CC BY
21ВПЛИВ ГЕРПЕСВ1РУСНИХ 1НФЕКЦ1Й НА ФОРМУВАННЯ АЛЕРГОПАТОЛОГИ
С.О. Зубченко,
к.мед.н., асист. кафедри клЫчног iмунологii та алергологи Львiвського нацюнального медичного ушверситету м. Данила
Галицького С.Р. Маруняк,
член НСТ кафедри клшчно'г iмунологii та алергологи Львiвського нацюнального медичного ушверситету iu. Данила
Галицького
У PubMed проведений пошук наукових джерел за ключовими словами: Ыфекци, родина Herpesviridae, алергопатологiя, атотя, гтерчутливкть, iмунна система тощо. На пiдставi лтературного пошуку наведено короткий хронологiчний огляд проведених до^джень щодо асощативного зв'язку вiрусних шфекцш та алергопатологи. Зазначено, що питання впливу вiрусiв на формування алерги на сьогодт залишаються контраверсшними. Визначено, що переважне число наукових до^джень стосувалисяролi вiруса Епштейна-Барра (EBV), цитомегаловiруса (CMV), вiруса герпесу людини 6 типу (HHV-6). Бтьшкть описаних результатiв до^джень тдтверджують гтотезу, що герпесвiруси, зокрема EBV, CMV, HHV-6 чи гх поеднання можуть превентивно вплинути на формування IgE-сенсибiлiзацiiу певне сприйнятливе модифтацшне втове вкно i пов'язат з соцiально-економiчним статусом. Описан також вiдомi на сьогодт мехашзми впливу вiрусiв на функцю-нування iмунноi системи, результатом яких можуть бути прояви алергiчних порушень. Ключовi з них це - дисбаланс мiж Th1 i Th2 iмунною вiдповiддю, мтогенний ефект впливу EBV на В^мфоцити, зниження синтезу низки цитоштв через вплив ко-Ыфекци EBV i CMV, порушення експреси i функцюнальних властивостей toll-like receptors тощо. Зазначено, що до-rniдженнямеханiзмiв тригерног ролi шфекцшних агентiв на формування алерги тривають, у першу чергу з метою розробки нових пiдходiв щодо профтактики алергопатологи.
Ключовi слова: алергопатологiя, шфекщя, вiрус Епштейна-Барра, цитомегаловiрус, вiрус герпеса людини 6 типу, iмунна система.
EFFECTS OF HERPESVIRUS INFECTIONS ON FORMATION OF ALLERGIC
PATHOLOGY
S.O. Zubchenko, S.R. Marunyak
Danylo Halytsky Lviv National Medical University
In PubMed organized search in conducted scientific sources by keywords: infections, family Herpesviridae, allergic pathology, atopy, hypersensitivity, immune system etc.. Based on literature search here it is a brief overview of the research on associative connection of viral infections and allergic pathology. Indicated that the impact of viruses on forming of allergy are still controversial today. Determined that the vast number of scientific research concerning the role of the Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), human herpes virus type 6 (HHV-6). Most of the described research results support the hypothesis that herpesvirus, including EBV, CMV, HHV-6 or a combination can proactively influence the formation of IgE-sensitization in definite susceptible modification age window and related socio-economic status. Also described already known for today mechanisms of viral action on the immune system that can cause a manifestation of allergic disorders. The key one is - the imbalance between Th1 and Th2 immune response, mitogenic effect of EBV on B-lymphocytes, reducing the synthesis of a number of cytokines due to the impact EBV co-infection and CMV, breach of expression and functional properties of toll-like receptors and others. Indicated that studies of mechanisms in triggered role of infectious agents in forming of allergy continue, primarily to develop new approaches to prevention of allergic pathology.
Key words: allergic pathology, infection, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, human herpes virus type 6, immune system.
За останш кшька десятилпь поширешсть алерпчних, в тому чиот атотчних захворювань, pi3KO зростае. Атотчш хвороби належать до групи мультифакторних захворювань, розвиток яких визначаеться впливом як генетичних фак-торiв, так i факторiв довкшля. Принципово важливо говори-ти, що успадковуеться не конкретне алерпчне захворюван-ня, а лише схильшсть до нього [8, 9]. Оскшьки вважаеться, що генетичш чинники особливш динамщ в популяцп не тдлягають, р^т частоти алерпчних захворювань пояс-нюеться впливом етгенетичних чинниюв. У першу чергу, це збшьшення зовшшнього алерпчного навантаження на iмунну систему, що зумовлене негативними еколопчними змшами, особливостями сучасного урбашзованого харчу-вання, поширенням шкщливих звичок, неконтрольованим вживанням медикаментозних засобiв тощо. Часто саме з етгенетичними чинниками пов'язують р^т алергопатоло-пчних порушень в економiчно розвинутих крашах свггу [18,
25, 53]. Серед групи цих чинниюв особлива роль надаеть-ся зростаючш поширеносл шфекцшного навантаження на оргашзм людини. Вiруси i людина спшьно еволющонували впродовж всього перюду ^нування людства, вщтак, iмун-на система людини сформувала певш захисш противiруснi мехашзми [7]. Разом з тим, низка вiрусiв, зокрема, вiруси родини Herpesviridae, пристосувались до паразитування у першу чергу, завдяки латентнш стадп. У науковш лиератур^ навпь, зустрiчаеться вираз, що Herpesviruses е складовою частиною людського «мжробюма», так як вони адаптоваш до довiчного зараження сво1х господарiв. При цьому зали-шаеться високий ризик вiрусноi реактивацп, що може бути пусковим мехашзмом тяжких захворювань чи ускладнень наявноi патологи. Протилежний пвдхщ до цiеi проблеми полягае у вщповщ на питання: що ввдбудеться, якщо iмун-на система людини перестае ств^нувати з вiрусами, або зустрiчаеться з ними в обмеженш кшькосп? За даними ба-
гатьох дослщжень, наслiдком цього е поширення частоти алергiчних захворювань [5, 7].
