CC BY
0
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Neuromuscular DISEASES Клинический разбор j Clinical case
_j DOI: https://doi.org/10.17650/2222-8721-2024-14-2-68-77 о
(«Dl
Ев^З-ассоциированный синдром гипотонии, атаксии и задержки психического развития -маска церебрального паралича (описание клинического случая)
Л.З. Афандиева1, Д.Д. Гайнетдинова1, Д.В. И2
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 420012 Казань, ул. Бутлерова, 49;
2ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 680000Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35
Контакты: Дмитрий Витальевич И i.dima.emaii@gmaii.com
Патогенные нуклеотидные варианты во многих генетических локусах могут вызывать состояния, подобные церебральному параличу. Установление этиологического диагноза имеет важное клиническое значение для оптимального менеджмента заболевания и его лечения.
Представленный семейный случай демонстрирует клинический полиморфизм, ассоциированный с вариантами в гене EBF3, нарушающими регуляцию транскрипции. Описанный нами вариант с.703С>Т (р.ЖЧ235Туг) в гене EBF3 приводит к тяжелым двигательным и интеллектуальным нарушениям, имитирующим церебральный паралич. Своевременное выявление моногенных заболеваний, скрывающихся под маской церебрального паралича, поможет в ранние сроки установить диагноз и провести медико-генетическое консультирование для профилактики повторных случаев в семье.
Ключевые слова: церебральный паралич, ген EBF3, генетика, секвенирование
Для цитирования: Афандиева Л.З., Гайнетдинова Д.Д., И Д.В. EBF3-ассоциированный синдром гипотонии, атаксии и задержки психического развития - маска церебрального паралича (описание клинического случая). Нервно-мышечные болезни 2024;14(2):68-77. Э01: https://doi.org/10.17650/2222-8721-2024-14-2-68-77
EBF3-associated hypotonia, ataxia and delayed development syndrome - the mask cerebral palsy (case report)
L.Z. Afandieva1, D.D. Gaynetdinova1, D.V. I2
1Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia; 49Butlerova St., Kazan 420012, Russia;
2Far Eastern State Medical University, Ministry of Health of Russia; 35Muravyova-Amurskogo St., Khabarovsk 680000, Russia
Contacts: Dmitriy Vitalyevich I i.dima.email@gmail.com
Pathogenetic nucleotide variants at many genetic loci can cause conditions like cerebral palsy. Establishing the etiologic diagnosis is clinically important for optimal disease management and treatment. The presented family case demonstrates a clinical polymorphism associated with variants in the EBF3 gene that impaired transcription regulation. The described variant c.703C>T (p.His235Tyr) in the EBF3 leads to severe motor and intellectual disability mimicking cerebral palsy.
Timely detection of monogenic diseases hiding under the mask of cerebral palsy will help to establish a timely diagnosis and conduct medical and genetic counseling to prevent recurrent cases in the family.
Keywords: cerebral palsy, EBF3 gene, genetics, sequencing
For citation: Afandieva L.Z., Gaynetdinova D.D., I D.V. EBF3-associated hypotonia, ataxia and delayed development syndrome - the mask cerebral palsy (case report). Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2024;14(2):68-77. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/2222-8721-2024-14-2-68-77
Введение
Церебральный паралич (ЦП) — это гетерогенная группа расстройств, сопровождающихся непрогрессирующим нарушением движения и контроля позы, возникающих в результате воздействия повреждающих факторов на развивающийся мозг плода или новорожденного. Частота ЦП составляет 2—3 случая на 1000 детей; высокий риск развития нарушений отмечается среди преждевременно родившихся детей, особенно с низкой массой тела при рождении [1—3]. Выраженная инвалидизация при ЦП обусловлена частым сочетанием двигательных расстройств с когнитивными, коммуникативными нарушениями, эпилепсией, нарушениями зрения и слуха. В зависимости от преобладающих двигательных нарушений принято выделять спастические (диплегия, тетраплегия, гемиплегия), дискинети-ческие (дистония, хореоатетоз) и атаксические формы. Однако общая клиническая картина в некоторых случаях не позволяет выделить определенную форму ЦП согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра.
