CC BY
83
УДК 616.895.8(303.446)
ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ*
А.С. Пятойкина1, Т.А. Жиляева23, О.В. Костина2, Г.Э. Мазо3
1 ГБУЗ НО «Клиническая психиатрическая больница №1 Нижнего Новгорода» 2 ФГБОУ ВО «<Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 3 ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева»
Окислительный стресс является потенциальным нейробиологическим фактором развития шизофрении [28]. Воздействие на нейроны свободных радикалов может привести к фрагментации ДНК, перекис-ному окислению липидов, повреждению клеточных белков, митохондрий и последующему некрозу [3, 4]. Стресс-индуцированная гибель клеток в префрон-тальной области мозга способствует нарушению когнитивных и исполнительных функций при шизофрении [24]. Повышенное содержание свободных радикалов также коррелирует с выраженностью лекарственно-индуцированных экстрапирамидных расстройств [1, 2]. Дефицит восстановленного глута-тиона (GSH), основного неферментативного антиок-сиданта, при шизофрении был установлен в многочисленных исследованиях [12, 27, 29, 30].
Предполагается, что применение антиоксидантов, инактивирующих свободные радикалы, может быть перспективным методом терапии у пациентов с шизофренией. В качестве одного из потенциальных препаратов рассматривают N-ацетилцистеин (NAC), являющийся предшественником GSH [13]. К настоящему времени проведено несколько зарубежных исследований, демонстрирующих эффективность данного препарата в отношении снижения уровня оксидативного стресса и улучшения негативных и когнитивных нарушений при шизофрении.
Одно из первых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведенных M.Berk и соавт. по применению NAC у пациентов с хронической шизофренией продемонстрировало, что применение 2 000 мг NAC в сутки в течение 24 недель приводит к значительному снижению негативных, общих симптомов и побочных эффектов антипсихо-
* Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-015-00301
тической терапии [8]. В последующем M.Farokhnia и соавт. в РКИ пациентам с хронической шизофренией к терапии рисперидоном присоединяли NAC в дозе 2 000 мг в течение 8 недель. Ими было зарегистрировано значительное улучшение показателей негативной и общей подшкал PANSS. Учитывая наблюдаемый ими минимальный риск развития побочных эффектов, авторы пришли к выводу, что NAC может использоваться в качестве безопасного и эффективного метода терапии [14].
Эти исследования легли в основу изучения динамики когнитивных функций у пациентов с хронической шизофренией на фоне приема NAC. Впервые Z.Sepehrmanesh и соавт. в 12-недельном РКИ с применением 1 200 мг NAC у пациентов с хронической шизофренией выявили улучшение когнитивных функций (внимания, кратковременной и рабочей памяти, исполнительного функционирования и скорости обработки информации), уменьшение выраженности позитивной и негативной подшкал PANSS по сравнению с плацебо [32]. В другом РКИ, проведенном C.O.Yolland и соавт., с применением 2 000 мг NAC в течение 24 недель у пациентов с хронической шизофренией в опытной группе была выявлена значительно более высокая производительность рабочей памяти по сравнению с плацебо [33]. При этом авторами было выдвинуто предположение, что NAC будет более эффективен для терапии негативных симптомов на более раннем этапе болезни, когда только разворачивается неблагоприятное воздействие редокс-дисрегуляции.
В последние годы появились первые результаты применения NAC у пациентов на ранней стадии шизофрении. В исследовании A.Breier и соавт. с приемом NAC в дозе 3 600 мг/сут в течение 52 недель у пациентов с шизофренией с длительностью заболе-
вания не более 3 лет была выявлена положительная динамика по подшкалам PANSS, оценивающим негативные и общие симптомы, однако влияния на когнитивные функции, социальное функционирование установлено не было [9].
