CC BY
15
Scientific Research of the Union of Scientists in Bulgaria - Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVII, ISSN 1311-9427, International Conference of Young Scientists, 11 - 13 June 2015, Plovdiv
ЕДНОКРАТЕН ПТХ ТЕСТ ЗА ПРОГНОЗА НА СЛЕДОПЕРАТИВЕН ХИПОПАРАТИРЕОИДИЗЪМ СЛЕД ТОТАЛНА ТИРЕОИДЕКТОМИЯ
Метин Али 1, Любка Алексова 1, Ангел Учиков 1, Бойко Тодоров 1, Боян Нончев 2, Таня Денева 3, Деляна Дафчева 3, Маргарита Русева 4
Клиника по Специална Хирургия, УМБАЛ "Свети Георги"ЕАД Пловдив, Медицински Университет Пловдив
Summary
Total thyroidectomy (TT) today is accepted as a standard surgical procedure for a range of thyroid diseases - toxic and non-toxic or recurrent goiter and thyroid cancer. Postoperative hypoparathyroidism (PHP) after TT expressed with symptoms of hypocalcemia is the most common complication after this procedure. Recently, PTH analyses are being outlined as an important prognostic indicator for determining patients who are at risk of developing hypocalcemia after TT. The number and time of collecting samples for testing are a matter of discussion.
Keywords:
Total thyroidectomy, postoperative hypoparathyroidism, parathyroid hormone.
Резюме
Тоталната тиреоидектомия (ТТ) днес е приета като стандартна хирургична процедура за редица тиреоидни заболявания като токсични и нетоксични или рецидивни струми и тиреоиден карцином. Следоперативният хипопаратиреоидизъм (СХП) след ТТ проявен със симптоми на хипокалциемия е най-честото усложнение след тази процедура. Напоследък, ПТХ анализите се очертават като важен прогностичен показател за определяне на пациентите с риск от развитие на хипокалциемия след ТТ. Въпрос на дискусия е броя и времето на вземане на пробите за изследване.
Цел: Да се определи значимости на ПТХ анализите в различни времеви периоди, като средство за оценка на риска от развитие на СХП след ТТ.
Методи: Проведе се проспективно проучване върху 75 пациента претърпяли тотална тиреоидектомия за периода декември 2010 г. - април 2014 г. Анализира се предиктивната стойност на ПТХ за развитие на СХП проявен със симптоми на хипокалциемия на 6-ти, 20-ти, 48-ми и 72-ри следоперативен час.
Резултати: ПТХ анализите предоставят приемливо точна информация за прогноза на
следоперативен хипопаратиреоидизъм проявен със симптоми на хипокалциемия независимо от времето на изследване след ТТ, с чувствителност от 82,3% и варираща специфичност от 79,3% - 98,2%. Обаче по-късните анализи са с по-голяма точност за прогноза.
Заключение: Еднократния ПТХ анализ взет по всяко време след ТТ е меродавен (надежден) тест, както за прогноза на еукалциемия така и за прогноза на следоперативна хипокалциемия.
Въведение
Тоталната тиреоидектомия (ТТ) днес е приета като стандартна хирургична процедура за редица тиреоидни заболявания като токсични и нетоксични мултинодуларни гуши, рецидивни струми и тиреоиден карцином.1 Предвид обема на оперативната интервенция на потенциален риск от увреда се излагат околните на щитовидната жлеза структури и органи, като най-уязвими и клинично значими са усложненията свързани с ларингеалните нерви и паращитовидните жлези.2,3 В зависимост от степента на увреда биват преходни (възвратими) и трайни (невъзвратими). Възникването им нерядко води до значителна заболеваемост и удължен болничен престой. Следоперативният хипопаратиреоидизъм (СХП) след ТТ проявен със симптоми на хипокалциемия е най-честото усложнение след тази процедура. Честотата му варира в различни граници според различни източници от 7,8% до 43,3% за преходния и от 0 до 11,4% за трайния СХП.4,5,6 Обичайно високата честота на преходната биохимична хипокалциемия след ТТ, дава основание на някои автори да разгледат този феномен не като усложнение, а като очакван терапевтичен проблем.1 Обаче, при несвоевременна диагностика и лечение, появата на симптоматична хипокалциемия може да разгърне животозастрашаваща клинична картина на тетания с неприятни последици за пациента.7 Предвид това някои хирурзи предписват превантивна заместителна терапия непосредствено след ТТ, а други въз основа на получените резултати от серийните калциеви измервания.4,8,9,10,11,12 И двете стратегии изглеждат нецелесъобразни тъй като първата подлага пациентите на риск от страничните ефекти от евентуално ненужното лечение, а втората ги натоварва с многократни венепункции и удължен болничен престой. Напоследък, ПТХ анализите се очертават като ефективен метод за определяне на рисковите групи болни за развитие на симптоматична хипокалциемия след ТТ.13,14,15 ПТХ анализите са с потенциал да навлязат в рутинна употреба като предиктивен маркер за еукалциемия. Въпреки тази доказана ефикасност, до момента няма консенсусно приети препоръки за периода от време на изследване на ПТХ в който теста да е с най-висока прогностична стойност. В настоящия анализ се опитахме да определим предиктивната стойност на ПТХ в различните времеви периоди, с оглед избора на най-подходящо време за оценка.