Особое внимание следует обратить на ряд пре-и перинатальных факторов риска формирования ЦП, включающих недоношенность, многоплодие, задержку внутриутробного развития, внутриутробную инфекцию, плацентарную недостаточность, патологические роды, экстренное кесарево сечение, асфиксию при рождении, аспирационные синдромы, неонатальный инсульт, респираторный дистресс-синдром и многое другое [4]. У 30—40 % пациентов с ЦП определить этиологическую природу не представляется возможным [5]. Нейровизуа-лизация с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) является стандартным инструментальным исследованием у детей с первично установленным диагнозом ЦП согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 июня 2015 г. № 339н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при детском церебральном параличе (фаза диагностики и подбора лечения)». При выполнении МРТ головного мозга чаще визуализируются перивен-трикулярное повреждение белого вещества (19 %), диффузное повреждение серого вещества (14 %) и нарушения мозгового кровообращения (11 %) [6, 7]. При этом нормальная нейроанатомия головного мозга визуализируется, по разным данным, у 11—42 % пациентов с ЦП [8, 9]. Вероятно, эта группа пациентов может включать случаи генетически обусловленных заболеваний, представляющих собой фенокопии ЦП. Вышесказанное определяет многолетний интерес к изучению генетических аспектов патогенеза и этиологии данной патологии. Накопленные мировые данные свидетельствуют о высокой частоте генетической природы ЦП (до 10—30 % среди пациентов с ЦП) [10]. В пользу генетической детерминированности ЦП могут свидетельствовать наличие схожих симптомов в семье пробанда, отсутствие явных перинатальных
факторов риска, наличие малых аномалий развития, неврологический дефицит. Близнецовые и семейные ис- > следования выявили сотни генов, в той или иной степе- 2 ни ассоциирующихся с развитием фенотипа ЦП [11, 12]. g Так, рядом авторов доказано участие белков EBF (раннего В-клеточного фактора) сразу в нескольких аспектах раннего нейрогенеза: детерминации, миграции и диф-ференцировке. Белки семейства EBF представляют собой факторы транскрипции, которые регулируют направленную нейрональную спецификацию и дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток посредством комбинаторной регуляции транскрипции генов терминальной дифференцировки [13].
С активным внедрением в клиническую практику методов секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS) выявляемость генетических форм ЦП значительно увеличилась. Проведение пол-ноэкзомного секвенирования у пациентов со спорадическими формами ЦП в 14—53 % случаев позволяет выявить моногенные заболевания [14—19]. По данным разных авторов, патогенные вариации числа копий являются факторами развития фенокопий ЦП в 4—31 % случаев [20—24]. Именно технологии NGS все чаще позволяют обнаружить патогенные варианты в широком спектре генов, участвующих в контроле миграции нейронов и формировании коры, приводящие к нарушениям нейроонтогенеза [25, 26].
В данной статье мы описали семейный случай, включающий 3 пациентов с гетерозиготным патогенным вариантом в гене EBF3, ассоциированный с фе-нокопией ЦП.
Клинический случай
Пробанд — девочка в возрасте 2,5 года (русской национальности, брак не кровнородственный), родилась от 2-й беременности, протекавшей без особенностей, 2-х срочныхродов путем экстренного кесарева сечения (мно-говодие). Масса тела при рождении 3630 г, рост 51 см, оценка по шкале Апгар в конце 1-й минуты — 6 баллов, через 5мин — 8 баллов. Переведена в отделение патологии новорожденных с направительным диагнозом: «Церебральная ишемия с синдромом мышечной дистонии, нео-натальная желтуха». Голову держит с 4 мес, садится с 11 мес, выполняет шаговые движения при основательной поддержке с 18 мес.
При осмотре в возрасте 2,5 года: обращенную речь понимает частично, на свое имя откликается эпизодически; экспрессивная речь преимущественно лепетная. Невербальный интеллект и концентрация внимания снижены. Эмоции малодифференцированы, поведение адекватное. Циркадный ритм не нарушен. Моторные навыки: двигательная активность снижена, повороты головы не ограничены, самостоятельно садится и сидит, осанка вялая, руки поднимает до вертикального уровня с трудом, мелкая моторика слабая, самостоятельно не встает, не ползает, не ходит, при вертикализации опора слабая,
Ъ
±
Рис. 1. Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга пробанда, режим Т2. Визуализируются легкое расширение верхней мозжечковой цистерны (отмечено красными стрелками), признаки перивентрикулярной лейкомаляции (отмечены зелеными стрелками) Fig. 1. Results of magnetic resonance imaging of the brain of the proband, T2 mode. Mild dilation of the superior cerebellar cistern (red arrows), signs of periventricular leukomalacia (green arrows) are visualizing
не удерживает массу тела. Вне помещения перемещается в детской коляске. Навыки самообслуживания по возрасту не развиты. Пассивные движения в полном объеме. Суставы не изменены. Правосторонний сколиоз грудного отдела I степени. Общая гипотрофия. Определяются стойкий двусторонний конвергирующий страбизм, гипотония мимической, артикуляционной мускулатуры (обвисшие щеки, нависшие веки, оттопыренная нижняя губа) и скелетных мышц. Рекурвация в крупных суставах, положительный симптом Оршанского. Мышечная сила: тазовый пояс — 1 балл, нижние конечности — 2 балла, верхние конечности — 3 балла. Симметричная равномерная сухожильная гиперрефлексия. Патологические кистевые и стопные рефлексы с обеих сторон. Координаторных и чувствительных нарушений нет. Тазовые функции: центральные в стадии формирования, периферические не нарушены.