Вперше гшешчна rinoTe3a, що iнфекцiйнi хвороби в ран-ньому дитячому вщ можуть мати превентивну роль щодо формування алергй' була пщнята ще в 80-х роках минулого столггтя. В основi теорп був пошук наукових пояснень того факту, що екзема i сшна лихоманка були менш поширени-ми серед дией з багатодiтних амей, нiж у дiтей, ам'1 яких мали лише одну дитину. Разом з цим, проводили порiвнян-ня серед жш^в сшьсько! мiсцевостi та мешканщв мiста. Дiйсно, була виявлена значна корелящя мiж поширенням алерпчних захворювань залежно вiд мiсця проживання та умов i, в першу чергу - саштарно-гМешчних. Таким чином, сучасш на тi часи заходи гшени i охорони здоров'я сприяли зменшенню впливу мiкробних агентiв, результатом чого i став дисбаланс у робот iмунноi системи, що сприяло ро-звитку алергiчних захворювань у схильних осiб [8]. З тих тр пошук ймовiрних пояснень гтешчно! теорй' проводиться у рiзних напрямках - вони стосуються дослiджень тригерно-го впливу паразитарних iнвазiй, низки бактершних i вiрус-них агенпв щодо формування алергопатологп. Разом з цим, результати наукових дослщжень стосовно асощацп вiрус-ного iнфiкування в якосл тригера запуску алергопатологй' сьогодш е контраверсiйними.
В даному оглядi ми прагнули охопити бiльшiсть наукових робгг щодо цiеi проблеми i виявили, що переважне число 1х стосуеться ролi вiруса Епштейна-Барра (EBV), ци-томегаловiруса (CMV), вiруса герпесу людини 6 типу (HHV-6), причому, подаються рiзнi версп механiзмiв цього впливу. Проте, бшьш^ть науковцiв мотивуеться тим, що вiруси впливають на диференцiацiю Т-клггин, наслiдком чого е дисбаланс мiж i Th2 (Т хелпери 1 типу/2 типу) iмунною вщповщдю [6, 26].
Донедавна вважалося, що особлив^тю EBV е здатнiсть реплжуватися тiльки у В-лiмфоцитах, не викликаючи при цьому пошкодження уражених клиин, чим вiн i вiдрiзняв-ся вщ iнших герпесвiрусiв, якi репродукуються у культурах багатьох тканин, викликаючи 1х лiзис. Однак, дат, що EBV лише В^мфотропний вiрус сьогоднi спростовуються, оскiльки виявлена експаная вiрусу в Т-лiмфоцaх i натураль-них кiлерних клiтинaх (NK) [45]. Бшьш^ть людей стають латентно шфжоваш EBV вже в дитячому вщь Сероконвер-сiя у дорослих е рщюстю, i близько 3-5% оаб залишаються серонегативними до кiнця життя (EBV non-seroconverters). При цьому вiрус може зумовлювати хронiчнi мaнiфестнi та стерта форми хвороби та перюдично реактивуватися пiд впливом рiзних несприятливих фaкторiв [3, 15, 40].
Поширешсть CMV-шфекцп серед дiтей складае вщ 15% до 25%, оскiльки вщомо, що вiрус часто передаеться вщ ма-терi до дитини пщ час вaгiтностi, пологiв або в перюд грудного вигодовування [10]. Цей вiрус можна виявити у бюптатах практично усiх тканин оргашзму. У перевaжнiй бiльшостi випaдкiв спостер^аеться безсимптомне вiрусоносiйство, при якому виявляють транскрипщю лише так званого «ран-нього» гену. Решта вiрусних гешв включаються до геному клiтини людини i залишаються неактивними впродовж тривалого часу. Рашше вважали, що ця шфекщя трапляеть-ся майже виключно у дггей з вродженими комбшованими iмунодефiцитaми [18]. За остaннi роки поширешсть iмуно-дефiцитних стaнiв суттево зросла, що створило сприятливi умови для реактивацп латентно! CMV-iнфекцii. За руйшв-ним впливом на iмунокомпетентнi клiтини CMV посту-
паеться лише Bipycy iмунодефiциту людини. На вщмшу вiд EBV, CMV нiколи не розмножуеться у В^мфоцитах [7, 11].
