CC BY
113
DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12413
Эффективная нейромодуляция как основа современной нейропротекции в терапии
^ и и
сосудистых заболеваний нервной системы
М.В. Путилина
Нейромодуляция как основа нейропротекции - современная терапевтическая стратегия, которая позволяет максимально повысить адаптацию нейрона к различным патологическим факторам, она может быть применима в качестве "агента, модифицирующего заболевание" для задержки и даже остановки прогрессирования повреждения нейрона. Актитропил - препарат нового класса нейротропных лекарственных средств, обеспечивающих соразмерную перестройку (коррекцию) функционального состояния центральной нервной системы путем неспецифического воздействия на различные нейромедиаторные системы. Актитропил, обладая многофакторным действием, имеет доказанные клинические эффекты - ноотропный, нейропротективный, метаболический, анорексигенный, психостимулирующий, антиастенический, иммуностимулирующий, анксиолитический и антидепрессантный, противосудорожный, адапто-генный, анальгетический, улучшает периферическое кровообращение, что позволяет применять его в качестве препарата первой линии в терапии целого ряда заболеваний нервной системы.
Ключевые слова: нейропротекция, нейромодуляция, инсульт, хроническая ишемия головного мозга, астения, пост-ковидный синдром, Актитропил.
Введение
Сосудистые заболевания головного мозга являются 3-й из основных причин смерти и инвалидности населения в мире [1]. В 2019 г в странах Европейского союза инсульт стал 2-й ведущей причиной смертности, а к 2047 г прогнозируется увеличение количества лиц с этим заболеванием [1]. В РФ также отмечено возрастание числа случаев острого нарушения мозгового кровообращения. Так, в Москве в 2020 г. зарегистрировано 15 417 случаев ишемического инсульта, средний возраст пациентов составил 69,3 года [2]. В реальной клинической практике довольно сложно провести четкую грань между острыми и хроническими цереброваскулярными заболеваниями [3]. Хроническая ишемия мозга (ХИМ) - особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования и последующей нейродегенерацией. В отечественной литературе эта патология традиционно носит название "дисцир-куляторная энцефалопатия". Пациенты с цереброваскулярными заболеваниями имеют несколько факторов риска развития этой патологии (пожилой/старческий возраст, наличие нескольких коморбидных заболеваний, необходимость приема >2 лекарственных средств, отягощен-
Марина Викторовна Путилина - докт. мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: profput@mail.ru
ный аллергический анамнез и т.д.), поэтому, вследствие большого числа патогенетических механизмов, не существует единого и стандартизированного метода лечения [3]. В клинической практике наиболее часто применяются лекарственные средства, обладающие комплексным воздействием на цереброваскулярную единицу. Применение таких препаратов может повышать степень адаптации нейронов к повреждению различными факторами (ишемия, воспаление, травма), увеличивать их жизнеспособность в неблагоприятных условиях и тем самым обеспечивать лучшее восстановление [4, 5]. Данный механизм действия получил название нейропротекция, которую определяют как непрерывную адаптацию нейрона к новым функциональным условиям.
Современная концепция нейропротекции тесно связана с нейромодуляцией, которая представляет собой более широкое понятие, чем прямое стимулирование рецепторов отдельных нейромедиаторов. В обычном состоянии часть рецепторов неактивна, поэтому медиатор взаимодействует с меньшим количеством рецепторов. При патологическом процессе количество неактивных рецепторов увеличивается, что снижает эффективность терапии, следовательно, необходима коррекция функционального состояния центральной нервной системы (ЦНС) путем неспецифического воздействия на различные нейромедиаторные системы -нейромодуляции [5, 6]. Нейромодуляция - это процесс, с помощью которого нервная деятельность регулируется путем управления физиологическими уровнями нескольких классов нейротрансмиттеров. Высвобождение нейро-модуляторов происходит диффузным образом ("объемная передача"). Это контрастирует с высвобождением нейро-
трансмиттера, которое происходит в конкретном синапсе во время прямой синаптической передачи. Следовательно, модулятор начинает взаимодействовать с большим количеством рецепторов. Нейромодуляция в отличие от нейро-трансмиссии не является непосредственно возбуждающей (опосредованной ионотропными рецепторами глутамата) или тормозной (опосредованной ионотропными рецепторами у-аминомасляной кислоты (ГАМК)) [7]. Нейромоду-ляторы представляют собой новый класс нейротропных лекарственных средств, обеспечивающих соразмерную перестройку (коррекцию) функционального состояния ЦНС путем неспецифического воздействия на различные ней-ромедиаторные системы [7].