Фенотип: вытянутое лицо, высокий лоб, гипотелоризм, глубоко посаженные глаза, голубые склеры, высокая переносица, маленькие низко расположенные уши, приращенные мочки ушей, короткий подбородок, микрогнатия.
В возрасте 2 лет проведена МРТ головного мозга, отмечены признаки перивентрикулярной лейкомаляции, единичного очага глиоза левой лобной доли, арахноидаль-ной кисты левой височной доли, невыраженного расширения верхней мозжечковой цистерны, умеренных атро-фических изменений зрительных нервов (рис. 1).
Мальчик в возрасте 3,5 года — брат пробанда (сибс). Ребенок от 1-й, не отягощенной беременности, 1-х родов на сроке 36 нед (тазовое предлежание) путем экстренного кесарева сечения. Масса тела при рождении 4125 г, рост 53 см. Оценка по шкале Апгар в конце 1-й минуты — 4 балла, через 5 мин — 5 баллов, через 10 мин — 6 баллов. Интранатальная асфиксия, нарастающая дыхательная недостаточность, в связи с чем ребенок был переведен в от-делениереанимации, где находился на искусственной вентиляции легких в течение 2 дней. Из родильного дома выписан на 5-й день жизни. На 1-м году жизни наблюдался неврологом с диагнозом: «Последствия гипоксически-ишемического по-
ражения центральной нервной системы, синдром двигательных нарушений». Психоречевое и моторное развитие на 1-м году жизни протекало с грубой задержкой.
На момент осмотра в возрасте 3,5 года:реакция на осмотр спокойная, контакт с ребенком формальный, использует указательный жест. В экспрессивной речи звуки и слоги, понимание обращенной речи нарушено, зрительного контакта нет. Невербальный интеллект не соответствует возрасту. Эмоции малодифференциро-ваны. Циркадныйритм не нарушен. Двигательная активность снижена, голову держит с 3мес, но самостоятельно не садится, не стоит, не ползает, не ходит, сидит при подсаживании, осанка вялая, при вертикализации опоры нет, мелкая моторика не развита, вне помещения перемещается в детской коляске. Навыки самообслуживания по возрасту не выполняет. Гипотрофия 1—11 степени. Костно-мышечная система без деформаций, суставы не изменены. Пассивные движения в полном объеме, увеличенный объем пассивных движений в мелких суставах кисти. Взгляд фиксирует, за предметами следит. Глазные щели равные. Двусторонний конвергирующий страбизм. Звуки локализует поворотом головы. Лицо симметрично, рот приоткрыт. Нёбный, глоточный рефлексы высокие. Голос тихий. Глотает протертую пищу, твердой — поперхивается. Мышечный тонус диффузно снижен. Гипотония мимической мускулатуры (нависшие веки, оттопыренная нижняя губа). Позвоночник несколько отклонен от средней линии, небольшая асимметрия надплечий, треугольников талии. Мышечная сила: тазовый пояс — 0 баллов, нижние конечности — 1 балл, верхние конечности — 2 балла. Сухожильные рефлексы высокие, симметричные. Патологические рефлексы кистевые и стопные с обеих сторон. Функции тазовых органов не нарушены, контроль функций снижен.
Фенотип: вытянутое лицо, высокий лоб, прямые брови, гипотелоризм, глубоко посаженные глаза, голубые склеры, высокая переносица, маленькие, низко расположенные уши, приращенные мочки ушей, короткий подбородок, микрогнатия, зубная диастема.
Рис. 2. Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга сибса, режим Т1. Визуализируются вентрикуломегалия (отмеченакрас-ной стрелкой), умеренно выраженные перивентрикулярные глиозные изменения, расширение ретроцеребеллярного пространства, гипоплазия мозжечка (отмечены зеленой стрелкой), гипоплазия мозолистого тела (отмечена желтой стрелкой)
Fig. 2. Results of magnetic resonance imaging of the brain of the sibs, T1 mode. Ventriculomegaly (red arrow), moderately pronounced periventricular gliosis, widening of the retrocerebellar space, hypoplasia of the corpus callosum (green arrow), and hypoplasia of the cerebellum (yellow arrow) are visualizing
При осмотре офтальмолога в возрасте 1 года: гипер-метропия слабой степени справа, астигматизм, частичная атрофия зрительных нервов.
При анализе крови отмечалось незначительное повышение уровня лактата до 1,84 ммоль/л (норма до 1,7ммоль/л). В возрасте 3 лет 2мес проведена рутинная электроэнцефалография: в состоянии активного бодрствования отмечаются дезорганизованность фоновой биоэлектрической активности мозга, замедление основной активности мозга, эпилептиформная активность не зарегистрирована.