Щодо HHV-6, то у вщ до 3-х роюв на частку даного се-ротипу припадае вщ 80% до 100%. Вважаеться, що макси-мальний ризик первинного шфжування цим вiрyсом е ха-рактерним для дггей 6-9 мiсяцiв життя [31]. Потрапляючи в органiзм, HHV-6 взаемодiе з клiтинними глжопротешо-вими рецепторами CD46, якi експресуються на мембранах практично вах клiтин людського органiзмy. Найактивнiше вiрyс реплiкyеться (in vitro) в Т^мфоцитах (CD4+), прояв-ляючи при цьому цитопатичну дш. Материнськi антитiла захищають вiд шфжування HHV-6 у першi мiсяцi життя, однак тсля зниження 1х титру шфжування може проя-витися раптовою екзантемою. Окрiм екзантеми, HHV-6 викликае гарячку i енцефалiт у новонароджених, а також реактивуеться у пащентав тсля пересадки оргашв i тканин, викликаючи ускладнення у виглядi енцефалиу, пневмонiтy, печiнковоi недостатностi тощо [4].
Зниження загального та мкцевого iмyнiтетy за будь-я-ких причин е потенцшним активатором герпесвiрyсних iн-фекцш в органiзмi. Основними механiзмами, яю гальмують процес реплiкацii вiрyсiв, е фактори клггинного та гуморального iмyнiтетy. При паталогiчнiй чи зниженш вiдповiдi з боку, в першу чергу, клиинно! ланки iмyнiтетy, хрошчна вiрyсна iнфекцiя стае тригером патолопчних порушень [2, 16]. Останнi дат свщчать про можливу роль цих вiрyсiв у розвитку алергй' та атопп.
Ще в 1969 рощ Hinuma i колеги дослiджyвали розподш анти-EBV антитiл у Японй' i повiдомили, що поширенiсть се-ропозитивноста була значно вищою у немовлят i зберiгалася впродовж життя. Подальшi п'ятнадцятирiчнi дослiдження (з 1987 по 2002 роки) японських вчених показали, що серед дiтей зi зниженими титрами специфiчних до EBV антитш (EBNA та VCA IgM) вiдмiчалось зростання поширення алергй'. На основi цього була висунута гiпотеза: низью рiвнi анти-EBV антитiл матерi можуть призвести до низьких ти-трiв цих антитiл у немовлят, що вiрогiдно пiдвищyвало ризик розвитку симптомiв EBV-iнфекцii, одним з яких могла бути алерпя [24]. Вщтак, пiдвищення зростання алергiчних захворювань як у Японп, так й у решти розвинутих кра'нах, могло зумовлюватись низькими титрами анти-EBV антитiл у ранньому дитинствь
В iнших дослщженнях, що проводились паралельно пiд керiвництвом Strannegard та iн. (1981 р.) виявлено, що у дией з атотею вiком вiд 5 до 18 роюв були вищi рiвнi ан-ти-EBV антитiл порiвняно з !х ровесниками без атопй'. Зростання рiвнiв EBV антитiл спостер^алось як у пацiентiв з бронхiальною астмою (БА), так i з атотчним дерматитом (АД) [45]. Rystedt та iн. (1984 р.) дослщжували пацiентiв вiком вiд 22 до 44 роюв, яю з раннього дитинства до двад-цятирiчного вжу лiкyвалися з приводу АД. Даш пащенти були серопозитивними до EBV, вiрyсy оперiзyючого герпесу (VZV) i вiрyсiв простого герпесу 1 та 2 титв (HSV1/2). Bизначено, що титр лише антитiл до EBV був ^тотно ви-щим у пацiентiв з АД, шж у контрольно!' групи, а частота серопозитивноста та рiвень антитiл до VZV, HSV1/2 iстотно не вiдрiзнялися вiд контролю. Biдтак, зробили висновок, що зростання титру EBV-антитш може вщображати iмyно-регyляторнi порушення у пащентав з АД i, ймовiрно, цей вiрyс е iнiцiатором запуску атопй' [39]. Calvani та im також повiдомили про високу поширешсть атопй' серед EBV- се-ронегативних дией у вiковiй грyпi вщ народження до шести
роюв. Зокрема, вони виявили, що у дгтей вжом до 3-х роюв з високим piBHeM IgE антитiл i клiнiчними симптомами атопй' була менша частка серопозитвних до EBV пopiвнянo з контрольною групою. Це наштовхуе на висновок, що ш-фiкування EBV у пepшi роки життя пов'язане з меншим по-ширенням високих piвнiв IgE [17]. Sidorchuk та iн. (Швещя, 2003 р.), дoслiджуючи 2561 дней, народжених у Швеци про-тягом 1994-1996 року, визначали зв'язок мiж пoшиpeнiстю атопй' та piвнeм спeцифiчних IgG до EBV. У цьому проспективному дослщженш бioлoгiчним матepiалoм була сиро-ватка кpoвi дггей чoтиpиpiчнoгo вiку. 52% дiтeй виявились EBV-серопозитивними. Однак, наукoвцi не змогли встано-вити зв'язок мГж EBV серостатусом та IgE-сенсибШзащею у дней вказано! вжово! групи [25]. Хоча, вже у наступнш 1'хнш робот (2004 р.) було встановлено, що у CMV-серо-позитивних чотирирГчних дгтей на rai сepoнeгативнoстi до EBV, спостерпалась позитивна кopeляцiя з сенсибШза-щею до харчових алepгeнiв [18]. У дослщженш Okudaira R та im (Япошя, 2005) була виявлена позитивна корелящя мГж маркерами перенесено!' EBV-шфекци (пiдвищeним титром анти-EBNA антитiл i атиповими мононуклеарами) та маркерами атотчних захворювань (рГвнями загального сироваткового IgE, спeцифiчних IgE та еозинофшами пери-фершно! кровГ). ОкрГм цього, число копш ДНК EBV було значно вищим у атотчних суб'еклв порГвняно зГ здоровою контрольною групою. Однак, дослщження не враховувало вплив первинного шфжування EBV на перебн алерпчних захворювань залежно вщ вжу. Щодо CMV, то корелящя мГж антитшами до цього вГрусу та атотею не була встановлена.
