CC BY
35
Контиевский И. Н., Голенков А. К.
ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского (МОНИКИ)
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АГОНИСТОВ ТРОМБОПОЭТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ: РОМИПЛОСТИМ, ЭЛТРОМБОПАГ У БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ПЕРВИЧНОЙ ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ
Kontievsky, I. N., Golenkov A. K.
Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute
EFFICACY OF AGONISTS THROMBOPOETIN RECEPTOR: ROMIPLOSTIM, ELTROMBOPAG IN PATIENTS WITH RECURRENT PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA
Резюме. Актуальность предпринятого исследования обусловлена необходимостью получения новой информации о лекарственных препаратах: ромиплостим, элтромбопаг, являющихся агонистами тромбопоэтина, применяемых при тяжелых формах рецидивирующей первичной ИТП в реальной клинической практике.
Цель работы. Установление причинно-следственной связи между приемом лекарственных препаратов из группы агонистов тромбопо-этиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг) и повышением количества тромбоцитов у неселективной группы больных через год на фоне проводимого лечения.
Материалы и методы. В проспективное когортное исследование включено 87 больных, старше 18 лет, с первичной иммунной тромбоцитопенией, с рецидивом после предшествующей терапии, получающих терапию препаратами ромиплостим и элтромбопаг. Препараты назначали по схемам: Элтромбопаг по 50 мг в сутки внутрь ежедневно. Ромиплостим по 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю. Оценку эффективности лечения проводили в соответствии с рекомендациями Российского Совета экспертов. Исследован парный 1>критерий Стьюдента для оценки гематологического ответа в двух группах больных, на основании прикладных пакетов программ Statistica 10.0. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) минимальных и максимальных значений. Формирование больных по группам для лечения элтромбопагом или ромиплости-мом проводили без рандомизации.
Результаты. У всех пациентов получен ответ на терапию ромиплостимом и элтромбопагом. В группе лечения ромиплостимом клинико-ге-
Abstract. Background. Actuality relevance of the study performed is due to the need to obtain new information about pharmaceutical drugs: Romiplostim, Eltrombopag that are the thrombopoietin agonists used in the severe forms of recurrent primary immune thrombocytopenia in actual clinical practice.
Aim. To establish the cause-and-effect relations between the administration of pharmaceutical drugs from the group of thrombopoietin receptor agonists (Romiplostim, Eltrombopag) and an increase in the number of platelets in a non-selective group of patients one year later in the course of treatment.
Materials and methods. The prospective cohort study included 87 patients aged 18 and older with the primary immune thrombocytopenia and the backset after previous therapy, who received treatment with Romiplostim and Eltrombopag. The pharmaceutical drugs were prescribed according to the following schemes: Eltrombopag 50 mg daily per os; Romiplostim 1 M-g/kg subcutaneously once a week. Evaluation of the treatment efficacy was performed in accordance with the recommendations of the Russian Expert Council. The paired Student t-test was studied to assess the hematological response in two groups of patients based on the applied stastica 10.0 software packages. The quantitative data are presented in the form of a median (Me) of the minimum and maximum values. The patient distribution in groups for treatment with Eltrombopag or Romiplostim was performed without randomization.
Results. All patients provided a response to the therapy with Romiplostim and Eltrombopag. In the group treated with Romiplostim, all patients demonstrated the clinical and hematological effect
матологический эффект в виде купирования геморрагического синдрома отмечен через 1-3 месяца у всех больных. При анализе отдаленных результатов через 12 месяцев от начала терапии в группе ромиплостима количество тромбоцитов увеличивалось с 25,6 (10-35 х 10*9/л) до 100,9 (90-111 х 10*9/л) (p < 0,05), при сохранении клинико-гематоло-гической ремиссии. При этом полный ответ был зафиксирован у 53,5 %, частичный у 39,2 %, отсутствие ответа от 7 % больных.