Препарат Актитропил (международное непатентованное наименование: фонтурацетам) - наиболее яркий представитель этого класса лекарственных средств. Основой препарата является замкнутая в цикл ГАМК, которая служит важнейшим тормозным медиатором и регулятором основных синаптических систем головного мозга, усиленная фенильным радикалом. Молекула синтезирована в 1983 г как фенильное производное пирацетама, хорошо изучена и проверена в многолетней практике клинического применения. Актитропил полностью биоэквивалентен оригинальному препарату Фенотропил.
Механизмы действия Актитропила
Актитропил относится к классу рацетамов, но в отличие от "золотого стандарта" ноотропной терапии - препарата пирацетам, проявляет большую активность в отношении никотиновых холинорецепторов (Н-холинорецепторы) и NMDA-рецепторов (NMDA - ^метил^-аспартат). Доказано прямое действие Актитропила на Н-холинорецепторы, в то время как увеличение концентрации NMDA-рецепторов происходит путем нейромодуляции [7]. Таким образом, Актитропил имеет прямое сродство к холинергическим рецепторам головного мозга, а также стимулирует окислительно-восстановительные процессы, увеличивает утилизацию глюкозы, повышает энергетический потенциал за счет ускорения обмена аденозинтрифосфата, повышает активность аденилатциклазы и глутаматдекарбоксилазы, усиливает синтез ядерной РНК, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга [7, 8]. Кроме того, Актитропил обладает влиянием на содержание ней-ротрансмиттеров в синапсах головного мозга, повышая уровень дофамина, серотонина, норадреналина. Следует отметить, что нейромодуляторный эффект Актитропила четко проявляется в отношении влияния на количество дофаминовых рецепторов - именно в условиях экспериментального повреждения головного мозга было установлено, что введение фонтурацетама сопровождается полным восстановлением плотности дофаминовых рецепторов группы D1 [8]. В экспериментальном исследовании оценивалось влияние оригинального препарата на группы рецепторов дофамина D2 и D3), серотонина (5-НТ2), глутамата
(NMDA), ГАМК ^АВАА) и ацетилхолина (пАС1п) [8]. Под воздействием препарата наблюдалось полное или частичное восстановление плотности большинства рецепторных подгрупп в сторону контрольных значений, причем выявлены противоположные эффекты в отношении плотности рецепторов пАС11, NMDA и D1 в зависимости от наличия или отсутствия патологии (амнезии, вызванной скополамином), основанные на принципе реверсивности модуляторного действия. Выявленные нейрохимические особенности служат основой нейропротективного действия Актитропила.
Согласно данным исследований, препарат значительно превосходит по клинической эффективности пираце-там в аналогичных дозах, не вызывая психомоторного возбуждения и нарушения сна, проявляя дополнительные психостимулирующий и анксиолитический эффекты [7, 9, 10]. Фонтурацетам в большей степени, чем пирацетам, снижает нарастание неврологического дефицита при повреждении ЦНС, способствует сохранению локомоторной, исследовательской и мнестической функций в условиях экспериментальной ишемии головного мозга. Доказано, что фонтурацетам существенно превосходит пирацетам по нейропротективному эффекту, а также способствует восстановлению кровотока в условиях окклюзии церебральных артерий и ишемии головного мозга [9].
Заслуживают внимания и другие фармакологические эффекты Актитропила, например, снижение уровня антител к основному белку миелина и фосфолипидам при нарушениях мозгового кровообращения - механизм, позволяющий говорить о наличии у препарата иммуномодули-рующего эффекта [11, 12]. Этот феномен особенно важен в настоящее время, так как доказано, что в основе большинства неврологических заболеваний (инсульт, ХИМ, нейро-дегенеративные заболевания, в том числе постковидный синдром) лежит нейровоспаление [13].
Таким образом, Актитропил, обладая многофакторным действием, имеет доказанные клинические эффекты: ноотропный, нейропротективный, метаболический, ано-рексигенный, психостимулирующий, антиастенический, иммуностимулирующий, анксиолитический и антидепрес-сантный, противосудорожный, адаптогенный, анальгети-ческий, улучшает периферическое кровообращение, что позволило ему стать препаратом первой линии в терапии целого ряда заболеваний нервной системы.
