CC BY
30
© Д.В. Сикорский, С.О. Подвязников, А.Н. Володин, А.А. Чернявский, В.М. Терехов, 2014
УДК 616.32-006.6-089
ДВУХЛЕТНЯЯ БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ КАК КРИТЕРИЙ ОЦЕНКИ МОДЕРНИЗИРОВАННЫХ ОПЕРАЦИЙ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ И РЕЦИДИВНЫМ ОРОФАРИНГЕАЛЬНЫМ РАКОМ
Д.В. Сикорский1, С.О. Подвязников2, А.Н. Володин1, А.А. Чернявский3, В.М. Терехов1
1 ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер», г. Нижний Новгород
2 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ, г. Москва
3 ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, г. Нижний Новгород
TWO-YEAR DISEASE-FREE SURVIVAL AS THE EVALUATION CRITERION MODERNIZED OPERATIONS IN THE COMBINED TREATMENT PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED AND RECURRENT OROPHARYNGEAL CANCER
D.V. Sikorskiy1, S.O. Podovyaznikov2, A.N. Volodin1, A.A. Chernyavskiy3, V.M. Terekhov1
1 Nizhny Novgorod Regional Oncology Center, Nizhny Novgorod
2 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
3 Nizhny Novgorod State Medical Academy, Nizhny Novgorod
Сикорский Дмитрий Валентинович — врач-онколог 1 онкологического отделения Филиал № 1 ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер»
603081, г. Нижний Новгород, Анкудиновское шоссе, д. 1, тел. (831) 465-34-54, e-mail: sikorski-d@mail.ru
Sikorski D.V. — oncologist of the 1st oncology department of branch № 1 of Nizhny Novgorod Regional Oncology Center
1 Ankudinovskoe highway, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603081, tel. (831) 465-34-54, e-mail: sikorski-d@mail.ru
Реферат. В статье представлены сведения двухлетней безрецидивной выживаемости при местно-распространенном и рецидивном орофарингеальном раке после проведения операции в плане комбинированного и комплексного лечения на основании клинических наблюдений за 81 больным в 1-м онкологическом отделении ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер», Филиал № 1 (до 2010 года — ГУЗ НО «Онкологический диспансер города Нижнего Новгорода») в период с 2005 по 2011 гг.
Ключевые слова: выживаемость, орофарингеальный рак.
Abstract. The article presents information two-year relapse-free survival in locally common and recurrent oropharyngeal cancer after surgery in terms of combined and complex treatment on the basis of clinical observations of 81 patients in the 1st Oncology Department of Nizhny Novgorod Oncology dispensary, Branch № 1 (up to 2010 Oncology center of Nizhny Novgorod) in the period from 2005 to 2011. Key words: survival, oropharyngeal cancer.
Введение
Двухлетняя безрецидивная выживаемость является одним из основных критериев в оценке результатов операций в проводимом комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака [2, 16].
Предлагаемая модернизация операций в комбинированном противоопухолевом лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака в первую очередь должна быть оценена именно относительно данного факторов [13].
Анализ выживаемости должен ответить на вопрос о целесообразности модернизации проводимых опе-
раций в комбинированном и комплексном лечении пациентов местно-распространенным и рецидивным орофарингеальным раком [17, 18].
Материалы и методы
В основу данной работы положены клинические наблюдения над 81 больным местно-распространен-ным и рецидивным орофарингеальным раком, которым была проведена операция в 1-м онкологическом отделении ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер», Филиал № 1 (до 2010 года — ГУЗ НО «Онкологический диспансер города Нижнего Новгорода») в период с 2005 по 2011 гг.
Наиболее частым было опухолевое поражение языка и ротоглотки. Причем частота поражения языка была одинаковой как у мужчин, так и у женщин, в то время как опухоли ротоглотки, дна полости рта, ре-тромолярной области, нижней губы и угла рта встречались чаще у мужчин.