В группе больных получающих элтромбопаг из 59 человек — установлено достоверное повышение уровня количества тромбоцитов с 47,4 (42-53 х 10*9/л) до 151 (133-170 х 10*9/л) (p < 0,05). При анализе категории ответа установлено полных ответов 72,8 %, частичных 20,3 %, отсутствие ответа у 6,7 % больных.
Заключение. Применение ромиплостима и элтромбопага позволяет достичь клинического эффекта у пациентов с рецидивом как после спленэктомии, так и после медикаментозного лечения, рассматривая их как приоритет среди методов второй линии терапии.
Введение. Первичная иммунная тромбо-цитопения (ИТП) является иммуноопосредо-ванным заболеванием, характеризующимся транзиторным или постоянным снижением уровня тромбоцитов, что повышает риск развития кровотечений [1, 2]. Согласно рекомендациям Российского Совета экспертов по диагностике и лечению больных с первичной ИТП в соответствии с современными представлениями о патогенезе заболевания и предложен термин «иммунная тромбоци-топения», с дальнейшим выделением подклассов первичной и вторичной ИТП. [3] Под первичной ИТП понимается аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированной тромбоцитопенией (снижение уровня тромбоцитов в периферической крови ниже 100 х 10*9/л) при условии отсутствия других причин или заболеваний, способных вызвать тромбоцитопению. Вторичная ИТП включает все формы иммуноопосредованных тромбо-цитопений, за исключением первичной ИТП, и обусловлена различными аутоиммунными процессами, инфекциями (H. pylori, HCV, ВИЧ) или воздействием лекарственных препаратов. Различия между первичной и вторичной ИТП имеют важное клиническое значение с точки зрения подходов к терапии [4].
in the form of hemorrhagic syndrome management after 1-3 months. When analyzing the long-term results 12 months after the therapy commencement in the Romiplostim group, the platelet count increased from 25.6 (10-35 x 10*9/L) to 100.9 (90-111 x 10*9/L) (p < 0.05), while maintaining the clinical and hematological remission. Moreover, the complete response was recorded in 53.5 % of patients, partial response — in 39.2 %, and no response — in 7 % of patients.
In the group of patients treated with Eltrombopag consisting of 59 people, the significant increase in the level of platelet count from 47.4 (4253 x 10*9/L) to 151 (133-170 x 10*9/L) (p < 0.05) was determined. The response category analysis revealed the complete responses in 72.8 %, partial responses in 20.3 %, and no responses in 6.7 % of patients.
Conclusion. The use of Romiplostim and Eltrombopag allows to achieve the clinical effect in patients with the backset both after splenectomy and after conservative treatment, considering them as a priority among the second-line treatment methods.
В соответствии в указанными рекомендациями ИТП классифицируется как острая (менее 6 месяцев от начала заболевания) и хроническая (более 6 месяцев от начала заболевания) [3].
У взрослых течение ИТП обычно имеет хронический характер и не редко осложняется кровотечениями при тяжелой тромбоци-топении. [5,6].
Частота заболеваемости ИТП в популяции старше 15 лет составляет 1,6 и 2,7 на 100 000 в год, соответственно [2].