Материал и методи
Настоящото клинично проучване е последващ анализ за значимости на ПТХ, като средство за оценка на риска от развитие на СХП проявен със симптоми на хипокалциемия. Изследвани са общо 143 пациента с извършена тотална тиреоидектомия за периода декември 2010 г. -април 2014 г. От тях 75 пациента, отговарящи на критериите за включване, са обхванати като основна група след писмено информирано съгласие, при които е използван метод за мониториране на ПТХ нивата - пред и следоперативно на 6-ти, 20-ти, 48-ми и 72-ри час. Изключващи критерии бяха отклонения в стойностите на ПТХ и калций, както и високорискови пациенти оценени > 3 степен по ASA(American Society of Anesthesiology). Всички болни бяха наблюдавани проспективно за най-малко 3 месеца. Използвани са абсолютните стойности
на ПТХ с референтни граници от 12 до 88pg/ml. Референтни граници на калциевите нива са 2.12-2.62 mmol/l. Всички пациенти бяха клинично оценени за симптоми или белези на следоперативна хипокалциемия. Тази оценка за латентна тетания се извършваше чрез данни събрани от анамнезата и някои клинични тестове (симптоми на Chvostek или Trousseau). СХП беше дефиниран при ПТХ <12 pg/ml придружени с поява на симптоми на хипокалциемия. Статистическата обработка бе извършена със статистически пакет SPSS версия 17. За определяне на мярките чувствителност, специфичност, позитивна предиктивната стойност, негативна предиктивната стойност и точност се използва McNemar's Chi-Square Test.
Резултати
Всички 75 пациенти подложени на ТТ бяха клинично оценени за симптоми или белези на следоперативна хипокалциемия. В зависимост от това се разделиха на две функционални групи -симптоматични и асимптоматични. Общо 17(22.7%) болни развиха симптоми на хипокалциемия, останалите 58 (77.3%) бяха асимптоматични. Не се установиха статистически значимими различия при съпоставяне на средните предоперативни нива на ПТХ при симптоматичните 44.9 pg/ml с тези на асимптоматичните 51.2 pg/ml (Р>0.05). Средните следоперативни стойности на ПТХ за всички времеви периоди бяха със статистически значим спад спрямо изходните нива и за двете функционални групи (Р>0.001) (Таблица 23). Тази динамика в средните нива на ПТХ за всичките времеви периоди на изследване оставаше в субнормални граници за симптоматичната група и в референтни такива за асимптоматичната група (Таблица 1).
Таблица 1. Стойности на средните нива на ПТХ сравнени при симптоматичната и асимптоматичната групи.