Одне з масштабних перспективних дослщжень взае-мозв'язку мГж 13 рГзними вГрусами та IgE-сенсибШзащею проведено групою науковщв пщ керГвництвом Caroline Nilsson (Швещя, 2005) у двохрГчних дгтей, бшьшГсть з яких мали обтяжений алерголопчний анамнез. За результатами даного дослщження був сформований висновок, що шфжу-вання EBV протягом перших двох роюв життя знижуе ри-зик IgE-сeнсибiлiзацii, а поеднання EBV з CMV мае штерак-тивний ефект [20]. Щодо шших вГруав (серопозитившсть до аденовГрусу, вГруав грипу та парагрипу, рестратор-но-синцитаальних вГруав, HSV1/2, VZV, HHV-6), то стати-стично значимо!' рГзнищ не виявлено. Щкаво, що подальше обстеження цих дгтей у вщ п'яти роюв, до якого долучи-лись Saghafian-Hedengren та im (Швещя, 2009 р.) дало змогу виявити певш закономГрносп: у п'ятирГчних дгтей, яю були EBV-серопозитивними до дворГчного вжу, вщзначався ниж-чий ризик хрошчно! IgE-сeнсибiлiзацii; шфжування EBV тсля дворГчного вжу пов'язане з бшьшим ризиком IgE-сен-сибШзаци у старших дгтей, тобто вщтермшоване первинне шфжування EBV може сприяти значнш поширеност алер-rii [20]. Caubet та im (2011 р.) повщомили, що вГруси герпесу, в тому чист EBV, були тригерами кропив'янки у 54/82 (66%) пащенпв з негативним провокацшним тестом. Щкаво, що у 3-х пащентав з позитивним результатом перорального тесту (50%) також виявлялись ознаки гостро! або нещодав-но перенесено!' EBV-шфекцп [48]. ЙмовГрну тригерну роль вГруав у патогенезГ гостро! кропив'янки дослщжували також Arianna Mareri та im (2013 p.). Boни встановили, що im фекщями, Гстотно пов'язаними з гострою кропив'янкою у дней вщ народження до 15 роюв були CMV, EBV, HSV1/2 та HHV-6. Зокрема, у восьми дней виявлялися ДНК CMV протягом бшьше шж 3-х мГсящв тсля гостро! кропив'янки, а шестеро з них мали подальшГ рецидивукта кропив'янки
[12].
Щодо HHV-6, то в дослщженнях, проведених Nordström та im (2010 р.) встановлено, що HHV-6-серопозитивш дни вжом 18 мГсящв мали значно рщше IgE-сенсибШзащю, шж 1х серонегативш ровесники. Наявшсть IgG до HHV-6 також асощювалася зГ зменшенням продукци Т-лГмфоцитами (CD4+) ^2-асоцшованих цитоюшв IL-5 та IL-13 при спшь-ному !х культивувант in vitro з алогенними плазмоцитар-ними дендритними клнинами пуповинно! крови КрГм того, доведено, що вплив HHV-6 саме на дендритш клгтини збшь-шував продукщю ними альфа-штерферону (INF-y), що призводило, за висновком науковщв, до зменшення Th2-i-мунно! вщповщ, вщтак, знижувало у дней продукщю IgE до поширених алергешв [31].
Таким чином, бшьшГсть результатГв описаних вище дослщжень тдтверджують ппотезу, що герпесвГруси, зокрема EBV, CMV, HHV-6 чи !х поеднання можуть превентивно вплинути на формування IgE-сeнсибiлiзацii у певне сприй-нятливе модифжацшне вжове вжно (у вщ 2-3-х роюв) i пов'язаш з сощально-економГчним статусом [16, 27].
Однак, дослщження мехашзмГв впливу вГруав на формування алергопатологи, у тому числГ - з використанням сучасних технологш, тривають.