Аутоиммунное поражение тромбоцитов при ИТП приводит к компенсаторному увеличению мегакариоцитарной массы в костном мозге, причем мегакариоциты характеризуются большим объемом и большей плоидно-стью, по сравнению с нормальным костным мозгом. [7] Ряд поверхностных антигенов ^рПЬ-Ша, gpIb-IX), распознаваемых аутоан-тителами, представлен не только на тромбоцитах, но и на мегакариоцитах и более ранних предшественниках мегакариоцитов, что может быть причиной снижения активности мегакариоцитопоэза.[8] В связи с этим ИТП можно рассматривать не только как аутоиммунный процесс, вызывающий разрушение тромбоцитов, но также как процесс, при кото-
ром снижается из продукция. Учитывая это, становится понятен интерес к миметиками тромбопоэтиновых рецепторов, которые могут усиливать действие эндогенного тромбо-поэтина при ИТП. Физиология тромбопоэтина заключается в связывании комплементарных рецепторов на мегакариоцитах, формировании сигналов на их выживание и усиление продукции тромбоцитов. Поэтому, в дополнение к классическим подходам лечения ИТП, направленных на снижение активности иммунной деструкции тромбоцитов, в настоящее время, в реальной клинической практике внедряются лекарственные препараты роми-плостим и элтромбопаг, которые являются агонистами тромбопоэтиновых рецепторов [3]. Анализ современных работ показывает, что проблема лечения и клинических проявлений ИТП являются актуальными не только в свете применения инновационных методов, но также классических подходов и их сочетания [3, 12]. В связи с этим, целью настоящей работы является изучение эффективности элтромбопага и ромиплостима в реальной клинической практике на неселективной группе больных в формате проспективного когортного исследования, а также формирования новой концепции лечения ИТП у взрослых больных с учетом оптимального сочетания инновационных и классических методов.
Материалы и методы. В проспективное когортное исследование включено 87 больных с первичной иммунной тромбоцито-пенией (ИТП) с рецидивом после предшествующей терапии, получающих терапию препаратами ромиплостим и элтромбопаг, проходивших обследование и лечение в клинико-диагностическом центре МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского в период с 09.2013 г. по 09.2018 г. Целью исследования было установление причинно-следственной связи между приемом лекарственных препаратов из группы агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг) и повышением количества тромбоцитов у неселективной группы больных через год на фоне проводимого лечения. Критериями включения в исследованием был диагноз ИТП в возрасте от 18 лет, предварительное лечение кортикосте-роидами, внутривенным иммуноглобулином, спленэктомия, ритуксимабом, азатиоприном, винкристином. Критериями невключения была тромбоцитопения, связанная с аутоиммунными заболеванием и бактериально-
вирусными инфекциями. Критериями исключения — непереносимость применяемых препаратов. Наблюдение больных заключалось в клинических осмотрах 1 раз в 3 месяца, общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов по мазку. УЗИ селезенки проводили в момент включения в исследование. Аспират костного мозга для подсчета миелограммы брали в момент установления диагноза. Антитела к gpIIb-IIIa тромбоцитов определяли в начале исследования иммуноферментным методом. Диагноз устанавливали на основании рекомендаций Российского Совета экспертов по диагностике и лечению больных с первичной ИТП [3]. Схема лечения: агони-сты тромбопоэтиновых рецепторов назначали по следующим схемам: Элтромбопаг по 50 мг в сутки внутрь в течении всего периода наблюдения. Ромиплостим по 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю, также в течении всего периода лечения.
Оценку эффективности лечения проводили в соответствии с рекомендациями Российского Совета экспертов [3] с акцентом на нормализацию количества тромбоцитов в анализах периферической крови и купирование геморрагического синдрома.
Этическая экспертиза. В соответствии со статьей 32 «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан (утвержденным ВС РФ от 22.07.1993 г) № 5487-1 в редакции от 30.12.2008 г. исследованием проводим с письменного согласия обследуемых. Проведение исследования одобрено комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (протокол заседания от 15.12.2016 г.)
Статистический анализ. Исследован парный ^критерий Стьюдента для оценки гематологического ответа в двух группах больных, на основании прикладных пакетов программ Statistica 10.0. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) минимальных и максимальных значений. Формирование больных по группам для лечения элтромбо-пагом или ромиплостимом проводили без рандомизации.