ПТХ пациенти n Средни нива Стандартно отклонение Стандартна грешка t P
ПТХ предоперативно симптоматични 17 44,976 19,0074 4,6099 1,059 0,293
асимптоматични 58 51,279 22,2402 2,9202
ПТХ 6-ти час симптоматични 17 8,176 11,0040 2,6688 4,527 <0,001
асимптоматични 58 25,573 20,6874 2,7644
ПТХ 20-ти час симптоматични 17 9,423 14,1212 3,4248 3,562 <0,001
асимптоматични 58 28,517 20,6829 2,7158
ПТХ 48-ми час симптоматични 17 9,760 14,3918 3,5979 5,152 <0,001
асимптоматични 58 35,241 25,8467 3,3938
ПТХ 72-ри час симптоматични 17 8,251 10,7436 2,6859 7,259 <0,001
асимптоматични 58 39,573 19,6903 3,3768
С цел определяне на предиктивната стойност на теста се проведе сравнителен анализ за различните времеви периоди. Установи се че на 6-ти и 20-ти час, 26 от болните бяха със субнормални стойности на ПТХ от които 14 (53,85%) развиха симптоми на хипокалциемия, докато от останалите 49 болни с нормални нива на ПТХ само трима от тях развиха симптоми на хипокалциемия. Съответно предиктивната стойност на теста за двете времеви периоди, а именно за 6-ти и 20-ти час бе еднаква. За следващите времеви периоди - 48-мия и 72-рия час предиктивната стойност на теста (т.е. вероятността за развитие на симптоми на хипокалциемия при болни предсказали да развият такива) се подобряваше значимо, като на 72 час тя достигна до 93,33%, като 14 (93,3%) от 15 болни със субнормални нива на ПТХ бяха симптоматични. Обобщени резултати относно предиктивната стойност на теста са представени на Фиг. 11, къ-126
дето е видно че за 6-ти и 20-ти час при болни със субнормални нива на ПТХ, вероятността за развитие на симптоми бе 53,83%, за 48-мия час 63,64%, а за 72-рия час бе 93,33% (Фиг. 1).
Фиг. 1. Вероятност за развитие на симптоми през различните времеви периоди.
Чувствителността, специфичността, позитивно и негативно предиктивната стойност за способността на ПТХ за предсказване на СХП проявен със симптоми на хипокалциемия бяха изчислени за четири времеви периода както следва: на 6-ти, 20-ти, 48-ми и 72-ри следоперативен час (Таблица 2). Чувствителността, специфичността и позитивно предиктивната стойност се подобряваха във времето в по следващите анализи, като най-добър резултат се установи на 72-ри час.
Таблица 2. Чувствителност и Специфичност на ПТХ за предсказване на СХП, проявен със симптоми на хипокалциемия в различни времеви периоди.
Чувствителност Специфичност ППС НПС Точност
ПТХ 6-ти час 95%ИД 82,35% 56,55-95,99% 79,31% 66,64-88,82% 53,85% 33,39-73,39% 93,88% 83,11-98,65% 80%
ПТХ 20-ти час 95%ИД 82,35% 56,55-95,99% 79,31% 66,64-88,82% 53,85% 33,39-73,39% 93,88% 83,11-98,65% 80%
ПТХ 48-ми час 95%ИД 82,35% 56,55-95,99% 86,21% 74,61-93,83% 63,64% 40,67-82,76% 94,34% 84,32-98,75% 85,33%
ПТХ 72-ри час 95%ИД 82,35% 56,55-95,99 98,28 90,73-99,71 93,33 67,98-98,89 95,00 86,06-98,90 94,66%
ИД (интервал на доверителност), ППС (позитивна предиктивна стойност), НПС (негативна предиктивна стойност)
Дискусия
Паратиреоидната дисфункция заема основно място в етиологията на СХП.15
Деваскуларизацията, директното травмиране при дисекция и тяхната непреднамерена ексцизия са от водещите механизми за редуциране на ПТХ нивата с последващ спад на серумната калциевата концентрация (хипокалциемия).16 Докато, другите възможни усложнения свързани с увреда на ларингеалните нерви или недобрата хемостаза, биха се проявили в рамките на първите 24 часа, то калциевият надир понякога може да настъпи по-късно дори в следващите няколко следоперативни дни.9-11,17 Хипокалциемията протича в две форми: асимптоматична
(биохимична) и симптоматична. Клиничната й изява е в зависимост от тежестта на хипокалциемията, която може да се прояви като латентна или манифестна животозастрашаваща тетания с гърчове и ларингоспазъм.7
Доскоро, определянето на високорисковите пациенти за развитието на това усложнение се осъществяваше чрез клинични наблюдения за симптоми или белези, както и чрез многократни кръвни тестове за анализ на калциевите нива, обикновено изискващи следоперативно проследяване от 24 до 48часа.9,10,17 Установено е че, докато възходящата тенденция на калциевите нива получени от две последователни измервания са сравнително надеждни за еукалциемия, то предиктивната им роля за определяне на развитието на хипокалциемия при низходяща тенденция е "лоша" . Освен това, този феномен е невинаги отговорно специфичен в тиреоидната хирургия.9,10,11,17,18 След въвеждането на имунорадиометричните методики за измерване на интактния ПТХ, тяхната клинична употреба е с доказана ефективност в