По данным МРТголовного мозга в возрасте 2 лет 9мес: вентрикуломегалия, умеренно выраженные перивентрику-лярные глиозные изменения, расширение периваскулярных пространств Вирхова—Робина, мелкий очаг кистозной трансформации в шишковидной железе, гипоплазия мозолистого тела, умеренное расширение ретроцеребеллярного пространства за счет гипоплазии мозжечка (рис. 2).
Мать пробанда и сибса, 31 год. Признана инвалидом с детства по поводу ДЦП. В неврологическом статусе: глазодвигательные нарушения (конвергирующий страбизм, горизонтальный мелкоразмашистый нистагм), речевые расстройства (мозжечковая дизартрия), двигательные нарушения (тетрапарез, более выраженный в нижних конечностях, диффузная мышечная гипотония, GMFCSII) и выраженный когнитивный дефицит.
Фенотип: брахицефалическая форма черепа, высокий лоб, эпикант, маленькие уши, приращенные мочки ушей, короткий широкий подбородок, прогнатия, зубная диастема.
По данным МРТ головного мозга отмечаются единичные мелкие супратенториальные очаги глиоза, неоднородная структура гипофиза очагового характера.
С учетом вышеизложенного клинико-генеалогическо-го анамнеза семьи сходство клинических проявлений позволило заподозрить семейный случай ЦП и начать поиск его генетической причины.
Проведено панельное секвенирование пробанда («Большая неврологическая панель», лаборатория «Геномед»),
обнаружен гетерозиготный вариант с неизвестным клиническим значением в гене EBF3 (c.703C>T(p.His235Tyr), ENST00000368648). При анализе сегрегации в семье с помощью секвенирования по Сэнгеру выявлен аналогичный вариант в гене EBF3 у матери и сибса, у отца вариант не обнаружен (клинически здоров, 36 лет).
На основании клинической картины, результатов инструментальных и молекулярно-генетических методов исследования установлен молекулярный клинический диагноз у пробанда, сибса и их матери: «Синдром гипотонии, атаксии и общей задержки развития, ассоциированный с гетерозиготным вариантом в гене EBF3».
Варианты в гене EBF3, локализованном на хромосоме 10q26.3, зарегистрированы в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance In Man) и представлены как причина формирования неврологического синдрома, характеризующегося врожденной гипотонией, задержкой психомоторного развития, умственной отсталостью с задержкой речи и атаксией, часто связанной с гипоплазией мозжечка (Hypotonia, Ataxia, and Delayed Development Syndrome (HADDS); OMIM: 617330). Белок EBF3 представляет собой фактор транскрипции, который экспрессируется в клетках Кахаля— Ретциуса, ранних нейронах, заселяющих маргинальную зону коры головного мозга в кортикогенезе, и по всей площади мозга уже через 11,5 сут после зачатия [27]. Белок EBF3 гетеродимеризуется с EBF2, который играет роль в миграции клеток Пуркинье и формировании зачатков мозжечка [27]. По данным ряда авторов, EBF3 является прямой мишенью фактора транскрипции гена ARX (Aristaless related homeobox), который вовлечен в нарушения развития нервной системы как со структурными аномалиями головного мозга, так и без них [28].
В мировой литературе имеются единичные публикации с описанием пациентов с HADDS (см. таблицу). Первое описание 10 пациентов из 9 неродственных семей было опубликовано F.L. Harms и соавт. в 2017 г.
-J M
ТОМ 14 VOL.14
22024
Краткое клиническое и молекулярно -генетическое описание пациентов с HADDS (собственное наблюдение и описания в мировой литературе) Summary of clinical and molecular findings in patients with HADDS (personal case report and descriptions in the world literature)
Reference Обнаруженный вариант в гене EBF3 Возраст на момент обследования Задержка психомоторного 11 n 11) ll'I'll (1 Нарушение интеллектуального Магнитно-резонансная томография Атаксия Ходьба без поддержки Мышечный тонус
Detected variant in Age at time |)ii i ti и 1И Я ■вша T ntpllpctiial Magnetic resonance imaging of the brain \ « к \ 1 к UlldSMSlCU walking Muscle tone
EBF3 of examination delay 1 11 tvllVv (IIA 1 disability
Собственное наблюдение C.7030T (p.His235Tyr) 2 года 6 мес 2 years 6 months + + Перивентрикулярная лейкомаляция, расширение верхней мозжечковой цистерны, атрофические изменения зрительных нервов Periventricular leukomalacia, dilation of the superior cerebellar cistern, optic atrophy + Нет Unreached Еипотония Hypotonia
