CC BY
42
2016, том 18 [12]
УДК 612.821.4+615.21
ЭФФЕКТ ФЛУОКСЕТИНА В МОДЕЛИ ОБУЧЕНИЯ И ПАМЯТИ У КРЫС, ПОДВЕРГШИХСЯ НЕЙРОТОКСИЧЕСКОМУ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА
12 3 1
О.В. Карпухина ' , С.Б. Бокиева , А.Н. Иноземцев
'Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова Москва, Россия
2ФГБУН «Институт химической физики им. Н.Н. Семёнова» РАН Москва, Россия
3Северо-Осетинский государственный университет им. К.Л. Хетагурова Владикавказ, Россия
Аннотация. Депрессия представляет собой широко распространенное аффективное расстройство, что вызывает использование антидепрессантов, в том числе в регионах с большим содержание тяжелых металлов. Это представляет опасность, поскольку при воздействии нейротропных препаратов с тяжелыми металлами может быть усилен ней-ротоксический эффект последних. Ввиду этого нами была поставлена цель изучить эффекты сочетанного воздействия на обучение и память селективного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина и свинца.
Работа выполнена на 32 беспородных белых крысах-самцах в возрасте 1,5 месяца. У крыс в течение 5 дней вырабатывали условный рефлекс активного избегания по стандартной методике. За 4 часа до выработки реакции избегания в каждом из 5 опытных дней крысам внутрибрюшинно вводили раствор диацетата свинца (10 моль/л), а за полчаса — раствор флуоксетина (Nu Pharm inc., 5 мг/кг). Контрольным животным вводили эквивалентный объем растворителя.
Установлено, что флуоксетин увеличивает число реакций избегания у животных в первые 2 опытных дня. При воздействии свинца количество реакций избегания после второго опыта перестало увеличиваться. В течение всего эксперимента животные смогли избежать воздействия тока лишь в 12— 26% от всех возможных случаев. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о глубоком угнетении обучения и памяти со стороны тяжелого металла. Антидепрессант устранил указанное угнетение выработки реакции избегания. Однако, по мере проявления кумулятивного эффекта тяжелого металла по ходу опыта, противодействие со стороны антидепрессанта нейротоксическому влиянию свинца стало уменьшаться.
Полученные результаты позволяют заключить, что флуоксетин противодействует нейротоксическому эффекту свинца. Однако следует подчеркнуть, что неоднозначный эффект антидепрессанта в присутствии свинца необходимо учитывать при выборе терапии в регионах, где население подвергается интенсивному воздействию таких экотоксикантов, как тяжелые металлы.
Ключевые слова: условный рефлекс избегания, память, флуоксетин, свинец
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 e-ISSN 2226-7417
On line scientific @ educational Bulletin "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 12
---g»c«o»9--
Введение. Депрессия представляет собой широко распространенное аффективное расстройство, которое, согласно ВОЗ, к 2030 г. станет глобальным заболеванием [1]. У пациентов, страдающих депрессией, в числе расстройств многих функций отмечаются нарушения когнитивных и мнестических процессов [2]. В модельных экспериментах дефицит обучения и памяти установлен также и у крыс [3]. В качестве первой линии лечения депрессии используются, как правило, антидепрессанты, которые, однако, не всегда эффективны и обладают побочными эффектами, что составляет серьёзную проблему. Помимо этого существует еще одна проблема, которая остается вне поля зрения исследователей. Из-за широкого распространения депрессии антидепрессанты получили такое же повсеместное использование, в том числе в регионах с большим содержанием тяжелых металлов. Последние являются супертоксикантами, которые оказывают многостороннее отрицательное влияние на организм, вызывая токсическое, канцерогенное, тератогенное, аллергическое и др. воздействия [4; 5]. При этом следует учесть, что особенно сильное влияние тяжелые металлы оказывают на ЦНС. Это связано с тем, что они вызывают перекисное окисление липи-дов, а оно интенсивнее всего протекает именно в ЦНС.
В регионах с неблагополучной экологической обстановкой применение антидепрессантов происходит на фоне тяжёлых металлов. Между тем, изучение совместного воздействия лекарственных средств и тяжелых металлов до недавнего времени игнорировалось [6]. Это представляет большую опасность для здоровья человека и животных, поскольку при указанном совместном воздействии может быть усилен нейротоксический эффект тяжелых металлов [7].
Целью данного исследования было изучение эффектов сочетанного воздействия на обучение и память крыс селективного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина и соли свинца.