Цереброваскулярные заболевания
В открытом сравнительном исследовании по изучению эффективности фонтурацетама в дозе 100 мг в сравнении с пирацетамом при лечении больных в остром периоде инфаркта мозга легкой и средней степени тяжести было доказано, что на фоне лечения фонтурацетамом имел место более выраженный регресс когнитивных и других неврологических нарушений, чем при терапии пирацетамом [10]. Важным аспектом этого наблюдения было обнаружение статистически достоверной оптимизации биоэлектриче-
ской активности головного мозга в виде уменьшения выраженности медленноволновой и пароксизмальной активности, увеличения выраженности нормальных электроэнцефалографических ритмов в основной группе. Улучшение очаговых неврологических, когнитивных функций (восприятие, память) также было достоверно более выраженным в группе фонтурацетама, особенно речевой функции (р < 0,05). Еще в одном исследовании было отмечено, что в остром периоде ишемического инсульта препарат достоверно оказывал положительное воздействие на динамику иммунологических показателей (выявлено снижение уровня антител к основному белку миелина и фосфолипидам на 33,9 и 6,7% соответственно; р < 0,05) [11]. Во всех исследованиях зафиксирована хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных проявлений.
В клиническом исследовании по изучению эффективности терапии в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта было доказано, что применение фонтурацетама позволило улучшить у пациентов когнитивные функции, оцениваемые по MMSE (Mini-Mental State Examination - краткая шкала оценки психического статуса) (р < 0,001), а также повседневную активность, оцениваемую по шкале Бартел (р < 0,05). Одновременно были выявлены регресс неврологических симптомов с умеренно выраженного дефицита до легкого (р < 0,001), уменьшение астении, утомления (р < 0,001), снижение выраженности соматовегетативных проявлений - головной боли, головокружения (р < 0,001) [14]. Еще в одном исследовании по изучению эффективности фонтурацетама в дозе 400 мг (по 200 мг 2 раза в день в течение 45 дней) в раннем восстановительном периоде острого нарушения мозгового кровообращения у 65,4% пациентов наблюдалось полное восстановление неврологических функций по шкале Бар-тел, шкале Линдмарк и скандинавской шкале инсульта [15]. Улучшение бытовой адаптации по шкале Мертон и Саттон при приеме фонтурацетама отмечалось в 70,1% случаев (р < 0,0001). Таким образом, при проведении терапии последствий инсульта Актитропил (фонтурацетам) улучшает кровоток в ишемизированных участках головного мозга, препятствует повреждению ткани головного мозга, повышает устойчивость мозговой ткани к гипоксии, нормализует иммунологические показатели, активизирует мозговой метаболизм, уменьшает соматовегетативные проявления, улучшает память (антиамнестический эффект), концентрацию внимания, повышает способность к обучению. Он также увеличивает реабилитационный потенциал за счет коррекции астенических состояний и психоэмоциональных нарушений, обладает психостимулирующим эффектом, улучшает физическую и умственную работоспособность, имеет анксиолитический (противотревожный) и антиде-прессантный (улучшает настроение) эффекты. В комплексной терапии при постинсультном судорожном синдроме препарат обладает противосудорожной активностью.
Астения различной этиологии
Хорошо известно, что когнитивные нарушения часто сочетаются с другими неврологическими расстройствами, особенно в эмоционально-аффективной и поведенческой сферах. В частности, сочетание легкой или умеренной когнитивной недостаточности и снижения фона настроения типично для ранних проявлений ХИМ. При этом нередко на первый план в клинической картине выходят не столько сами нарушения памяти, внимания и других когнитивных функций, сколько сопутствующие им субъективные неврологические симптомы, такие как общая слабость, повышенная утомляемость, боль или тяжесть в голове, нарушение сна и т.д. Указанные жалобы патогенетически связаны с сосудистыми когнитивными нарушениями, так как в их основе также лежит дисфункция передних отделов головного мозга [16, 17]. Эффективность терапевтического воздействия Актитропила при астенических расстройствах различного генеза на сегодняшний день не вызывает сомнений, так как препарат эффективно воздействует на "ядро астении": восстанавливает баланс нейромедиаторов, увеличивает энергетический потенциал организма, препятствует повреждению мозговой ткани, повышает устойчивость к гипоксии, напрямую связывается с Н-холинорецепторами, не истощает ресурсы организма, обладает психостимулирующим эффектом преимущественно в идеаторной сфере, а также умеренно выраженным эффектом в отношении двигательной активности, в связи с чем мягко улучшает физическую работоспособность. Актитропил проявляет свой антиастенический эффект уже после однократного применения (биодоступность при пероральном приеме составляет 100%) [7, 18].
