296.