Personal case report C.7030T (p.His235Tyr) 3 года 6 мес 3 years 6 months + + Вентрикуломегалия, перивентрикулярные гли- оз, гипоплазия мозолистого тела и мозжечка "Vfentriculomegaly, periventricular gliosis, hypoplasia of the corpus callosum and hypoplasia of the cerebellum + Нет Unreached Еипотония Hypotonia
Собственное наблюдение Personal case report C.7030T (p.His235Tyr) 31 год 31 years Недоступно Not available + Единичные мелкие супратенториальные очаги глиоза, неоднородная структура гипофиза очагового характера Single small supratentorial foci of gliosis, heterogeneous structure of the pituitary gland of focal character + Нет Unreached Еипотония Hypotonia
E. Nishi etal., 2021 C.4710A (p.Hisl57Gln) 7 лет 1 мес 7 years 1 months + + Мозжечковая гипоплазия или атрофия Cerebellar hypoplasia or atrophy + 48 мес 48 months Еипотония Hypotonia
c.486-2A>G (p.?) 10 лет 8 мес 10 years 8 months + + Норма Normal + 36 мес 36 months Еипотония Hypotonia
E. Nishi c.488G>A (p.Argl63Gln) 2 года 11 мес 2 years 11 months + + Норма Normal - Нет Unreached Еипотония Hypotonia
etal., 2021 C.6250T (p. Arg209Trp) 4 года 3 мес 4 years 3 months + + Мозжечковая гипоплазия Cerebellar hypoplasia + 36 мес 36 months Еипотония Hypotonia
10q26.2q26.3del 4 года 10 мес 4 years 10 months + + Норма Normal + 20 мес 20 months Еипотония Hypotonia
10q26.13q26.3del 5 лет 8 мес 5 years 8 months + + Постгеморрагические изменения в левой лобной доле Changes after left frontal lobe hemorrhage + 38 мес 38 months Еипотония Hypotonia
E. Nishi et al., 2021 10q26.llq26.3del 2 года 5 мес 2 years 5 months + + Пахигирия Pachygiria - Нет Unreached Еипотония Hypotonia
10q26.2q26.3del 17 лет 5 мес 17 years 5 months + + Еипоплазия червя мозжечка Cerebellar vermis hypoplasia + 42 мес 42 months Еипотония Hypotonia
Reference Обнаруженный вариант в гене EBF3 Возраст на момент обследования Задержка психомоторного развития Нарушение интеллектуального развития
Detected variant in EBF3 Age at time of examination
с.191А>С (p.Lys64Thr) 2 года 6 мес 2 years 6 months + +
A.J. Tanaka et al., 2017 c.244delG (p.Val82TrpfsX50) 24 года 24 years + +
C.4710A (p.Hisl57Gln) 10 лет 10 years + +
c.486-lG>A (IVS5-1G >A) 11 лет 11 years + +
A.J. Tanaka C.6160T (p.Arg206X) 11 лет 11 years + +
et al., 2017 c.626G>A (p.Arg209Gln) 1 год 3 мес 1 years 3 months + -
A.J. Tanaka et al., 2017 c.1402 1414dell3 (p.Thr464ProfsX10) 4 года 4 years + +
F.L. Harms C.6250T (p.Arg209Trp) 9 лет 3 мес 9 years 3 months + +
et al., 2017 C.6250T (p.Arg209Trp) 3 года 4 мес 3 years 4 months + +
-J
u>
Продолжение таблицы Continuation of table
Магнитно-резонансная томография головного мозга Ата 1 K( :ия 1 Ходьба без поддержки Мышечный тонус
Magnetic resonance imaging of the brain Muscle tone
Недоступно Not available + Нет Unreached Гипотония Hypotonia
Норма Normal - 24 мес 24 months Гипотония Hypotonia
Норма Normal - 36 мес 36 months Гипотония Hypotonia
Гипоплазия червя мозжечка Cerebellar vermis hypoplasia + Нет Unreached Гипотония Hypotonia
Небольшая шизэнцефалическая расщелина в правой височной доле и замедленная мие- линизация в возрасте 2 лет Small schizencephalic cleft in right temporal lobe and delayed myelination at age 2 years + 14 мес 14 months Гипотония Hypotonia
Аномалия в белом веществе левой лобной части головного мозга, выпячивание сосочков правого зрительного нерва Abnormality in left frontal cerebral white matter, protuberance of right optic papilla + Нет Unreached Гипотония Hypotonia
Норма Normal + 24 мес 24 months Гипертония в проксимальных мышцах нижних конечностей Hypertonia in hips
Норма Normal + Недоступно Not available Норма Normal
Недоступно Not available + Недоступно Not available Норма Normal
ТОМ 14 VOL.14
22024
-J
Источник Обнаруженный вариант в гене EBF3 Возраст на момент Задержка психомоторного развития Нарушение интеллектуального развития
Reference Age at time of examination
ш ueiecieu variant ш EBF3 Psychomotor delay I ntellectual disability
F.L. Harms etal.,2017 c.913C>T (p.Gln305*) 5 лет 9 мес 5 years 9 months + +
C.196A>G (p.Asn66Asp) 16 лет 6 мес 16 years 6 months + +
c.ll01+lG>T (p.?) 4 года 6 мес 4 years 6 months + +
C.5300T (p.Prol77Leu) 2 года 7 мес 2 years 7 months + +
F.L. Harms c.422A>G (p.Tyrl41Cys) 1 год 11 мес 1 years 11 months + +
etal.,2017 c.512G>A (p.Glyl71Asp) 13 лет 13 years + +
C.9070T (p.Arg303*) 25 лет 25 years + +
F.L. Harms etal.,2017 c.469 477dup (p.Hisl57 Ilel59dup) 3 года 5 мес 3 years 5 months + +