Также интерес исследователей вызывает оценка периферических и центральных маркеров редокс-дисбаланса у пациентов на ранней стадии шизофрении. Так, M.Rapado-Castro и соавт. провели первое РКИ, оценивающее влияние приема 2 000 мг/сут NAC в течение 6 месяцев на различные симптомы у пациентов с ранним психозом. Согласно полученным данным, пероральное введение NAC увеличивало уровни GSH в головном мозге и улучшало нейро-когнитивные функции, а именно скорость обработки информации, рабочую память, хотя и не влияло ни на симптоматический, ни на функциональный результат [31]. P.Conus и соавт. провели РКИ с применением NAC в дозе 2 700 мг/сут в течение 6 месяцев с одновременной оценкой периферических и центральных маркеров редокс-дисбаланса. Ими было обнаружено улучшение скорости обработки информации и увеличение уровня GSH в префронтальной коре и периферической крови. Эти результаты позволили сделать вывод о взаимосвязи периферических и центральных уровней GSH у пациентов с шизофренией [11]. При проведении ф-МРТ до и после однократного введения 2 400 мг NAC Grant McQueen и соавт. было выявлено улучшение функциональной связности состояния покоя (rs-FC) в лобных областях и сети выявления значимости (SN) в области медиальной префронтальной коры [26]. P.Klauser и соавт. продемонстрировали, что прием 2 700 мг/сут NAC в течение 6 месяцев в группе пациентов с первым психотическим эпизодом повышает целостность белого вещества в своде мозга. Кроме того, динамика уровня GSH в медиальной префронтальной коре коррелирует с этими изменениями. Эти результаты предполагают, что увеличение GSH за счет применения NAC позволяет сохранить целостность вещества головного мозга, что представляет собой одну из целей для раннего медикаментозного вмешательства при психозе [20].
Таким образом, имеются основания предполагать, что NAC влияет на патогенез шизофрении, однако остается неясным, в отношении каких симптомов он будет наиболее эффективным, так как результаты исследований противоречивы.
Целью данного исследования была оценка динамики когнитивных функций у пациентов с первым эпизодом шизофрении на фоне применения NAC.
Материалы и методы
Исследование проведено на базе ГБУЗ НО «Клиническая психиатрическая больница №1 Н.Новгорода» после одобрения локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России (протокол №12 от 23.10.2018 г). В исследование включено 42
человека, из них 40 полностью завершили обследование. Один человек выбыл из основной группы в связи с жалобами на головокружение через 6 недель от начала исследования и один человек через четыре недели выбыл из группы сравнения в связи с ухудшением психического состояния (эти случаи не включены в оценку демографических показателей и результатов).
Критерии включения: возраст от 18 до 44 лет; диагноз параноидной шизофрении, подтвержденный с помощью структурированного клинического диагностического «Международного нейроп-сихиатрического интервью» для психотических расстройств Диагностического и статистического руководства 5-й версии (MINI для DSM-5); стадия становления ремиссии или ремиссии заболевания [5]; длительность со времени дебюта заболевания не более трех лет; прием стабильной антипсихотической терапии.
Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 44 лет; наличие тяжёлой психической патологии, сопровождающейся изменённым сознанием, нарушениями поведения; наличие органического заболевания головного мозга, злоупотребления или зависимости от психоактивных веществ, тяжелого соматического состояния, способного повлиять на процедуры исследования; прием биологически активных добавок и/или лекарственных препаратов с антиоксидантным действием в течение месяца до включения в исследование.
Все пациенты до включения в исследование принимали антипсихотики в стабильной дозе не менее 4-х недель. Для проведения статистического анализа доза препаратов была пересчитана в соответствии с аминазиновым эквивалентом. Смена антипсихотической терапии протоколом не предусматривалась.
Испытуемые были обследованы с помощью ряда психометрических методик: шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) [17], шкалы «Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией» (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia - BACS) [18], шкалы оценки побочного действия UKU (UKU Side-Effect Rating Scale) [23]. Оценку по шкалам проводил независимый рейтер, которому не были известны результаты рандомизации и биохимических анализов.