Одна Гз версш полягае у полжлональному стимулюючо-му впливГ вГруав на Гмунну систему. Зокрема, у той час як первинна симптоматична EBV-шфекщя супроводжуеться активною Т-клГтинною вГдповГддю та продукщею значно! кГлькостГ антитш [16], сила Гмунно! вГдповГдГ на цю im фекцГю у дГтей без симптоматики е невГдомою. При цьому пщвищет рГвнГ Th1- та ^2-залежних цитокГнГв, що були виявлет у дворГчних серопозитивних немовлят, можуть бути показником тригерного ефекту цього вГрусу [22]. Залежно вщ вжу первинного ГнфГкування мГтогенний ефект EBV вщграе двояку роль щодо розвитку IgE-сeнсибiлiзацii. При тривалГй симптоматичнш EBV-iнфeкцii легко виявити гетерофшьт атитГла (IgM проти гетерологГчних анти-генГв еритроцитГв, наприклад коня чи бика), однак вони, як правило, вщсутт у первинно шфтованих дией без клГнГчно! симптоматики [19]. Можливим поясненням цього явища е вщсуттсть у ранньому вщ дозрших B-клГтин до гетерофГльних антигенГв через недостатнью !х експози-цГю. За таким же принципом вщбуваеться i сенсибГлГзацГя органГзму до алергенГв довкшля, що потребуе бшьше часу i розвиваеться, як правило, мГж першим i десятим роками життя [52]. Biдтак, через вГдсутнГсть алергенспецифГчного пулу клГтин пам'ятГ у ранньому дитячому вщ, на вГдмГну вГд тзнього, мГтогенний ефект EBV не провокуватиме алерпч-ний Гмунний профГль.
Альтернативним мехатзмом, що не заперечуе попе-реднГй i може доповнювати його, е наступний: пригнГчений через EBV-шфекщею вроджений ГмунГтет виступае сприят-ливим тлом для шших мжробюлопчних агентГв, що може стимулювати формування адаптативного Гмуштету (як до-датковий Гмпульс для Гмунно! системи). На даний час е не-достатньо вщомостей про безпосереднГй вплив EBV-Гнфек-ци на клГтиннГ фактори вродженого Гмунгтету - фагоцити [41, 44]. За останшми даними, EBV мае здатшсть ГнфГку-вати моноцити та розмножуватись у них [32], викликаючи порушення функцГй цих клГтин [33]. Сьогодт доведено, що Гснують двГ основш популяцП моноцитГв з низкою сво'х особливостей: CD14++CD16 (90-95%) - це класичш моноцити, CD14+CD16+ (5-10%) - некласичш чи прозапальнГ,
яю також експерсують високi piBHi молекул головного комплексу ricTOcyMicHocri (MHC II) i ко-стимулюючi молекули [29, 46]. Мшенню для EBV виступають лише CD14+/CD16+ моноцити, яю мають високу здатнiсть до диференщювання у дендритнi клiтини (DC). Зокрема, даний вiрyс шляхом шдукцп апоптозу може викликати загибель CD14+CD16+ клггин, тим самим перешкоджаючи утворенню DCs [47]. Таким чином, описаний мехашзм призводить до тимчасового вщтермшування специфiчноi iмyнноi вiдповiдi до EBV, що забезпечуе ефективне поширення вiрyсy в клйинах-мше-нях [41]. Щкаво, що в EBV-серопозитивних дворiчних дггей вiдзначалась як вiрогiдно менша юльюсть NK, так i зниже-ний синтез цими клггинами IFN-y ж^вняно з серонегатив-ними ровесниками [30]. Можливим поясненням е те, що EBV шфжоваш суб'екти мали меншу частку CD14+CD16+ клiтин в активному сташ, що й було зумовлене описа-ною вище дiею вiрyса на даний вид моноцитiв. Осюльки, CD14+CD16+клiтини видiляють прозапальнi цитокiни [46], зокрема IL-12 (Sohlberg & al, неопублжоваш дат), вони можуть впливати на продукщю IFN-y NK-клiтинами. Цей мехашзм може пояснити наявшсть менших рiвнiв IFN-y в EBV-серопозитивних немовлят. Крам того, ко-iнфекцiя з CMV посилюе пригнiчyвальний ефект EBV, зокрема най-нижчi рiвнi ifn-y in vitro та in vivo були встановлеш у немовлят, яю були серопозитивними до обох вiрyсiв [30]. По-яснення цього явища потребуе подальшого вивчення.
Було також визначено, що гостра EBV-шфекщя в оаб без клiнiчноi симптоматики не супроводжуеться надмiрною пролiферацiею Т-клiтин, незважаючи на високе вiрyсне на-вантаження у кровi [43]. Цей факт вказував на невiдомi ще регуляторш механiзми, якi здатнi модулювали Т-клиинну вiдповiдь. Одна iз версiй полягала в ще!, що EBV може im-цiювати пiдвищенy продyкцiю IL-10 [37, 40] та TGF-бета [53] Т-регуляторними лiмфоцитами (T-reg), i що не менш важ-ливо - синтезувати власний гомолог людського IL-10 [28]. Крiм того доведено, що аналопчний людському IL-10 про-дукуеться також CMV [42]. Гомолопчний IL-10 може приг-нiчyвати процесинговий i презентацшний потенцiал анти-генпрезентуючих клатин i тим самим «вимкнути» систему Т^мфоципв, подiбно до пригнiчyючоi здатност T-reg. Почергово, як EBV, так i CMV можуть активувати полжло-нальнi B-лiмфоцити для вироблення антитш з рiзною спец-ифiчнiстю i, таким чином, перешкоджати здатностi алер-генiв для зшивання з B-клггинними рецепторами (подiбне вiдбyваеться при паразитарних iнвазiях). Данi результати давали додаткову пщтримку для гiпотези, що конкретш характеристики EBV i/або CMV-шфекцп, а не iнфекцii як таю, можуть впливати на ризик IgE-сенсибiлiзацii. Однак рiзницi мiж рiвнями IL-10 у EBV-серопозитивних i серонегативних
дГтей виявлено не було. Також у серопозитивних дворiчних дГтей визначена вища полiклональна продукцiя цитокiнiв [13], що е типовим для EВV-iнфекцii i спростовуе можливе iнгiбування Т-клiтинноi вщповщ [38].