В открытом сравнительном плацебоконтролируемом клиническом исследовании по изучению эффективности применения фонтурацетама в сравнении с пирацетамом при астеническом синдроме и синдроме хронической усталости был зафиксирован выраженный антиастенический эффект препарата [16]. Актитропил оказывает клинически значимое антиастеническое, анксиолитическое и антидепрессивное влияние, что существенно расширяет терапевтические возможности его применения. Он значимо уменьшает соматовегетативные проявления астении: головную боль, головокружение, потливость, функциональный тремор рук, оказывает выраженное психостимулирующее действие на идеаторную сферу: ускоряется течение мыслей, процесс принятия решений, появляется ощущение "прилива сил", сокращается потребность в дневном сне, улучшается процесс засыпания ночью, препарат стимулирует легкое и комфортное пробуждение утром. При этом отсутствуют признаки непродуктивной когнитивной деятельности ("скачки мыслей"). Фонтурацетам приводит к выраженному снижению показателей астении в течение 1-го месяца терапии, дальнейшее применение на протяжении 2-3 мес позволяет снизить/добиться полного регресса
выраженности всех подтипов астении до значений, близких к нормальным [19]. Пролонгированный эффект действия препарата через 1 мес после завершения его приема делает терапию астенических состояний еще более эффективной, что особенно значимо в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции и постковидного синдрома, поскольку высокая терапевтическая эффективность препарата позволяет уменьшать фармакологическую нагрузку на пациента и снижать риск полипрагмазии [20]. Будучи эффективным антиастеническим препаратом, Актитропил, обладая выраженным психостимулирующим действием, не имеет побочных эффектов в виде психомоторного возбуждения и/или нарушений сна при корректном приеме, не вызывает привыкания, хорошо переносится больными, не требует возрастной коррекции дозы. Ни в одном из клинических исследований не возникало значимых побочных эффектов, требующих отмены препарата. Рекомендован прием препарата до 15:00, так как при приеме после этого времени возможно появление бессонницы.
Другие возможности применения Актитропила
Фонтурацетам в эксперименте предупреждал развитие судорог, в клинической практике снижал эпилептиформную активность головного мозга, что делает перспективным его применение у пациентов с повышенной судорожной активностью [7, 21]. Препарат имеет выраженные анксиолитиче-ские и антидепрессантные эффекты, что также существенно увеличивает возможности его применения, например у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами в составе комплексной терапии [14]. Наличие полирецеп-торных механизмов действия, особенно на холинергиче-ские и дофаминовые рецепторы, делает возможным изучение применения препарата Актитропил у пациентов с ней-родегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона и деменции различного генеза.
Заключение
Нейромодуляция как основа нейропротекции - современная терапевтическая стратегия, которая позволяет максимально повысить адаптацию нейрона к различным патологическим факторам, она может быть применима в качестве "агента, модифицирующего заболевание" для задержки и даже остановки прогрессирования повреждения нейрона [5, 22]. Фармакологическая интервенция включает модуляцию рецепторов и нейромедиаторов, ан-тиоксидантный стресс и противовоспалительные реакции, для ее осуществления должны использоваться препараты с высокой степенью эффективности, безопасности, обладающие доказанной нейромодуляторной активностью. Актитропил - препарат нового класса нейротропных лекарственных средств, обеспечивающих соразмерную перестройку (коррекцию) функционального состояния ЦНС путем неспецифического воздействия на различные ней-ромедиаторные системы, который может решить многие
проблемы в терапии заболеваний нервной системы, но
эти выводы требуют дальнейших клинических и экспериментальных исследований.
Список литературы
1. GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet. Neurology 2021 0ct;20(10):795-820.
2. Отчет главного внештатного специалиста невролога Департамента здравоохранения города Москвы профессора Шамало-ва Н.А. Москва, 20 мая 2020 г
3. Путилина М.В., Теплова Н.В. Рациональная фармакотерапия хронической ишемии головного мозга. Клинические рекомендации. М.: МЕДпресс-информ; 2019. 472 с.
4. Путилина М.В. Комбинированная нейропротекторная терапия при цереброваскулярных заболеваниях. Врач 2012;4:69-73.
5. IntechOpen. Introductory chapter: Concept of neuroprotection - a new perspective. In: Neuroprotection. Chang RCC, Ho YS, editors. Published 2019 Mar 27. Available from: https://www.intechopen. com/chapters/66420 Accessed 2022 Mar 22.