ТОМ 14 VOL.14
22024
Окончание таблицы End of labte
Магнитно-резонансная томография головного мозга Атаксия Ходьба без поддержки Мышечный тонус
Magnetic resonance imaging of the brain
Норма Normal + Недоступно Not available Гипотония в раннем детстве Hypotonia normal in early childhood
Гипоплазия червя мозжечка Cerebellar vermis hypoplasia + Недоступно Not available Норма Normal
Норма Normal Недоступно Not available Недоступно Not available Туловищная гипотония Truncal hypotonia
Норма Normal + Недоступно Not available Туловищная гипотония Truncal hypotonia
Норма Normal - Недоступно Not available Гипотония Hypotonia
Норма Normal Широкая база ходьбы, дис-тоническая походка Wide-based bent knee, dystonic gait Недоступно Not available Гипотония с переходом в дистонию Hypotonia as infant, dystonia now
Недоступно Not available - Недоступно Not available Норма Normal
Гипоплазия червя мозжечка Cerebellar vermis hypoplasia Недоступно Not available Недоступно Not available Туловищная гипототния Truncal hypotonia
Клинические особенности, характерные для всех пациентов, включали нарушение интеллектуального, речевого и моторного развития. Атаксия отмечалась у 6 пациентов, эпилепсия — у 2. По данным МРТ головного мозга гипоплазия червя мозжечка обнаружена только у 2 пациентов. Лицевой дисморфизм был неспецифичный, часто встречались такие черты, как длинное лицо, высокий лоб, высокая переносица, прямые брови, косоглазие, короткий и широкий подбородок [29]. Немного позже было описано еще 8 пациентов с HADDS. У всех детей наблюдалось нарушение нейропсихического развития, которое варьировало от легкой до тяжелой степени, у некоторых отмечались нарушения поведения. У 6 пациентов наблюдалась атаксия, но по данным МРТ головного мозга аномалии мозжечка имели место только у 3 пациентов. У большинства отмечался невыраженный лицевой дисмор-физм (например, широкая переносица, гипертелоризм, синофриз и глубоко посаженные глаза) [13]. В другом исследовании представлены еще 7 неродственных пациентов в возрасте от 1 до 24 лет. Все они имели схожие клинические признаки: глобальную задержку развития или умственную отсталость, мышечную гипотонию и атаксию, многие пациенты демонстрировали аутизм и/или синдром дефицита внимания с гиперактивностью и поведенческие аномалии, включая неустойчивый зрительный контакт, самоповреждающее поведение или сниженную болевую чувствительность. Большинство пациентов имели характерный фенотип: треугольное лицо, синофриз, маленькие уши, высокое нёбо и большие зубы, поперечную ладонную складку. По данным МРТ головного мозга отмечались гипоплазия червя мозжечка, незавершенная миелинизация, лейкопатия лобных долей головного мозга [30]. В 2021 г. описаны 8 японских пациентов с HADDS. У всех пациентов наблюдались мышечная гипотония и задержка психомоторного развития. Атаксия была обнаружена у большинства из них. В группе пациентов с протяженной делецией 10q26 отмечались более грубые нарушения моторных навыков. Нарушение интеллектуального развития наблюдалось у всех пациентов, варьируя от легкой до тяжелой степени. По данным МРТ головного мозга диагностировалась гипоплазия или атрофия мозжечка [31].
В нашем описанном клиническом случае у всех пораженных членов семьи наблюдается фенотипичес-кое сходство: вытянутое лицо, высокий лоб, маленькие
ушные раковины, приращенные мочки ушей, короткий широкий подбородок и микрогнатия. У данных паци- > ентов отмечаются мышечная гипотония, задержка 2 психомоторного развития, нарушение развития речи, g когнитивный дефицит, нарушение двигательных функций. Дебют заболевания с младенческого возраста, что маскировало заболевание под гипоксически-ишеми-ческую энцефалопатию новорожденных. Степень выраженности клинических проявлений в данной семье разная: пробанд делал самостоятельные шаги при основательной поддержке, но при этом к возрасту 2 лет 6 мес у него произошел регресс навыка самостоятельной ходьбы, у ребенка отмечается тетрапарез, но более выраженный в нижних конечностях, при этом у сибса тетрапарез более грубый, с минимальной разницей в конечностях и нет ходьбы при основательной опоре, в то время как мать сибсов передвигается самостоятельно с поддержкой. По данным МРТ головного мозга только у сибса выявлена гипоплазия мозжечка. что может объяснять более выраженные клинические проявления.