Материалы и методы. Исследование проводили на 32 беспородных белых крысах-самцах в возрасте 1,5 месяца, которые содержались при нормальном световом режиме и свободном доступе к воде и пище. У крыс в течение 5 дней вырабатывали условный рефлекс активного избегания (УРАИ). Выработка УРАИ осуществлялась в челночной камере, которая была разделена пере-
городкой с отверстием на два одинаковых отделения с электрифицированным решетчатым полом. Крысу помещали в камеру за 5 минут до начала опыта. Выработку УРАИ начинали с определения порога индивидуальной чувствительности животного к электрическому току. Пороговой считали величину тока, которая вызывала передвижения животного по камере. К условному раздражителю (звук) через 10 секунд изолированного действия подключался безусловный раздражитель — электрический ток силой 0,5—0,6 мА. При переходе животного через отверстие в другую половину камеры в ответ на ток (реакция избавления) звук и ток выключались. Если животное переходило в продолжение звукового сигнала (реакция избегания), то тока не следовало, а звук прекращался. Если животное не перебежало при действии раздражителей, то через 10 секунд они выключались автоматически. Каждый опыт состоял из 25 предъявлений с 30 секундным межсигнальным периодом.
За 4 часа до выработки реакции избегания в каждом из 5 опытных дней крысам внутри-брюшинно вводили раствор диацетата свинца (10 моль/л), а за полчаса — раствор флуоксетина (Nu Pharm inc., 5 мг/кг). Контрольным животным за полчаса до опыта вводили эквивалентный объем растворителя.
Статистическую обработку исследований проводили с применением программы Statistica 6.0, используя непараметрический критерий Вилкок-сона. Достоверными считали различия при р < 0,05.
Результаты и их обсуждение. Из анализа приведенных на рисунке экспериментальных данных следует, что воздействие флуоксетина увеличивает число реакций избегания у животных в первые 2 опытных дня. Полученные нами результаты об ускорении обучения флуоксетином совпадают с опубликованными ранее [8].
Воздействие диацетата свинца на крыс привело к тому, что после второго опыта количество реакций избегания перестало увеличиваться. В течение всего эксперимента животные смогли избежать воздействия тока лишь в 12—26% от всех возможных случаев, то есть, животные получали более 70% ударов тока за опыт. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о глубоком угнетении обучения и памяти со стороны тяжелого металла, что подтверждает ранее сделанный вывод о нейротоксическом влиянии ди-ацетата свинца [6].
~ 6 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 Карпухина
e-ISSN 2226-7417
О.В., Бокиева С.Б., Иноземцев А.Н. Эффект флуоксетина в модели обучения и памяти у крыс...
—--—
9(1
Г) -I-1-1-1-1-
12 3 4 5
-♦-контроль -Ж- - флуоксетин —A— Pb — в--'tu ' флуоксетин
Рис. Динамика выработки УРАИ на фоне действия диацетата свинца и флуоксетина
По оси абсцисс — номер опыта, по оси ординат — % реакций избегания электрического тока. *p < 0,05 относительно контроля
Антидепрессант проявил положительный эффект в используемых экспериментальных условиях, статистически значимо уменьшив угнетение выработки реакции избегания со стороны предварительно введенного тяжелого металла. Более того, в первые два опытные дня величины реакций избегания при сочетанном воздействии свинца с флуоксетином превышали контрольные значения. Однако, по мере проявления кумулятивного эффекта тяжелого металла по ходу опыта, противодействие со стороны антидепрессанта ней-ротоксическому влиянию свинца стало уменьшаться, и величины УРАИ стали опускаться ниже контрольных значений, достигнув статистически значимого уровня к пятому опытному дню.
Учитывая полученные ранее данные о способности диацетата свинца изменять фармакологические свойства нейротропных препаратов [6; 7], обнаруженная тенденции уменьшения активности антидепрессанта по мере проявления кумулятивного эффекта тяжелого металла вызывает опасения относительно применения флуоксетина в регионах с повышенным содержанием тяжелых металлов в окружающей среде.
Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что селективный ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин противодействует угнетению обучения и памяти со стороны диацетата свинца. Однако следует подчеркнуть, что факт неоднозначного влияния на обучение и память при сочетанном введении тяжелого металла и нейротропного препарата необходимо учитывать при выборе терапии в регионах, где население подвергается интенсивному воздействию таких экотоксикантов, как тяжелые металлы.
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization: The Global Burden of Disease. // 2004. update http://www.who.int/healthinfo/ global_burden_disease.
2. Roca M., Vives M., Lopez-Navarro E., Garcia-Campayo J., Gili M. Cognitive impairments and depression: a critical review. Actas. Esp. Psiquiatr. 2015. Vol. 43. № 5. P. 187—193.
3. Ушакова В.М., Зубков Е.А., Морозова А.Ю. Влияние электросудорожной терапии на когнитивные функции крыс линии sprague-dawley при депрессивно-подобном состоянии // Электронный научно-образова-
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 e-ISSN 2226-7417
On line scientific @ educational Bulletin "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 12
---g»c«o»9-
тельный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2015. Т. 17. № 10. С. 14—17.
4. Давыдова С. Л., Тагасов В.И. Тяжелые металлы — супертоксиканты ХХ века. М.: Изд-во РУДН.
2002. 140 с.
5. Черных Н.А., Сидоренко С.Н. Экологический мониторинг токсикантов в биосфере. М.: Изд-во РУДН,
2003. 430 с.
5. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Карпухина О.В., Гумаргалиева К.З. Влияние сочетанного воздействия тяжелых металлов и пирацетама на обучение и память крыс // Доклады АН. 2008. Т. 422. № 5. С. 700—703.
6. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Карпухина О.В., Гумаргалиева К.З. Тяжелые металлы: совместное воздействие с другими химическими агентами на центральную нервную систему // Микроэлементы в медицине. 2015. Т. 16, № 3. С. 20—28.
7. Литвинова С.В., Иноземцев А.Н., Аристова В.В., Калюжный А.Л., Шульговский В.В., Кузнецов В.В., Теребилина Н.Н., Панченко Л.Ф Влияние флуоксетина на взаимодействие серотонинергической и эндогенной опиоидной систем при коррекции когнитивных функций и формировании толерантности к действию морфина // Наркология. 2008. № 4. С. 15—21.
THE EFFECT OF FLUOXETINE
IN A MODEL OF LEARNING AND MEMORY IN RATS EXPOSED TO NEUROTOXIC EFFECTS OF LEAD
12 3 1
O. V. Karpukhina ' , S.B. Bokieva , A.N. Inozemtsev
'Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
2Semenov Institute of chemical physics, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia 3Khetagurov North Ossetian state University, Vladikavkaz, Russia
Annotation. Depression is a common affective disorder, which causes the use of antidepressants, including regions with large concentrations of supertoxicants heavy metals. This is a danger for health, because the co-exposure of neurotropic drugs with heavy metals can enhance neurotoxic effect of the metals. In view of this, we have set a goal to study the effects of combined exposure of selective serotonin re-uptake inhibitor fluoxetine and lead on learning and memory.
In rats for 5 days, avoidance response was developed according to the standard method. Four hours before each experimental session, rats were intraperitoneally injected with a solution of diacetate of lead (10-7 moWI), and half an hour before each session fluoxetine (Nu Pharm inc., 5 mg/kg). Control animals received equivalent volume of solvent.
It was revealed that fluoxetine increased the number of avoidance reactions in the first 2 days. When exposed to lead, the number of avoidance reactions ceased increase after the second session. During the hole experiment, the animals were able to avoid the impact of current only 12—26% of all possible cases.
The obtained experimental data testify to a profound inhibition of learning and memory on the part of heavy metal. Antidepressant eliminated this inhibition. However, this effect of fluoxetine was reduced with increasing cumulative effect of the heavy metal to the end of the experiment.
The results allow to conclude that fluoxetine counteracts the neurotoxic effect of lead. However, it should be emphasized that an ambiguous effect of the antidepressant in the presence of lead must be considered when selecting therapy in regions where populations are exposed to intense exposure to such toxicants as heavy metals.
Key words: avoidance response, memory, fluoxetine, lead.
REFERENCES
1. World Health Organization: The Global Burden of Disease. 2004. update http://www.who.int/healthinfo/ global_burden_disease.
2. Roca M., Vives M., Lopez-Navarro E., Garcia-Campayo J., Gili M. Cognitive impairments and depression: a critical review. Actas. Esp. Psiquiatr, 2015, vol. 43, no. 5, pp. 187—193.
3. Ushakova M.V., Zubkov E.A., Morozov A.Yu., Effect of electroconvulsive therapy on cognitive functions of rats line sprague-dawley in depressive-like condition. On-line Scientific & Educational Buuletin "Health and education inXXIcentury", 2015, vol. 17, no. 10, pp. 14—17.
4. Davydova S.L., Tarasov V.I. Heavy metals — supertoxicants of the twentieth century. Moscow, Publishing house of PFUR, 2002. 140 p.
— 8 —
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 e-ISSN 2226-7417
Карпухина О.В., Бокиева С.Б., Иноземцев А.Н. Эффект флуоксетина в модели обучения и памяти у крыс...
5. Chernykh N.A., Sidorenko S.N. Environmental monitoring of toxicants in the biosphere. Moscow, Publishing house of PFUR, 2003. 430 p.
6. Inozemtsev A.N., Bokieva S.B., Karpukhina O.V., Gumargalieva K.Z. The Effect of combined exposure to heavy metals and piracetam on learning and memory of rats. DokladyA.N, 2008, vol. 422, no. 5, pp. 700—703.
7. Inozemtsev A.N., Bokieva S.B., Karpukhina O.V., Gumargalieva K.Z. Heavy metals: combined effect with
other chemical agents on the Central nervous system. Trace elements in medicine, 2015, vol. 16, no. 3, pp. 20—28.
8. Litvinov S.V., Inozemtsev A.N., Aristov V.V., Kalyuzhny A.L., Shulgovsky V.V., Kuznetsov V.V., Te-rebilina N.N., Panchenko L.F. Influence of fluoxetine on the interaction of the serotonergic and endogenous opioid systems in the correction of cognitive functions and formation of tolerance to morphine. Drug and alcohol abuse, 2008, no. 4, pp. 15—21.