Все пациенты на момент операции имели либо первичный местно-распространенный опухолевый процесс — 27 больных, либо продолженный опухолевый рост или рецидив — 54 больных.
По характеру и объему выполненных операций больные разделены на 2 группы [6-11]. В первую основную группу вошли пациенты, которым выполнены модернизированные комбинированные расширенные операции с нарушением непрерывности дуги нижней челюсти — 40 больных.
Во второй контрольной группе — 41 больной — хирургическое лечение выполнялось в типовом варианте и заключалось в стандартном иссечении первичной опухоли (14 больных), операции на путях лимфооттока
Рис. 2. Выживаемость в зависимости от группы «первичная местно-распространенная опухоль — продолженный опухолевый рост и рецидив»
шеи (17 больных) или одновременное их выполнение без вмешательства на нижней челюсти (10 больных).
В основную и контрольную группы включены пациенты как с первичными местно-распространенны-ми опухолями, так и с рецидивом и продолженным ростом.
В основной группе (п=40) было 19 первичных больных и 21 больной с прогрессией заболевания. В контрольной группе (п=41) было 8 и 33 пациента соответственно.
Большинству пациентов, включенных в исследование, перед операцией была проведена лучевая терапия: получена СОД 40-50 Гр у 30 больных (в основной группе — 12, в контрольной — 18), СОД 60-70 Гр — у 41 больного (в основной группе — 23, в контрольной — 18).
Таким образом, в исследовании преобладали пациенты, которым ранее проведена лучевая терапия (п=71).
Без предшествовавшей лучевой терапии оперированы 10 пациентов (по 5 пациентов основной и контрольной групп).
Выделенные когорты соответствовали клинической ситуации до проведения изучаемого хирургического лечения — 1) первичные пациенты без проведенного ранее лучевого лечения, 2) больные после первого этапа лучевой терапии и 3) после проведения полного курса с исчерпанными радиологическими возможностями.
Такое разделение пациентов на когорты по проведенной лучевой терапии в выделенных группах в зависимости от объема выполненной операции в дальнейшем будет учтено при анализе клинического материала.
Соотношение пациентов без проведенной ранее лучевой терапии прослеживалось как среди всех пациентов, так и при анализе по группам, и составило 12,5%.
Что касается соотношения когорт с СОД 40-50 Гр и СОД 60-70 Гр, то в основной группе преобладали пациенты, которые получили полный курс лучевой терапии. В контрольной группе когорты с СОД 40-50 Гр и СОД 60-70 Гр соотносились с одинаковой частотой.
Химиотерапия по схеме «препарат платины + 5-фторурацил» проводилась в режиме неоадью-вантной (индукционной) химиотерапии и в составе одновременного химиолучевого лечения [5]. Препараты платины, на которых основывалась химиотерапия, относились к разным генерациям данной фармацевтической группы: цисплатин, карбоплатин АиС-5, оксалиплатин.
Всего с использованием химиопрепаратов подвергнут лечению 51 больной, ряд больных оперированы без химиотерапии (п=30).
Таксаны, цетуксимаб в случаях прогрессии заболевания после проведения хирургического лечения применялись в основном в качестве средства паллиативной помощи.
При оценке предложенной детализированной хирургической техники установлено, что предшествовавшая химиотерапия практически не оказывала значимого влияния на результаты лечения больных местно-распространенным и рецидивным орофарингеальным раком по сравнению с другими факторами. Поэтому сведения о проведенной химиотерапии в дальнейшем не учитывались.
Послеоперационные осложнения развились у 27 (33%) пациентов из 81 (100%): в основной группе у
Рис. 4. Выживаемость в зависимости от размера местного рецидива
19 (23%) больных, в контрольной группе — 8 (10%). Без развития послеоперационных осложнений оперировано 54 пациента (67%).