Результаты. В проведенное исследование было включено 87 больных с рецидивом первичной иммунной тромбоцитопении (рис. № 1.) Мужчин было 15, женщин 72, в возрасте от 19 до 86 лет. (Ме 52,5 года). Всем больным ранее была проведена терапия глю-кокортикостероидами, которые были эффек-
тивны в течении 6-10 месяцев на поддерживающем лечении преднизолоном. Лечение преднизолоном сопровождалось развитием медикаментозного синдрома Кушинга у 52 больных и повышения уровня глюкозы в крови у 20 больных. Спленэктомия была проведена 14 больным, с хорошим клинико-гемато-логическим эффектом у 10 больных, который продолжался 3 года (Ме) с колебаниями от 2,5 до 3,7 лет. Внутривенный иммуноглобулин был назначен 9 больным при неэффективности лечения преднизолоном и нарастанием
геморрагического синдрома до проведения спленэктомии. Доза препарата составляла 1 г/кг в 1 и 2 дни курса. Непродолжительный эффект в виде повышения количества тромбоцитов и купирования геморрагического синдрома продолжался 1-2 недели. Ритукси-маб, назначенный двум больным в виде длительной внутривенной инфузии 375 мг/м2 после неэффективного лечения преднизоло-ном 1 раз в неделю в течении месяца. Клини-ко-гематологический эффект был получен у двух больных.
Рисунок 1. Характеристика пациентов с первичной иммунной тромбоцитопении получающих агонисты тромобоэтиновыхрецепторов, во второй линии терапии
лечения двух групп больных, получавших ро-миплостим и элтромбопаг, представлен в таблице 1.
Назначение азатиоприна и винкристина было сделано двум больным, при этом достигнута стабилизация клинико-гематоло-гических показателей. Анализ результатов
Таблица 1.
Эффективность второй линии терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов у 87 больных с первичной иммунной тромбоцитопении
Препарат Общее количество больных Средний возраст лет, Me Лечение Количество тромбоцитов (в мкл) на старте лечения Количество тромбоцитов через 12 месяцев Категория ответа Побочные явления Отсутствие эффекта
Ромиплостим 28 47,7 (21-86) 1 мкг/кг 1 раз в неделю 25,6* (10-35) 100,9* (90-111) Полный*** 15/28 (53,5 %) Частичный 12/28 (39,2 %) 2 (7,1 %) 2/28 (7 %)
Элтромбопаг 59 52,5 (19-72) 50 мг/сут 47 4** (42-53) 151** (133-17) Полный*** 43/59 (72,8 %) Частичный 12 (20,3 %) 2 (3,3 %) 4/59 (6,7 %)
*р < 0,05; **р < 0,05; *** р < 0,05
В группу лечения ромиплостимом включено 28 больных с рецидивом первичной ИТП после предшествующей линии терапии. Больные были в возрасте 47,7 (21-72) лет. Роми-плостим вводили в дозе 1 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю подкожно. Клинико-гематологи-ческий эффект в виде купирования геморрагического синдрома отмечен через 1-3 месяца у всех больных. При анализе отдаленных результатов через 12 месяцев от начала терапии количество тромбоцитов увеличивалось с 25,6 (10-35 х10*9/л) до 100,9 (90-111 х 10*9/л) (р<0,05), при сохранении клинико-гемато-логической ремиссии. При этом полный ответ был зафиксирован у 53,5 %, частичный у 39,2 %, отсутствие ответа 7 % больных.
Группа больных получающих элтромбопаг, состоящая из 59 человек по демографической характеристике не отличалась от группы больных, леченных ромиплостимом. Средний возраст в этой группе составлял 52,5 (19-86) лет. Элтромбопаг назначался внутрь по 50 мг в день. Увеличение количества тромбоцитов и купирование геморрагического синдрома наступало в период от 1 до 3 месяцев. При анализе отдаленных результатов через 12 месяцев установлено достоверное повышение уровня количества тромбоцитов с 47,4 (42-53 х10*9/л) до 151 (133-170 х 10*9/л) (р < 0,05). При анализе категории ответа установлено полных ответов 72,8 %, частичных 20,3%, отсутствие ответа у 6,7% больных. Сравнивая результаты лечения двух групп больных по категории полного ответа, очевидно, что элтромбопаг обладал большим терапевтическим эффектом по сравнению с ромиплостимом (72,8% против 53.5% соответственно, р<0,05) Следует отметить, что побочные явления в виде боли в суставах отмечены в обеих группах — 7,1 и 3,3 % соответственно.