С учетом нашего представленного семейного случая и описаний в мировой литературе можно сделать вывод, что значительные нарушения в развитии психомоторных навыков с мышечной гипотонией и атаксией, диагностированные в младенчестве или раннем возрасте, могут быть диагностическими маркерами HADDS с дальнейшей верификацией с помощью мо-лекулярно-генетических методов.
Таким образом, ЦП является в большей степени собирательным, нежели диагностическим понятием, потенциально объединяющим разнообразные заболевания, этиология которых не всегда однозначна, и в каждом случае ЦП имеет конкретную первичную причину. Это создает большие трудности для лечения и реабилитации ребенка, прогноза его жизни, для профилактики повторных случаев заболевания в семье. Наличие недифференцированных нарушений моторного развития и поддержания позы без четких МРТ-признаков, сочетание ЦП с пороками развития головного мозга, задержкой нейропсихического развития и особенно повторные случаи ЦП в семье служат поводом для исключения генетической природы заболевания с использованием технологий NGS. В связи с этим всем врачам педиатрического профиля следует сохранять клиническую настороженность в отношении генетических фенокопий ЦП.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Wimalasundera N., Stevenson V.L. Cerebral palsy. Pract Neurol 2016;16(3):184-94. DOI: 10.1136/practneurol-2015-001184
2. Korzeniewski S.J., Slaughter J., Lenski M. et al. The complex aetiology of cerebral palsy. Nat Rev Neurol 2018;14(9):528-43. DOI: 10.1038/s41582-018-0043-6
3. Novak I., Morgan C., Adde L. et al. Early, accurate diagnosis and early intervention in cerebral palsy: Advances in diagnosis and treatment. JAMA Pediatr 2017;171(9):897-907.
DOI: 10.1001/jamapediatrics.2017.1689
4. Mcintyre S., Taitz D., Keogh J. et al. A systematic review of risk factors for cerebral palsy in children born at term in developed countries. Dev Med Child Neurol 2013;55(6):499-508.
DOI: 10.1111/dmcn.12017
5. Fahey M.S., Maclennan A.H., Kretzscmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5):462-9. DOI: 10.1111/dmcn.13363
6. Reid S.M., Dagia C.D., Ditchfield M.R. et al. Population-based studies of brain imaging patterns in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2014;56(3):222-32. DOI: 10.1111/dmcn.12228
7. Ferriero D.M. The vulnerable newborn brain: Imaging patterns of acquired perinatal injury. Neonatology 2016;109(4):345—51. DOI: 10.1159/000444896
8. Horber V., Sellier E., Horridge K. et al. The origin of the cerebral palsies: Contribution of population-based neuroimaging data. Neuropediatrics 2020;51(2):113-9. DOI: 10.1055/s-0039-3402007.
9. Numata Y., Onuma A., Kobayashi Y. et al. Brain magnetic resonance imaging and motor and intellectual functioning in 86 patients born at term with spastic diplegia. Dev Med Child Neurol 2013;55(2):167-72. DOI: 10.1111/dmcn.12013
10. Jin S.C., Lewis S.A., Bakhtiari S. et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy [published correction appears in Nat Genet 2021;53(3):412]. Nat Genet 2020;52(10):1046-56. DOI: 10.1038/s41588-020-0695-1
11. Mohandas N., Bass-Stringer S., Maksimovic J. et al. Epigenome-wide analysis in newborn blood spots from monozygotic twins discordant for cerebral palsy reveals consistent regional differences in DNA methy-lation. Clin Epigenetics 2018;10:25. DOI: 10.1186/s13148-018-0457-4
12. Zhu Q., Ni Y., Wang J. et al. Zhonghua yixue yichuanxue zazhi. Chinese J Med Genet 2019;36(3):229-33.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2019.03.009
13. Sleven H., Welsh S.J., Yu J. et al. De novo mutations in EBF3 cause a neurodevelopmental syndrome. Am J Hum Genet 2017;100(1):138-50. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.11.020
14. Takezawa Y., Kikuchi A., Haginoya K. et al. Genomic analysis identifies masqueraders of full-term cerebral palsy. Ann Clin Transl Neurol 2018;5(5):538-51. DOI: 10.1002/acn3.551
15. Parolin S.R., Perkins E.M., Miller J.W. et al. De novo point mutations in patients diagnosed with ataxic cerebral palsy. Brain 2015;138(Pt 7):1817-32. DOI: 10.1093/brain/awv117
16. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176-82. DOI: 10.1038/mp.2014.189
17. Jin S.C., Lewis S.A., Bakhtiari S. et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nat Genet 2020;52(10):1046-56. DOI: 10.1038/s41588-020-0695-1
18. Zech M., Jech R., Boesch S. et al. Monogenic variants in dystonia: An exome-wide sequencing study. Lancet Neurol 2020;19(11):908-18. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30312-4
19. Zouvelou V., Yubero D., Apostolakopoulou L. et al. The genetic etiology in cerebral palsy mimics: The results from a Greek tertiary care center. Eur J Paediatr Neurol 2019;23(3):427-37.