Всего из 81 больного (100%), включенного в исследование, 27 больных (33%) живы более 2 лет после операции без признаков прогрессии заболевания (в основной группе — 15 пациентов (19%), в контрольной группе — 12 больных (14%)).
После проведения хирургического лечения в течение 2-х лет умерли 54 больных — 67% (в основной группе 25 больных (31%), в контрольной группе — 29 больных (36%)).
В ближайшем послеоперационном периоде умерли 2 больных из основной группы. Причиной послеоперационной летальности в первом случае было массивное желудочное кровотечение, во втором случае — тромбоэмболия легочной артерии.
У 11 больных причины смерти не связаны с опухолью и были обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также их осложнениями (в основной группе у 5 больных, в контрольной группе — у 6 пациентов) [14, 15].
От прогрессии опухолевого процесса умер 41 пациент (в основной группе 18 пациентов, в контрольной группе — 23 больных):
1. Признаки второй первичной опухоли манифестировали у 1 больного в основной группе — центральный рак легкого;
2. Отдаленные метастазы верифицированы у 2 больных из 41, умершего от прогрессии опухоли, (в основной группе диссеминация по легочной ткани у 1 пациента, в контрольной группе — метастазы в тела позвонков у 1 больного);
3. Локо-регионарное прогрессирование (38 пациентов) послужило причиной неэффективности
г? 70,0
61,5
60,0 — с осложнениями n=26
50,0 54,7 без осложнений n=53
40,0 >►38,5
30,0 32,1
20,0
1 годы 2
Рис. 5. Выживаемость в зависимости от развития местных послеоперационных осложнений
ig 70,0
60,0 60,3
50,0
40,0 психоз ^^ n=9 36,8
30,0 -•- без психоза
20,0 22,2 n=68
10,0 —♦ 11,1
0,0
1 годы 2
Рис. 6. Выживаемость в зависимости от развития острого послеоперационного психоза
хирургического лечения почти у половины больных:
• у 10 больных реализовались микрометастазы в мягкие ткани шеи после выполненной лечебной операции на путях регионарного метастазирования с гистологческим подтверждением наличия опухолевых клеток в удаленных лимфатических узлах шеи (в основной группе — 1 больной, в контрольной группе — 9 больных);
• у 6 больных констатирован регионарный метастаз при излеченной орофарингеальной опухоли (в основной группе контрлатеральный метастаз у 1 больного, в контрольной группе — 5 больных, оперированных только по поводу первичной опухоли без вмешательства на путях лимфооттока шеи);
• у 22 больных констатирована прогрессия оро-фарингеальной опухоли (в основной группе у 14 больных, в контрольной группе — 8 пациентов).
Мы не смогли сформировать группу исторического контроля среди данного контингента пациентов, которым не выполнялось хирургическое лечение, поскольку при местно-распространенных опухолях и продолженном опухолевом росте без проведения спасительной операции двухлетняя безрецидивная выживаемость является крайне низкой. В своей работе Е.Г. Матякин (1988) указывает на низкую 2-х летнюю выживаемость среди больных, у которых причиной летального исхода были рецидивы в сроки до 1-го года — 81%, в сроки до 2-х лет — 96% [4].
Результаты
Проанализирована двухлетняя безрецидивная выживаемость. Послеоперационная летальность (2 больных основной группы) не учитывалась при расчетах выживаемости. Итого 79 больных.
Первые 2 года после операции являются для пациента наиболее важными и трудными в отношении послеоперационной реабилитации или реализации продолженного опухолевого роста.
Также при местно-распространенном (T3-T4N1-N3M0) и рецидивном орофарингеальном раке в оценке отдаленных результатов лечения следует учитывать, что от прогрессии заболевания большинство больных умирает именно в течение 2-х лет после проведения хирургического лечения.
Для оценки результатов лечения необходимо оценивать выживаемость как один из наиболее значимых критериев.
Исследование является проспективным — все больные прослежены от операции до окончания срока наблюдения (включая умерших больных до летального исхода). Выбывших из-под наблюдения не было.