Обсуждение. Изучение патофизиологической основы продукции тромбоцитов при первичной ИТП позволило получить данные, свидетельствующие о значительной роли взаимодействия тромбопоэтина и его рецепторов на мегакариоцитах в патогенезе этого заболевания. [7] В результате был установлен двойной патогенетический механизм ИТП, включающий не только аутоиммунную деструкцию тромбоцитов, но и сниженную их продукцию мегакариоцитами костного мозга. Это послужило предпосылкой для разработки лекарственных препаратов агонистов
тромбопоэиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг), эффективность которых в настоящее время изучается в клинических исследованиях различных уровней доказательности [9, 10, 11]. Клиническая эффективность агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, с одной стороны, и достаточно эффективные классические методы лечения ИТП, с другой, создали определенные противоречия в степени их важности и последовательности применения к клинике. [12] Обсуждая полученные собственные данные по результатам 5-летнего одноцентрового проспективного когорт-ного исследования в свете опубликованных материалов других авторов можно сделать некоторые обобщения по проблеме современного лечения ИТП. Так наиболее эффективным классическим методом лечения ИТП является спленэктомия. по нашим данным эффект спленэктомии установлен у 10 из 14 больных (71 %), с длительностью 3,7 лет (Ме), при этом не было установлено осложнений. В то же время некоторые авторы сообщают о тяжелых осложнениях после спленэктомии, таких как венозный тромбоэмболизм и сепсис. [13] Это позволило ряду авторов высказаться о преимуществе использования агонистов тромбопоэтиновых рецепторов перед спле-нэктомией. [14, 15] Наши собственные данные касаются 87 больных с рецидивирующей первичной ИТП, причем исследование проводили на неселективной группе больных, что делает результаты близкими к реальной практике. Следует отметить, высокую эффективность ромиплостима и элтромбопага (более 90%) у больных, которые рецидивировали после стандартного лечения. Большая эффективность элтромбопага по полным ответам, вероятно, связана с факторами комплаэнтности больных, которые зависят от более удобного прием таблетированных форм препарата в отличие ромиплостима, который применяется в виде подкожных инъекций, эффективность элтромбопага доказана в других исследованиях [9, 10, 16].
Заключение. Клиническое исследование, основанное на изучении эффективности аго-нистов тромбопоэтиновых рецепторов (ро-миплостим и элтромбопаг) у большой группы больных рецидивирующей первичной ИТП показало высокую клиническую эффективность. Полученные собственные результаты, подкрепленные данными литературы, позволяют изменить взгляды на последовательность ме-
тодов лечения ИТП, рассматривая их как приоритет среди методов второй линии терапии. В связи с этим, кортикостероиды и внутривенный иммуноглобулин [17] следует рассматри-
вать как терапию первой линии первичной ИТП. При рецидивах возникающих после первой линии терапии следует использовать аго-нисты тромбопоэтиновых рецепторов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Neunert C, Noroozi N, Norman G, Buchanan GR, Goy J, Nazi I, Kelton JG, Arnold DM. Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia: a systematic review. J Thromb Haemost. 2015;13:457-464.
2. Altomare I, Cetin K, Wetten S, Wasser JS. Rate of bleeding-related episodes in adult patients with primary immune thrombocytopenia: a retrospective cohort study using a large administrative medical claims database in the US. Clin Epidemiol. 2016 Jun 20;8:231-9.