рутинната практика за ранното идентифициране на високорисковите пациенти за развитие на симптоматична хипокалциемия след ТТ.19,20 Тясната корелация на нормалните следоперативни ПТХ нива с еукалциемия след TT е доказана в редица проучвания.6,11,13-,15 Макар и нееднозначно е установено, че ниските ПТХ нива също предсказват прецизно развитието на следоперативна хипокалциемия.21,22,28-31 С цел изграждане на алгоритми за действие и добиване на акуратни резултати в настоящия анализ се изследваха и съпоставиха показателите чувствителност и специфичност. Най-ниски резултати се отчетоха за 6-ти и 20-ти следоперативен час, но се установи, че освен, че се подобряваха във времето, техният предел за всичките анализи бе над 70%, т.е. очакваната прогноза за функционалния изход е сравнително висока (Таблица 2). Подобни резултати с нарастващ прогностичен тренд във времето са изложени и от други автори.7,22,24 Така например Lombardi и сътр. след мно-гократното проследяване на ПТХ 0, 2, 4, 6, 24 и 48 часа след оперативната интервенция, уста-новяват, че стойности на хормона под долна референтна граница (< 10 pg/ml) на 4-ти и 6-ти час най-коректно предсказват хипокалциемия с чувствителност 94% и 100% специфичност.22 В друг подобен анализ проведен от Graciano и сътр. след серийно проследяване на нивата на ПТХ установяват, че стойности на хормона под долна референтна граница (<11 pg/ml) на 12-ти следоперативен час са с по-добра чувствителност 90,3% и специфичност 87,3% спрямо тези измерени периоперативно или на 4-ти следоперативен час. Освен това, авторите не намират статистически значими различия при съпоставяне на резултатите от серийното (няколкократното) измерване на ПТХ при даден пациент спрямо еднократния такъв ПТХ анализ.7 От Таблица 2 е видно , че позитивно предиктивната стойност на теста до 72-ри час бе сравнително слаба, но негативно предиктивната стойност за всички времеви периоди е над 90%. В съвременно проспективно проучване проведено от Lee и сътр. върху 817 пациента с извършени ТТ и проследяващ ПТХ мониториг е също установено, че негативната предиктивна стойност на теста е много по-добра спрямо неговата позитивната предиктивна стойност.23 От извършената справка относно чувствителността и специфичността на теста като предиктор на следоперативна хипокалциемия се установи че нашите анализи са сходни с тези изложени в литературните източници, които са с варираща чувствителност от 64 до 100% и специфичност от 72 до 100% и съответно отбелязаните позитивна предиктивна стойност на теста са от 44 до 90% и негативна предиктивна стойност от 96 до 99%.23,24
Нашите резултати съответстваха с тези отчетени по-горе анализи. Високи над 90% резултати за негативната предиктивна стойност за всички времеви периоди можеха да определят пациентите с нисък риск за развитие на хипокалциемия. Сравнително висока над 75% оста-ваше и специфичносттта на теста, който резултат също може да се тълкува като приемлив за прогноза. Получените данни ни дават основание да направим заключение, че независимо от времето на измерване при установени нормални нива на ПТХ, вероятността от развитие на СХП, проявен със симптоми на хипокалциемия е твърде ниска. Обратното заключение, обаче, остава несигурно поне до 72-ри час. Ето защо ПТХ анализите се очертават като полезен
инструмент за стратифициране на пациентите към групи с висок или нисък риск от развитие на следоперативна хипокалциемия. ПТХ анализите предоставят приемлива информация в кратък срок и по всяко време данни за клиничния и биохимичен статус на пациента.21,24,25 Някои изследователи приемат релативният спад на ПТХ спрямо изходните за по-значим прогностичен фактор.25,26,27 Други разчитат на по-точни резултати при анализ на абсолютния спад.7,28-31 Grodski и Serpel от обширен анализ установяват, че както абсолютните нива така и процентния спад могат да бъдат използвани с еднаква точност и прецизност.21 Поради факта, че и двата резултата биха могли да се използват с еднаква точност и прецизност, и че релативния спад ще е възможен след няколко изследвания (натоварващи допълнително себестойността на теста) и нашите възгледи за основната цел (извеждане на алгоритъм за поведение на база само еднократен тест) мотивираха употребата на абсолютните стойности в този анализ. Освен това, те биха могли да се използват по всяко следоперативно време, без необходимост от сравнение с предходни изследвания, което ще е свързано с по-малко кръвни проби. Тези хипотези очертават този избор за по-практичен и рационален.