Статистическая обработка материала выполнена на персональном компьютере FujitsuSiemens на базе ОС «Windows-XP» при помощи средств «Microsoft 0ffice-2000». База данных характеристик оперированных пациентов была создана на основе «Microsoft Excel-2000».
Актуариальная выживаемость больных рассчитывалась по методике Kaplan — Meier [1]. Обработка клинических данных и полученных результатов проведена с использованием методов вариационной статистики и расчетом среднего квадратичного отклонения, ошибок средней арифметической (M±m) и относительной величины (P±p). Для оценки достоверности различий пользовались критерием Стьюдента t. В основу оценки статистической достоверности показателей принят уровень вероятности более 95%. Минимальное значение критерия t, при
Рис.7. Внешний вид пациентки до операции и через 4 года после оперативного лечения. Диагноз: Первичный неодон-тогенный рак нижней челюсти Т4а1\10М0 V стадия
котором различия между средними и относительными величинами считается достоверным, составляет >2 (р<0.05).
Оценена двухлетняя безрецидивная выживаемость в зависимости от объема операции - в основной и контрольной группах. Полученные данные указывают на более высокую двухлетнюю безрецидивную выживаемость у пациентов основной группы по сравнению с пациентами контрольной группы.
Разница в двухлетней выживаемости не превышает 10%, что указывает на однородность выделенных групп больных местно-распространенным и рецидивным орофарингеальным раком с крайне неблагоприятным клиническим прогнозом.
Прослеживается зависимость двухлетней безрецидивной выживаемости от характера проведенной операции как компонента комбинированного подхода. Данная зависимость указывает на целесообразность применения предложенной оптимизированной хирургической техники в комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака.
Статистически значимая (р<0,05) разница в двухлетней безрецидивной выживаемости в зависимости от категории — «первичная местно-распространен-ная опухоль» или «рецидив и продолженный опухолевый рост» обращает особое внимание на своевременность проведения операции в комбинированном и комплексном лечении больных местно-распростра-ненным и рецидивным орофарингеальным раком.
Данное обстоятельство с лучшей двухлетней безрецидивной выживаемостью у пациентов с первичной опухолью указывает на актуальность выполнения операции как обязательного компонента комбиниро-
ванного и комплексного подхода в адекватном лечении орофарингеального рака.
Резектабельность опухоли определяет границы возможностей модернизированных операций в комбинированном и комплексном лечении.
Зависимость выживаемости от предшествовавшей лучевой терапии отражает современную тенденцию к выполнению операции по поводу местно-рас-пространенного и рецидивного орофарингеального рака на первом этапе противоопухолевого лечения.
Также более низкая выживаемость при увеличении СОД до 60-70 Гр указывает на бесперспективность проведения лучевой терапии при отсутствии клинически значимого регресса опухоли.
Попытки проведения операции спасения в случаях неуспеха подведения «радикальных» доз лучевой терапии зачастую неудачны из-за потери во времени на неэффективное увеличение СОД до 60-70 Гр. Также отрицательное влияние оказывает высокая запущенность при поздней обращаемости, когда лучевая терапия проводится на первом этапе лечения в связи с сомнительной резектабельностью местно-распро-страненной опухоли. Своевременность проведения операции в комбинированном лечении закономерно отражается на выживаемости.
Среди пациентов, оперированных по поводу неэффективности предшествовавшего противоопухолевого лечения, выделены когорты пациентов по размеру остаточной и рецидивной орофарингеальной опухоли, так как система ТЫМ не учитывает размеры рецидивной опухоли.
Прослежена зависимость двухлетней безрецидивной выживаемости от размеров остаточной и рецидивной опухоли, что указывает на влияние своевременности выполнения операции в комбинированном и комплексном лечении при меньших размерах оро-фарингеальной опухоли на результаты проводимого лечения.