Сьогоднi розглядаеться можливiсть асощативного зв'яз-ку алергii i герпесвiрусiв через механiзми впливу цих вiрусiв на експресiю i функцiональнi ефекти toll-like receptors (TLRs). Система TLRs вщповщае за первинне розпiзнавання ш-фекцiйних агентiв, що призводять до посилення активност вродженоi та запуску адаптивноi iмунноi вiдповiдi. Вiрусна активащя TLRs стимулюе противiрусну iмунну вщповщь, однак вiруси можуть також використовувати цi рецептори для пiдвищення власно!' реплiкацii [14, 40]. Основними вну-трiшньоклiтинними TLRs е TLR7 i TLR9, якi експресують-ся переважно дендритними клггинами та В-лГмфоцитами. Стимулящя TLR9 у B-лiмфоцитах призводить до продукцп ними IL-6, TNF та IgG. Доведено, що в вГрус iнфiкованих В-лiмфоцитах е низька експреая TLR9. Виявлено, що EBV у латентному сташ продукуе латентний мембранний про-теш 1 (LPM 1). Даний бшок е сильним шпбГтором TLR9 транскрипцii [35]. LMP 1 може сприяти зниженню Гмуште-ту на раншх стадГях EВV-iнфекцii, блокуючи IFN-секрецш i збшьшуючи транскрипцш протизапального цитоюну 1Л-10 [36]. КрГм TLR9, EBV шфекщя також пов'язана з пригнь ченням транскрипцii i функцюнальних можливостей TLR2 [51]. Щкаво, що цей ефект викликаеться неструктурним EBV бшком - dUTPase (дезоксиуридин 5-трифосфат нукле-отидогщролаза), який розшзнаеться TLR2. Даний бшок за рахунок активацii ядерного фактора kB (NF-kB) у юнцево-му еташ призводить до пригшчення транскрипцii TLR2 [23, 50]. Таким чином, вГрус здатний впливати на регуляцш як TLR2, так i TLR9, що може шщшвати порушення гмунно!' вщповщ, i як наслщок - створювати умови для формування патолопчних змш [1, 49].
Отже, пошуки мехашзмГв вГрусного впливу на функцю-нування гмунно! системи тривають. Проведений нами огляд жуково! лгтератури вказуе на значш досягнення у цьому на-прямку, однак низка питань залишаються вщкритими. Зага-лом, отримаш результати з одного боку можуть бути клю-чем у розумшш патогенезу та розробщ нових дГагностичних маркерГв алергопатологп на раншх етапах формування, а з шшого боку - чи не постане у недалекому майбутньому пи-тання щодо корекцii парадигми традицiйноi медицини XX столитя - тотальноi боротьби з шфекщями? Осюльки бага-то шфекцшних агентГв, в т.ч. герпесвГруав, запрограмоваш на пожиттеве ствГснування з людським оргашзмом, то чи не можна шляхом впливу на такий «симбюз» використати ix з профшактичною метою?
ЛГтература.
1. Зубченко С.А. Роль TLR9 для изучения эффективности использования противовирусной терапии при хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции в стадии репликативной активности / С.А. Зубченко // Natural and Technical Sciences. - 2015. - 111(7), Issue 58, P. 14-18.
2. Зубченко С.А. Прогностическое значение регуляторных Т-лимфоцитов при Эпштейна-Барр вирусной инфекции / С.А. Зубченко // Natural and Technical Sciences. - 2014. - 11(3), Issue 21, P. 38-41.
3. Епштейна-Барр вГрусна шфекщя в стадп реактивацп: клшжо-Гмунолопчш критерп дГагностики та принципи лжу-вання / В.В. Чоп'як Г.О. Потьомюна, 1.М. Бшянська [та ш.] // 1мунолопя та алерголопя: наука i практика. - 2010. - №1. - С. 129.
4. КазмГрчук В.Е. 1мунозалежна форма мГгреш / В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев // Укр. неврол. журн. - 2008. - №2(7). -С. 27-37.
5. Кудин А.П. Эта «безобидная» вирус Эпштейна-Барр инфекция. Часть 3. Хроническая BЭБ-инфекция и хронические BЭБ-ассоциированные заболевания /А.П. Кудин // Медицинские новости. Архив. - 2006. - №9. - С.24-30.
6. Роль клеток-регуляторов CD4+/CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний / А.А. Bоробьев, С.Н. Быковская, Е.П. Поликов [и др.] // Bестник РАМН. - 2006. - №9-10. - С. 24-29.
7. Современная терапия герпесвирусных инфекций: руководство для врачей / Исаков BA., Сельков С.А., Мошетова Л.К. [и др.] // СПб. - 2004. - 168 с.
8. Чоп'як B.B. Аналiз поширеносл гшер IgE-синдрому серед практично-здорових оаб юнацького вжу / B.B. Чоп'як, С.О. Зубченко, 1.П. Паачнюк // Bira^ проблем бюлогп i медицини. - 2014. - Bип.3, Том 1(10). - С. 380-387.