Заключение
Коментираните резултати ни дават основание за дефиниране на следните по-важни заключения: ПТХ анализите предоставят приемливо точна информация за прогноза, независимо от времето на изследване. Вероятността за развитие на СХП, проявен със симптоми на хипокалциемия при пациента с нормални нива на ПТХ, е особенно ниска, независимо от времето на анализа. Също така тази предиктивна стойност е с приемлива вероятност за развитие на СХП със симптоми на хипокалциемия при ниски стойности на ПТХ. Еднократния ПТХ анализ взет по всяко време след операция е меродавен (надежден) тест, както за прогноза на еукалциемия така и за прогноза на следоперативна хипокалциемия.
Библиография
LDelbridge L. Total thyroidectomy: the evolution of surgical technique. ANZ J Surg. 2003 Sep;73(9):761-8
2.Bhattacharyya N, Fried MP. Assessment of the morbidity and complications of total thyroidectomy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128(4):389-392
3.Chia SH, Weisman RA, Tieu D et al. Prospective study of perioperative factors predicting hypocalcemia after thyroid and parathyroid surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;132(1):41-45.
4.Bellantone R, Lombardi CP, Bossola M, et al, Total thyroidectomy for management of benign thyroid disease: review of 526 cases.World J Surg 2002, 26:14681471.
5.Liu Q, Djuricin G, Prinz RA. Total thyroidectomy for benign thyroid disease. Surgery 1998;123:2-7.
6.Aluffi P, Aina E, Bagnati T, Toso A, Pia F. Prognostic factors for definitive hypoparathyroidism following total thyroidectomy. Acta Otorrinolaringol Esp. 2008 Aug-Sep;59(7):321-4.
7.Graciano AJ, Chone CT, Fischer CA. Applicability of imediate, late or serial intact parathyroid hormone measurement following total thyroidectomy. Braz J Otorhinolaryngol 2012;78(5):78-82.
8.Abboud B, Sleilaty G, Zeineddine S et al. Is therapy with calcium and vitamin D and parathyroid autotransplantation useful in total thyroidectomy for preventing hypocalcemia? Head Neck 2008; 30(9):1148-1154; discussion 1154-1155.
9.Adams J, Andersen P, Everts E, et al. Early postoperative calcium levels as predictor of hypocalcemia. Laryngoscope 1998; 108:1829-1831.
10.Husein M, Hier MP, Al-Abdulhadi K, Black M. Predicting calcium status post-thyroidectomy with early calcium levels. Otolaryngol Head Neck Surg 2002 127:289-293
11.Quiros RM, Pesce CE, Wilhelm SM, Djuricin G, Prinz RA. Intraoperative parathyroid hormone
levels in thyroid surgery are predictive of postoperative hypoparathyroidismand need for vitamin D su pplementation Am J Surg. 2005 Mar;189(3):306-9.
12.Roh JL, Park CI. Routine oral calcium and vitamin D supplements for prevention of hypocalcemia after total thyroidectomy. Am J Surg 2006;192:675-678
13.Vanderlei FA, Vieira JG, Hojaij FC, Cervantes O, Kunii IS, Ohe MN, Santos RO, Abrahao M. Parathyroid hormone: an early predictor of symptomatic hypocalcaemia after total thyroidectomy. World J Surg 2012; 36:1503-8.