Данное соотношение отражает большую агрессивность опухолей при продолжении опухолевого роста во времени с накоплением в опухолевой массе более агрессивных клеток и лучшие отдаленные результаты операций в ранние сроки после констатации продолженного опухолевого роста и рецидива.
По нашему мнению, зависимость двухлетней безрецидивной выживаемости от развития местных послеоперационных осложнений определяется расширением границ резекции во время операции [12].
Проведение операций в комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и
рецидивного орофарингеального рака, особенно на фоне проведенных на первом этапе лечения лучевой и химиолучевой терапии, связано с высоким процентом развития местных послеоперационных осложнений.
В данной ситуации расширение границ резекции не только способствует более частому развитию данных осложнений, но и обуславливает искомый стабильный противоопухолевый эффект при обеспечении адекватных границ резекции, что является весомым аргументом за проведение детализированных операций в комбинированном лечении местно-рас-пространенного и рецидивного орофарингеального рака.
Зависимость двухлетней безрецидивной выживаемости от развития острого послеоперационного психоза указывает на тяжесть проводимых операций в комбинированном лечении по поводу местно-рас-пространенного и рецидивного орофарингеального рака.
Развитие острого послеоперационного психоза на фоне чрезмерного употребления алкоголя характеризует социальную значимость орофарингеального рака. Острый послеоперационный психоз у пациентов старшей возрастной группы связан с более высоким риском развития острого нарушения мозгового кровообращения.
При анализе данной зависимости следует учитывать, что у большинства пациентов с развитием острого послеоперационного психоза летальный исход наступил от сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Этот факт еще раз указывает на отрицательное влияние острого послеоперационного психоза, прежде всего, на сердечно-сосудистую систему.
Обсуждение
Оптимизированная хирургическая техника обеспечивает лучшие показатели двухлетней безрецидивной выживаемости у пациентов основной группы по сравнению с больными контрольной группы (38,5 уб 32,1).
Увеличение размеров остаточной и рецидивной орофарингеальной опухоли (до 2 см уб более 4 см) негативно влияет на двухлетнюю безрецидивную выживаемость (54,5 уб 0).
Лучшие показатели выживаемости при выполнении операции на первом этапе противоопухолевого лечения до проведения лучевой терапии (в т.ч. до СОД 60-70 Гр) отражают современные тенденции в
лечении местно-распространенного орофарингеального рака (50,0 vs 21,5).
Высокая частота местных послеоперационных осложнений в основной группе связана с увеличением объема операции из-за расширения границ резекции, что положительно сказывается на двухлетней безрецидивной выживаемости (38,5 vs 32,1).
Развитие острого послеоперационного психоза определяет низкую выживаемость из-за пагубного влияния на сердечно-сосудистую систему (36,8 vs 11,1).
Выводы
Таким образом, данные, характеризующие лучшую двухлетнюю безрецидивную выживаемость у больных с первичными местно-распространенными опухолями по сравнению с больными с рецидивом заболевания, указывают на целесообразность своевременного проведения предложенных оптимизированных операций в комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака (53,8 vs 24,5, p<0,05).
Литература
1. Березкин Д.П. Метод расчета показателей наблюдаемой и скорректированной выживаемости онкологических больных / Д.П. Березкин // Вопросы онкологии. — 1982. — Т. 28, № 11. — С. 12—19.
2. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2008. — № 19, Прил. 1.
3. Доброхотова В.З. Анализ осложнений реконструктивных операций при злокачественных опухолях полости рта: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 // В.З. Доброхотова. — М., 2006. — 142 с.
4. Матякин Е.Г. Клинические аспекты регионарного метастазирования рака языка и гортани: дис. . д-ра мед. наук: 14.00.14 / Е.Г. Матякин. — М., 1988. — 347 с.
5. Мудунов А.М. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта: современные возможности и результаты / A.M. Мудунов // Сибирский онкологический журнал. — 2010. — № 3. — С. 69—71.