Забор крови для оценки уровня GSH в плазме проводился в день психопатологического обследования утром натощак. Образцы венозной крови доставлялись в лабораторию в течение 90 минут после забора. Содержание GSH оценивали титрометри-чески, основываясь на способности сульфгидрильной группы GSH вступать в реакцию с 5,5-дитио-бис-(2-нитробензойной) кислотой (реактив Эллмана).
Все пациенты были распределены в две группы методом блоковой рандомизации (каждые два пациента, включающихся в исследование, распределялись случайным образом по одному человеку в основную
группу и группу сравнения). Участникам основной группы (n=20) был назначен NAC в дозе 2 000 мг/ сут (по 1 000 мг утром и вечером), участники группы сравнения (n=20) получали плацебо (микрокристаллическая целлюлоза в дозе 1 000 мг/сут - по 500 мг утром и вечером).
Прием NAC и плацебо продолжался восемь недель. На втором визите производился сбор данных о приеме основного лечения и NAC, общая оценка психического состояния пациента, повторное рейти-рование по психодиагностическим шкалам (PANSS, UKU) и нейрокогнитивным тестам (BACS), забор крови натощак для оценки уровня GSH.
Статистический анализ полученных данных осуществлялся на базе MS Excel и Statistica 10.0. Оценка нормальности распределения данных в выборках производилась с помощью критерия Шапиро-Вилка (W-тест Shapiro-Wilk). При нормальном распределении данных в случаях сравнения двух групп применялся t-тест. В случае отличия распределения полученных данных в изучаемых выборках от нормального применялся непараметрический критерий Манна-Уитни U-тест (далее MWU-test). Для количественных показателей статистические характеристики представлены в виде медианы и интерквартильного размаха - Me [Q1; Q3]. Для оценки корреляции использовался критерий ранговой корреляции Спирмена. За порог статистической значимости полученных результатов был принят стандартный уровень p=0,05.
Результаты
Результаты исследования приведены в табл. 1-5. Группы пациентов сопоставимы по клинико-
Общие характеристики с
демографическим характеристикам. В основной группе статистически значимо снизился рейтинг суммарного балла всех подшкал PANSS, подшкалы выраженности экстрапирамидной симптоматики ики, улучшились показатели когнитивных тестов на вербальную память, последовательность чисел, моторику (тест с фишками). Зарегистрировано статистически значимое повышение уровня GSH. При сравнении динамики показателей достоверно отличаются все подшкалы PANSS, показатели когнитивных тестов на последовательность чисел, моторику (тест с фишками), уровень GSH. Исходно есть статистически значимая прямая корреляция с тестом «кодирование символов», отображающим скорость обработки информации. Кроме этого, на грани достоверной значимости находится обратная корреляция с выраженностью экстрапирамидных побочных эффектов традиционной терапии нейролептиками. В основной группе уровень GSH значимо прямо коррелирует с улучшением показателей когнитивного теста башни Лондона. Кроме того, можно заметить, что несмотря на отсутствие статистической значимости, увеличение уровня GSH в основной группе соотносится со снижением всех кластеров симптомов PANSS, улучшением когнитивных функций.
Обсуждение
Полученные в данной работе результаты об улучшении всех показателей, оцениваемых по PANSS, подтверждают результаты D.Matsuzawa и соавт. о том, что уровень GSH в медиальной префронтальной коре статистически значимо отрицательно коррелирует с выраженностью негативных симптомов у пациентов с шизофренией [25].