9. Чоп'як B.B. Здоровий споаб життя як зааб iмyнопрофiлактики / B.B. Чоп'як, К.К. Бшяев // Клшчна iмyнологiя. Алерголопя. 1нфектолопя. - 2008. - №3. - С. 76-79.
10. Adoptive immunotherapy with CMV-specific cytotoxic T lymphocytes for stem cell transplant patients with refractory CMV infections / Bao L., Cowan M.J., Dunham K. [et al.] // J. Immunother. - 2012. - Vol. 35 (3). - P. 293-298.
11. Ashshi A.M.Detection of human cytomegalovirus, human herpesvirus type 6 and human herpesvirus type 7 in urine specimens by multiplex PCR / A.M. Ashshi, P.E. Klapper, R.J. Cooper // J. Infect. - 2003. - Vol.47 (1). - P. 59-64.
12. Arianna Mareri Herpesvirus-Associated Acute Urticaria: An Age Matched Case-Control Study / Mareri Arianna, P. Stuart, К. Adler // J. Allergy Clinical Immunol - 2013.-V.8.- P. 203-09.
13. Baumann M. A. Interleukin-5 is an autocrine growth factor for Epstein-Barr virus transformed B lymphocytes / M. A. Baumann, C. C. Paul // Blood - 1992. - V.79. - P. 1763-1767.
14. Beutler B.Inferences, questions and possibilities in Toll-like receptor signalling / B. Beutler // Nature -2004. - V.430. - P. 257-263
15. Characterization of Epstein-Barr virus (EBV) infected natural killer (NK) cell proliferation in patients with severe mosquito allergy, establishment of an IL-2-dependent NK-like cell line / I. Tsuge, T. Morishima, M. Morita [et al.] // Clin. Exp. Immunol. -1999. - V.115. - P. 385-392.
16. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection / J.I. Cohen // N. Engl. J. Med.- 2000.- V.343.- P. 481-92.
17. Correletion between Epstein-Barr virus antibodies, serum IgE and atopic disease / M. Calvari, C. Alssandri, G. Paolane [et al.] // Pediatric Allergu and immunologu. - 1997. - V.8 (1). - P. 91-96.
18. Cytomegalovirus infection and development of allergic diseases in early childhood: interaction with EBV infection?/ A. Sidorchuk, M. Wickman, G. Pershagen [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.- 2004.- V.114.- P. 1434-40.
19. Diagnostic importance of heterophile antibodies and immunoglobulins IgA, IgE, IgM and low-avidity IgG against Epstein-Barr virus capsid antigen in children / M. Votava, D. Bartosova, A. Krchnakova [et al.] // Acta Virol. -1996.- V.40.- P. 99-101.
20. Does early EBV infection protect against IgE sensitization? / Caroline Nilsson [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2005. -V.116. - P. 438-444.
21. Early-life EBV infection protects against persistent IgE-sensitization / S. Saghafian-Hedengren, E. Sverremark-Ekström, A. Linde [et al.] // J. Allergy Clinical Immunol. - 2009. - V.125(2). - P. 433-8.
22. Epstein-Barr virus and cytomegalovirus are differentially associated with numbers of cytokine-producing cells and early atopy / C. Nilsson, A.K. Larsson, М. Sigfrinius [et al.] // Clin. Exp. Allergy - 2009.- V.39.- P. 509-17.
23. Epstein-Barr virus encoded dUTPase activates NF-kappa B through the TLR2 and MyD88 dependent signaling pathway / M. E. Ariza, R. Glaser, P. T. Kaumaya [et al.] // J. Immunol. - 2009. - V.851-859. - P. 182-193.
24. Epstein-Barr virus infection in childhood may precipitate atopic diseases / Reiko Okudaira, Tokuko Mukoyama [et al.] // Allergology International. - 2005. -V.54. - P. 483-490.
25. Epstein-Barr virus infection is not associated with development of allergy in children / A. Sidorchuk, F. Lagarde, G. Pershagen, M. Wickman // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2003.- V.22. - P. 642-7.
26. Epstein-Barr virus inhibits the development of dendritic cells by promoting apoptosis of their monocyte precursors in the presence of granulocyte macrophage-colony-stimulating factor and interleukin-4 / L. Li [et al.] // Blood -2002. - V.99. - P. 3725-34.
27. Exercise induced bronchospasm in Ghana: differences in prevalence between urban and rural schoolchildren / E.o. Addo Yobo, A. Custovic, S.C. Taggart [et al.] // Thorax - 1997. - V.52. - P. 161-5.
28. Expression of interleukin-10 activity by Epstein-Barr virus protein BCRF1/ D. H. Hsu [et al.] // Science - 1990. - V. 250. - P. 830-832.
29. Gordon S. Monocyte and macrophage heterogeneity / S. Gordon, P. R. Taylor // Nat. Rev. Immunol.- 2005. - V. 5. - P. 953964.
30. Herpesvirus seropositivity in childhood associates with decreased monocyte-induced NK cell IFN-gamma production / S. Saghafian-Hedengren, Y. E. Sundström Sohlberg, C. Nilsson [et al.] // J. Immunol.- 2009. - V.15. - P. 2511-7.