6. Biktimirov A, Pak O, Bryukhovetskiy I, Sharma A, Sharma HS. Neuromodulation as a basic platform for neuroprotection and repair after spinal cord injury. Progress in Brain Research 2021;266:269-300.
7. Ковалев Г.И., Ахапкина В.И., Абаимов Д.А., Фирстова Ю.Ю. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической ней-ропередачи. Атмосфера. Нервные болезни 2007;4:22-6.
8. Фирстова Ю.Ю., Абаимов Д.А., Капица И.Г., Воронина Т.А., Ковалев Г.И. Влияние скополамина и ноотропного препарата фе-нотропила на рецепторы нейромедиаторов мозга крыс в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Нейрохи-мия 2011;28(2):130-41.
9. Тюренков И.Н., Багметов М.Н., Епишина В.В. Сравнительная характеристика нейропротекторного действия фенотропила и пирацетама в условиях ишемии головного мозга у лабораторных животных. Экспериментальная и клиническая фармакология 2007;70(2):24-9.
10. Бельская Г.Н., Деревянных Е.А., Макарова Л.Д., Крылова Л.Г., Попов Д.В. Опыт применения фенотропила при лечении больных в остром периоде инфаркта головного мозга. Атмосфера. Нервные болезни 2005;1:25-8.
11. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Слезкина Л.А. Клинико-иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2005;105(5):63-4.
12. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Бардукова Е.А., Дорен-ская О.В., Соловьева А.В. Эффективность фенотропила при хронической ишемии головного мозга. Клиническая неврология 2008;4:34-8.
13. Путилина М.В. Роль дисфункции эндотелия при цереброваскулярных заболеваниях. Врач 2012;7:24-8.
14. Багирь Л.В., Батышева Т.Т., Бойко А.Н., Костенко Е.В., Маневич Т.М., Матвиевская О.В. Опыт применения фенотропила при лечении амбулаторных больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Consilium Medicum 2006;8:2-7.
15. Ковальчук В.В., Скоромец А.А., Ковальчук И.В., Стоянова Е.Г., Высоцкая М.Л., Мелихова Е.В., Ильяйнен Е.В. Влияние фе-нотропила на степень восстановления пациентов после перенесенного инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. CC. Корсакова 2010;110(12-2):38-40.
16. Ахапкина В.И., Федин А.И., Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости. Атмосфера. Нервные болезни 2004;3:28-32.
17. Путилина М.В. Особенности терапии астенических расстройств. Consilium Medicum. Неврология и ревматология 2010;1:30-5.
18. Министерство здравоохранения РФ. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Актитропил. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGшd=9814122b-5212-4835-99fc-a15b196482c6&t= Ссылка активна на 22.03.2022.
19. Федин А.И., Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Федотова А.В. Лечение астенического синдрома у больных с хронической ишемией головного мозга (результаты неинтервенционной наблюдательной программы ТРИУМФ). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(12):104-11.
20. Путилина М.В., Теплова Н.В. Лекарственная безопасность как приоритетное направление отечественной медицины. Лечебное дело 2019;4:7-14.
21. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата фенотропил. В сб.: XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (19-23 апреля 2004). Тезисы докладов. М., 2004: 70.
22. Путилина М.В. Комбинированное применение нейропротекто-ров в терапии цереброваскулярных заболеваний. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2016;116(11):58-63.
Effective Neuromodulation as a Basis for State-of-the-Art Neuroprotection in the Treatment of Vascular Disorders of the Nervous System
M.V. Putilina
Neuroprotection based on neuromodulation is an up-to-date therapeutic strategy that maximizes neuronal adaptation to various pathological agents. It can be used as a "disease-modifying agent" that can slow or even stop the progression of neuronal injury. Actitropil is a drug agent from a novel class of neurotropic drugs that provide an appropriate restructurization (correction) of the functional state of the central nervous system due to its non-specific effects on various neurotransmitter systems. Actitropil, a multiple action drug, has various evidence-based clinical effects, including nootropic, neuroprotective, metabolic, anorectic, psychostimulant, antiasthenic, immunostimulating, anxiolytic as well as antidepressant, anticonvulsant, adaptogenic, and analgesic effects; it also improves peripheral circulation, allowing its use as a first-line treatment for various disorders of the nervous system.
Key words: neuroprotection, neuromodulation, stroke, chronic cerebral ischemia, asthenia, post-COVID syndrome, Actitropil.