Таблица 1
следованных пациентов
Показатель Группа Р
Основная группа, n=20 Группа сравнения, n=20
Возраст, лет 27,0 [21,0; 33,5] 26,0 [23,0; 33,0] 0,74
Пол, женский/мужской, п 7/13 11/9 0.2
Длительность заболевания, мес. 16,0 [6,5; 27,5] 25,0 [13,0; 31,0] 0,26
Доза антипсихотика, аминазиновый эквивалент 137,5 [70,0; 150,0] 117,0 [22,5; 179,0] 0,61
Общий балл ики 6,0 [4,5; 9,5] 5,0 [3,5; 8,0] 0,33
Неврологические побочные эффекты ИКИ 0,0 [0,0; 2,0] 1,0 [0,0; 1,0] 0,96
Позитивная подшкала РА^Б 12,5 [9,0; 14,5] 12,0[11,0; 13,5] 1,00
Негативная подшкала РАКББ 18,0 [14,5; 20,0] 14,0 [11,5; 17,5] 0,065
Шкала общей психопатологии РАКББ 34,5 [29,0; 37,5] 32,0 [28,0; 38,0] 0,55
Слухоречевая память 45,0 [40,0; 49,5] 42,0 [37,0; 50,0] 0,94
Последовательность чисел 16,0 [13,5; 18,5] 17,0 [14,0; 18,5] 0,26
Моторные навыки 63,0 [57,0; 71,0] 66,0 [56,0; 75,0] 0,98
Речевая беглость 57,0 [43,0; 64,0] 52,5 ,[45,0; 60,0] 0,56
Кодирование символов 50,0 [41,5; 60,0] 49,0 [40,5; 57,0] 0,49
«Башня Лондона» 19,0 [16,5; 19,5] 16,5 [15,0; 18,0] 0,068
ОБН 996,5 [822,5; 1023,5] 997,0 [862,0; 1087,0] 0,61
Примечания: п - объем выборки, Р - вероятность ошибки при отклонении нулевой гипотезы.
Несмотря на полученные результаты об улучшении клинико-психопатологической картины у пациентов с первым эпизодом шизофрении на фоне приема NAC, при анализе исходных данных не было выявлено достоверно значимой исходной корреляции уровня GSH с показателями PANSS. Такое расхождение может быть обусловлено тем, что GSH в силу крупного размера молекулы проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченном количестве. Соответственно, существуют различия между центральными и периферическими уровнями этого антиоксиданта [32]. Поскольку в головном мозге активность свободнора-дикальных процессов выше, чем в периферических
тканях, истощение пула антиоксидантов происходит быстрее и более выражено [10].
Кроме улучшения клинико-психопатологических особенностей, было выявлено и улучшение когнитивных функций на фоне приема NAC. В частности, в основной группе по сравнению с группой сравнения выявлено статистически значимое улучшение рабочей памяти (тест числовой ряд), скорости обработки информации (двигательный тест с фишками). Примечательно, что в более ранних исследованиях была обнаружена достоверно значимая корреляция этих когнитивных функций с уровнем GSH в префронтальной коре [11, 31].