31. Infection of infants with human herpesvirus type 6 may be associated with reduced allergic sensitization and T-helper type 2 development / I. Nordström [et al.] // Clinical & Experimental Allergy. -2010. - V.4. - P. 882-890.
32. Infection of primary human monocytes by Epstein-Barr virus / M. Savard [et al.] // J. Virol. - 2000. - V.74.- P. 2612-2619.
33. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha transcription by Epstein-Barr virus / Gosselin J. [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1991. - V.21.- P. 203-208.
34. Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of singlestranded RNA / S. S. Diebold, T. Kaisho, H. Hemmi [et al.] // Science -2004. - V.303. - P. 1529-1531.
35. Latent membrane protein 1 is critical for efficient growth transformation of human B cells by Epstein-Barr virus / U. Dirmeier, B. Neuhierl, E. Kilger [et al.] // Cancer Res. - 2003. - V.63. - P. 2982 - 89.
36. Pegtel D. M. Multiple roles of LMP1 in Epstein-Barr virus induced immune escape / D. M. Pegtel // Semin. Cancer Biol. -2008. - V. 18. - P. 388-396.
37. Regulatory T cell activity in primary and persistent Epstein-Barr virus infection/ P. J. Wingate, K. A. McAulay, I. C. Anthony [et al.] // J. Med. Virol.- 2009. - V.81. - P.870-877.
38. Retroviral delivery of viral interleukin-10 into myeloid dendritic cells markedly inhibits their allostimulatory activity and promotes the induction of T-cell hyporesponsiveness / Takayama T. [et al.] // Transplantation - 1998. - V.66. - P. 1567-1574.
39. Rystedt I. Increased serum levels of antibodies to Epstein Barr virus in adults with history of atopic dermatitis / I. Rystedt, I.L. Strannegard, O. Strannegard // Int. Arch. Allergy Appl Immunol. - 1984. - V.75. - P. 179-183.
40. Salek-Ardakani S. Epstein-Barr virus encoded interleukin-10 inhibits HLA-class I, ICAM-1, and B7 expression on human monocytes: implications for immune evasion by EBV / S. Salek-Ardakani, J.R. Arrand, M. Mackett // Virology - 2002. - V.304. - P. 342-51.
41. Savard M. Epstein-Barr virus immunossuppression of innate immunity mediated by phagocytes / M. Savard, J. Gosselin // Virus Res.- 2006. - V.119. - P. 134-145.
42. Shaping phenotype, funct ion, and survival of dendritic cells by cytomegalovirus-encoded IL-10 / M.J. Raftery, D. Wieland, S. Gronewald [et al.] // J. Immunol. - 2004. - V. 33. - P. 83-91.
43. Silins S. L. Asymptomatic primary Epstein-Barr virus infection occurs in the absence of blood T-cell repertoire perturbations despite high levels of systemic viral load /S. L. Silins // Blood. - 2001. - V.98. - P. 3739-3744.
44. Smits H.H. Helminth infections: protection from atopic disorders / H.H. Smits, F.C. Hartgers, M. Yazdanbakhsh // Curr Allergy Asthma Rep. - 2005. - V.5. - P. 42-50.
45. Strannegard I.L. Epstein-Barr virus antibodies in children with atopic disease / I.L. Strannegard, o. Strannegard // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.- 1981. - V.64. - P. 314-9.
46. Strauss-Ayali D. Monocyte subpopulations and their differentiation patterns during infection / D. Strauss-Ayali, S. M. Conrad, D. M. Mosser // J. Leukoc. Biol. - 2007. -V. 82. - P. 244-252.
47. The CD16(+) (FcgammaRIII(+)) subset of human monocytes preferentially becomes migratory dendritic cells in a model tissue setting // G. J. Randolph, G. Sanchez-Schmitz, R. M. Liebman [et al.] // J. Exp. Med.- 2002. - V.196.- P. 517-527.
48. The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: a prospective study based on drug rechallenge / J.C. Caubet, L. Kaiser, B. Lemaitre [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2011.- V.27 - P. 218-222.
49. Toll-like receptor 9 contributes to antiviral immunity during gammaherpesvirus infection / S. Guggemoos [et al.] // J. Immunol. - 2008. - V.180. - P. 438-443.
50. Toll-like receptor 9-mediated recognition of Herpes simplex virus-2 by plasmacytoid dendritic cell / J. Lund, A. Sato, S. Akira [et al.] Medzhitov // J. Exp. Med. - 2003. - V. 198.- P. 513-520.
51. Toll-like receptor 4 or 2 agonists decrease allergic inflammation / G. Velasco [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2005. -V. 32. - P. 218-224.
52. Toll-like receptor recognizes bacterial DNA / H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai [et al.] // Nature -2000. - V. 408. - P. 740-745.
53. Wahn U. What drives the allergic march? / U. Wahn // Allergy. - 2000. - V.55. - P. 591-599.
54. Xu, J. Elevated serum levels of transforming growth factor beta1 in Epstein-Barr virus-associated nasopharyngeal carcinoma patients / J. Xu, J. Menezes, U. Prasad, A. Ahmad // Int. J. Cancer - 1999. - V.84. - P. 396- 399.