3. А. А. Масчан, А. Г. Румянцев, Л. Г. Ковалева, Б. В. Афанасьев, Т. И. Поспелова, А. Ю. Зарицкий, К. М. Аб-дулкадыров, В. В. Птушкин, Н. В. Цветаева, И. А. Лисуков, Г. Н. Салогуб, А. К. Голенков, Н. В. Медведева, О. А. Рукавицин, В. Л. Иванова, И. В. Маркова. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией. Онкогематология, 2010 г., № 3, с. 36-45.
4. Serris A, Amoura Z, Canoui'-Poitrine F, Terrier B, Hachulla E, Costedoat-Chalumeau N, Papo T, Lambotte O, Saadoun D, Hie M, Blanche P, Lioger B, Gottenberg JE, Godeau B, Michel M. Efficacy and safety of rituximab for systemic lupus erythematosus-associated immune cytopenias: A multicenter retrospective cohort study of 71 adults. Am J Hematol. 2018 Mar;93(3):424-429
5. Zhou F, Xu Y, Zhang Z, Wu X, Jin R. J. Pediatr Severe Hemorrhage in Chinese Children With Immune Thrombocytopenia. Hematol Oncol. 2015 Apr; 37(3): e158-61
6. Tsuda H, Tsuji T, Tsuji M, Yamasaki H. Life-threatening bleeding episodes in primary immune thrombocytopenia: a single-center retrospective study of 169 inpatients. Ann Hematol. 2017 Nov; 96(11): 1915-1920.
7. Milestones in understanding platelet production. Ahistorical overview Br. j. Hematol 165: 248-258, 2015.
8. Arnold DM, Vrbensky JR, Karim N, Smith JW, Liu Y1, Ivetic N, Kelton JG, Nazy I. The effect of rituximab on antiplatelet autoantibody levels in patients with immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2017 Jul; 178(2): 302-307.
9. Schifferli A, Holbro A, Chitlur M, Coslovsky M, Imbach P, Donato H, Elalfy M, Graciela E, Grainger J, Holzhauer S, Riccheri C, Rodeghiero F, Ruggeri M, Tamary H, Uglova T, Wu R, Kühne T; Intercontinental Cooperative ITP Study Group (ICIS) A comparative prospective observational study of children and adults with immune thrombocytopenia: 2-year follow-up.. Am J Hematol. 2018 Jun; 93(6): 751-759.10.
10. Saeidi S, Jaseb K, Asnafi AA, Rahim F, Pourmotahari F, Mardaniyan S, Yousefi H, Alghasi A, Shahjahani M, Saki N. Immune Thrombocytopenic Purpura in Children and Adults: A Comparative Retrospective Study in IRAN. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014 Jul 1; 8(3): 30-6.
11. Bussel jB, Kuter Dj, Aledor LM. A randomized trial of avatrombopag an investigational thrombopoietin receptor-agonist, in persistent and chronic immune thrombocytopenia. Blood 123: 3887-3897, 2014.
12. Cuker A, Cines DB, Neunert CE. Controversies in the treatment of immune thrombocytopenia. Curr Opin Hematol. 2016 Sep;23(5):479-85
13. Boyle S, White RH, Brunson A, Wun T. Splenectomy and the incidence of venous thromboembolism and sepsis in patients with immune thrombocytopenia. Blood. 2013 Jun 6; 121(23): 4782-4790
14. Palandri F, Polverelli N, Sollazzo D, Romano M, Catani L, Cavo M, Vianelli N. Have splenectomy rate and main outcomes of ITP changed after the introduction of new treatments? A monocentric study in the outpatient setting during 35 years. Am J Hematol. 2016 Jun;91(4): E267-72.
15. State of the art—how I manage immune thrombocytopenia. Cooper N Br J Haematol. 2017 Apr; 177(1): 39-54.
16. Wong RSM, Saleh MN, Khelif A, et al. Safety and efficacy of long-term treatment of hronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study. Blood. 2017;130(23):2527-2536.
17. 30 years of immunomodulation by intravenousimmunoglobulin. Imbac hP. Immunotherapy. 2012 Jul; 4(7): 651-654.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование. Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