14.Lindblom P, Westerdahl J, Bergenfelz A. Low parathyroid hormone levels after thyroid surgery: a feasible predictor of hypocalcemia. Surgery 2002;131:515-520.
15.AES Guidelines 06/01 Group.Australian Endocrine Surgeons Guidelines AES06/01. Postoperative parathyroid hormone measurement and early discharge after total thyroidectomy: analysis of Australian data and management recommendations. ANZ J Surg. 2007;77(4):199-202.
16. Hermann M, Ott J, Promberger R, Kober F, Karik M, Freissmuth M. Kinetics of serum parathyroid hormone during and after thyroid surgery. Br J Surg. 2008;95(12):1480-7.
17.Szubin L, Kacker A, Kakani R, Komisar A, Blaugrund S, The management of post-thyroid-ectomy hypocalcemia. Ear Nose Throat Journal, 1996 Sep, Vol. 75, Issue 9;612-616
18.Gulluoglu BM, Manukyan MN, Cingi A, Yegen C, Yalin R, Aktan AO. Early prediction of normocalcemia after thyroid surgery. World J Surg. 2005;29(10):1288-93.
19. Gao P, Scheibel S, D'Amour P, John MR, Rao SD, Schmidt-Gayk H, et al. Development of a novel immunoradiometric assay exclusively for biologically active whole parathyroid hormone 1-84: implications for improvement of accurate assessment of parathyroid function. J Bone Miner Res. 2001;16(4):605-14.
20. Goodman WG. The evolution of assays for parathyroid hormone. Semin Dial. 2005;18(4):296-301.
21. Grodski S, Serpell AJ. Evidence for the role of perioperative PTH measurement after total thyroidectomy as a predictor of hypocalcemia. World J Surg. 2008;32(7):1367-1373.
22.Lombardi CP, Raffaelli M, Princi P, et al. Early prediction of postthyroidectomy hypocalcemia by one single iPTH measurement. Surgery. 2004;136(6):1236-1241.
23.Lee Yu-mi, Cho Ja Young, Sung Tae-Yon et al. Clinicopathological Risk Factors and Biochemical Predictors of Safe Discharge after Total Thyroidectomy and Central Compartment Node Dissection for Thyroid Cancer: A Prospective Study. International Journal of Endocrinology 2015;(2015): 6
24.Barczynski M, Cichon' S, Konturek A. Which criterion of intraoperative iPTH assay is the most accurate in prediction of true serum calcium levels after thyroid surgery? Langenbecks Arch Surg 2007; 392(6):693-698
25.Noordzij JP, Lee SL, Bernet VJ et al. Early prediction of hypocalcemia after thyroidectomy using parathyroid hormone: an analysis of pooled individual patient data from nine observational studies. J Am Coll Surg. 2007;205(6):748-754.
26.Alia P, Moreno P, Rigo R et al. Postresection parathyroid hormone and parathyroid hormone decline accurately predict hypocalcemia after thyroidectomy. Am J Clin Pathol. 2007;127(4):592-597.
27.Del Rio L, Castro A, Bernaldez R et al.Parathyroid hormone as a predictor of post-thyroidectomy hypocalcemia. Acta Otorrinolaringol Esp. 2011; 62(4):265-273.
28.Soon PS, Magarey CJ, Campbell P, Jalaludin B. Serum intact parathyroid hormone as a predictor of hypocalcaemia after total thyroidectomy. ANZ J Surg. 2005;75(11):977-980.
29.Sywak MS, Palazzo FF, Yeh M, et al. Parathyroid hormone assay predicts hypocalcaemia after total thyroidectomy. ANZ J Surg. 2007;77(8):667-670.
30.Vescan A, Witterick I, Freeman J. Parathyroid hormone as a predictor of hypocalcemia after thyroidectomy. Laryngoscope. 2005;115(12):2105-2108
31.Wiseman JE, Mossanen M, Ituarte PH, Bath JM, Yeh MW. An algorithm informed by the parathyroid hormone level reduces hypocalcemic complications of thyroidectomy. World J Surg 2010;34(3):532-537.