DOI: 10.1016/j.ejpn.2019.02.001
20. Segel R., Ben-Pazi H., Zeligson S. et al. Copy number variations in cryptogenic cerebral palsy. Neurology 2015;84(16):1660-8. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001494
21. Oskoui M., Gazzellone M., Thiruvahindrapuram B. et al. Clinically relevant copy number variations detected in cerebral palsy.
Nat Commun 2015;6:7949. DOI: 10.1038/ncomms8949
22. Zarrei M., Fehlings D.L., Mawjee K. et al. De novo and rare inherited copy-number variations in the hemiplegic form of cerebral palsy. Genet Med 2018;20(2):172-80. DOI: 10.1038/gim.2017.83
23. McMichael G., Girirajan S., Moreno-De-Luca A. et al. Rare copy number variation in cerebral palsy. Eur J Hum Genet 2014;22(1):40-5. DOI: 10.1038/ejhg.2013.93
24. Corbett M.A., Webber D.L., Bent S.J. et al. Pathogenic copy number variants that affect gene expression contribute to genomic burden in cerebral palsy. NPJ Genom Med 2019;4:11.
DOI: 10.1038/s41525-018-0073-4
25. Parrini E., Conti V., Dobyns W.B. et al. Genetic basis of brain malformations. Mol Syndromol 2016;7(4):220-33.
DOI: 10.1159/000448639
26. Guerrini R., Dobyns W.B. Malformations of cortical development: Clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014;13(7):710-26. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70040-7
27. Chiara F., Badaloni A., Croci L. et al. Early B-cell factors 2 and 3 (EBF2/3) regulate early migration of Cajal-Retzius cells
from the cortical hem. Dev Biol 2012;365(1):277-89. DOI: 10.1016/j.ydbio.2012.02.034
28. Friocourt G., Parnavelas J.G. Identification of Arx targets unveils new candidates for controlling cortical interneuron migration and differentiation. Front Cell Neurosci 2011;5:28.
DOI: 10.3389/fncel.2011.00028
29. Harms F.L., Girisha K.M., Hardigan A.A. et al. Mutations in EBF3 disturb transcriptional profiles and cause intellectual disability, ataxia, and facial dysmorphism. Am J Hum Genet 2017;100(1):117-27. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.11.012
30. Tanaka A.J., Cho M.T., Willaert R. et al. De novo variants in EBF3 are associated with hypotonia, developmental delay, intellectual disability, and autism. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2017;3(6):a002097. DOI: 10.1101/mcs.a002097.
31. Nishi E., Uehara T., Yanagi K. et al. Clinical spectrum of individuals with de novo EBF3 variants or deletions. Am J Med Genet Part A 2021;185(10):2913-21. DOI: 10.1002/ajmg.a.62369
Вклад авторов
Л.З. Афандиева: сбор и анализ клинических данных пациентов, написание статьи;
Д.Д. Гайнетдинова: руководство работой, разработка концепции и дизайна работы, научное редактирование статьи; Д.В. И: анализ результатов проведенных исследований, научное редактирование статьи. Authors' contributions
L.Z. Afandieva: collection and analysis of patient clinical data, writing the article;
D.D. Gaynetdinova: supervising the work, conceptualizing and designing the work, scientific editing the article; D.V. I: analysis of the results of the studies, scientific editing the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
Л.З. Афандиева / L.Z. Afandieva: https://orcid.org/0000-0002-8752-4071 Д.Д. Гайнетдинова / D.D. Gaynetdinova: https://orcid.org/0000-0002-4255-9107 Д.В. И / D.V. I: https://orcid.org/0000-0002-9967-0279
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Клинический разбор | Clinical case Neuromuscular DISEASES
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Законные представители пациента дали письменное информированное согласие на проведение молекулярно-генетического тестирования образцов крови и разрешение на анонимную публикацию результатов исследования. Compliance with patient rights and principles of bioethics. The patient's legal representatives signed written informed consent to molecular-genetic testing and publication of patient's anonymized data.
Статья поступила: 04.03.2024. Принята к публикации: 18.04.2024. Article submitted: 04.03.2024. Accepted for publication: 18.04.2024.