6. Пат. № 2477083 Российская Федерация, МПК A61B17/00. Способ укрытия реконструктивной пластины при реконструкции нижней челюсти после сегментарной резекции / Д.В. Сикорский,
А.Н. Володин. — № 2011152433/14; заяв. 21.12.2011; опубл. 10.03.2013, Бюл. № 7. — С. 7.
7. Сикорский, Д.В. Укрытие реконструктивной пластины с использованием мышечной части пек-торального лоскута при реконструкции нижней челюсти после сегментарной резекции / Д.В. Си-корский, А.Н. Володин, А.А. Чернявский // Опухоли головы и шеи. — 2012. — № 1. — С. 17—22.
8. Сикорский Д.В. Детализация техники срединной мандибулотомии как хирургического доступа в лечении рака задней трети языка / Д.В. Сикорский, А.Н. Володин, А.А. Чернявский, С.О. Подвязников // Опухоли головы и шеи. — 2012. — № 2. — С. 79—84.
9. Сикорский Д.В. Хирургические вопросы сегментарной резекции нижней челюсти в комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака / Д.В. Сикорский, С.О. Подвязников, А.Н. Володин, А.А. Чернявский // Опухоли головы и шеи. — 2013. — № 1. — С. 17—21.
10. Сикорский Д.В. Результаты хирургического лечения местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака / Д.В. Сикорский, А.А. Чернявский, А.Н. Володин, Н.А. Лавров, С.О. Подвязников, С.В. Пенин // Медицинский альманах. — 2013. — № 5. — С. 56—61.
11. Сикорский Д.В. Реконструкция дефекта пек-торальным лоскутом в хирургическом лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака / Д.В. Сикорский, С.О. Подвязников, А.Н. Володин, А.А. Чернявский, Н.А. Лавров, С.В. Пенин // Опухоли головы и шеи. — 2014. — № 2. — С. 19—24.
12. Федотенко С.П. Послеоперационные осложнения и выживаемость у больных раком полости рта и ротоглотки, оперированных по поводу остаточной
опухоли или рецидива после лучевой терапии /
C.П. Федотенко, О.А. Жарков // Опухоли головы и шеи. — 2011. — № 1. — С. 31—36.
13. Analysis of prognostic factors in 1180 patients with oral cavity primary cancer treated with definitive or adjuvant radiotherapy / V. Murthy, J.P. Agarwal, S.G. Laskar et al. // J. Cancer. Res. Ther. — 2010. — Vol. 6, № 3. — Р. 282—289.
14. Comorbidity as a major risk factor for mortality and complications in head and neck surgery / М.В. Ferrier, E.B. Spuesens, S. Le Cessie et al. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. — 2005. — Vol. 131, № 1. — Р. 27—32.
15. Datema F.R. Incidence and prediction of major cardiovascular complications in head and neck surgery / F.R. Datema, D. Poldermans, R.J. Baatenburg de Jong // Head. Neck. — 2010. — Vol. 32, № 11. — Р. 1485—1493.
16. Long-term regional control and survival in patients with «low-risk», early stage oral tongue cancer managed by partial glossectomy and neck dissection without postoperative radiation: The importance of tumor thickness / I. Ganly, D. Goldstein,
D.L. Carlson et al. // Cancer. — 2013. — Vol. 119, № 6. — Р. 1168—1176.
17. Long-term regional control in the observed neck following definitive chemoradiation for node-positive oropharyngeal squamous cell cancer [Electronic Resources] / А. Goenka, L.G. Morris, S.S. Rao et al. // Int. J. Cancer. — 2013. — 22 Feb. — URL: doi: 10.1002/ijc.28120.
18. Predictors of morbidity following free flap reconstruction for cancer of the head and neck / J.R. Clark, S.A. McCluskey, F. Hall et al. // Head Neck. — 2007. — Vol. 29, № 12. — Р. 1090—1101.