Таблица 2
Динамика клинических показателей, результатов когнитивных тестов и уровня GSH в основной группе и группе сравнения
Показатель Основная группа Группа сравнения
Визит 1 Визит 2 Р Визит 1 Визит 2 Р
Общий балл ики 6,0 [4,5; 9,5] 4,0 [2,0; 11,0] р=0,53 5,0 [3,5; 8,0] 3,0 [2,0; 4,5] р=0,064
Неврологические побочные эффекты ики 0,0 [0,0; 2,0] 0,0 [0,0; 1,0] р=0,021 1,0 [0,0; 1,0] 0,0 [0,0; 1,0] р=0,51
Позитивная подшкала PANSS 12,5 [9,0; 14,5] 9,5 [8,5; 12,5] р=0,005 12,0 [11,0; 13,5] 12,0 [9,0; 15,0] р=0,75
Негативная подшкала PANSS 18,0 [14,5; 20,0] 13,0 [10,5; 16,5] р=0,0004 14,0 [11,5; 17,5] 17,5 [15,0; 20,0] р=0,015
Шкала общей психопатологии PANSS 34,5 [29,0; 37,5] 28,5 [24,0; 32,0] р=0,00013 32,0 [28,0; 38,0] 34,0 [27,0; 36,0] р=0,49
Слухоречевая память 45,0 [40,0; 49,5] 48,0 [44,0; 52,5] р=0,047 42,0 [37,0; 50,0] 42,0 [34,5; 48,5] р=0,48
Последовательность чисел 16,0 [13,5; 18,5] 18,0 [17,5; 18,5] р=0,0009 17,0 [14,0; 18,5] 15,0 [13,5; 18,5] р=0,47
Моторные навыки 63,0 [57,0; 71,0] 71,0 [61,0; 76,0] р=0,0031 66,0 [56,0; 75,0] 66,0 [58,0; 70,0] р=0,81
Речевая беглость 57,0 [43,0; 64,0] 54,0 [46,5; 63,0] р=0,70 52,5 [45,0; 60,0] 48,0 [41,0; 58,5] р=0,16
Кодирование символов 50,0 [41,5; 60,0] 50,0 [44,0; 59,5] р=0,53 49,0 [40,5; 57,0] 49,0 [42,5; 56,5] р=0,27
Тест «Башня Лондона» 19,0 [16,5; 19,5] 19,0 [17,0; 21,0] р=0,22 16,5 [15,0; 18,0] 17,0 [16,5; 18,5] р=0,67
GSH 996,5 [822,5; 1023,5] 1064,5 [997,0; 1156,0] р=0,02 997,0 [862,0; 1087,0] 947,0 [808,5; 1047,0] р=0,52
Примечания: уровень значимости различий оценивался с помощью критерия Уилкоксона; Р - вероятность ошибки при отклонении нулевой гипотезы.
Таблица 3
Сравнение динамики клинических показателей, результатов когнитивных тестов и уровня GSH
основной группы и группы сравнения
Показатель Динамика в подгруппе (разница показателей между вторым и первым визитом) Р
Основная группа Группа сравнения
Общий балл ики -1,5 [-5,0; -3,5] -1,0 [-5,0; 0,0] 0,57
Неврологические побочные эффекты ИКИ 0,0 [-2,0; 0,0] 0,0 [-1,0; 0,0] 0,36
Позитивная подшкала PANSS -1,5 [-3,0; 0,0] 0,0 [-1,0; 1,5] 0,02
Негативная подшкала PANSS -4,0 [-6,5; -1,5] 2,0 [0,0; 4,5] 0,000002
Шкала общей психопатологии PANSS -5,0 [-8,0; -3,0] -0,5 [-4,5; 3,5] 0,001
Слухоречевая память 4,0 [-1,5; 8,0] -2,5 [-6,0; 4,0] 0,076
Последовательность чисел 3,0 [1,0; 4,0] -0,5 [-2,5; 1,5] 0,0015
Моторные навыки 6,0 [1,5; 11,5] 1,0 [-5,0; 5,0] 0,03
Речевая беглость 1,0 [-6,0; 7,5] -1,5 [-7,5; 2,0] 0,22
Кодирование символов 2,0 [-4,0; 6,0] 3,0 [-3,0; 7,5] 0,63
Тест «Башня Лондона» 0,0 [-1,5; 3,0] 0,0 [-0,5; 1,5] 0,49
GSH 120,5 [30; 246,5] -35,0 [-190,0; 151,5] 0,034
Примечания: Р - вероятность ошибки при отклонении нулевой гипотезы.
Показатель скорости обработки информации оценивается с помощью трех тестов: двигательный тест с фишками, кодирование символов и речевая беглость. Исходно была выявлена прямая достоверно значимая корреляция результатов теста «кодирование символов» и уровня GSH среди всех пациентов с первым эпизодом шизофрении. Улучшение моторной функции в основной группе не коррелировало с выраженностью экстрапирамидных побочных эффектов (R=0,018; р=0,42). Полученные результаты подтверждают данные об изолированности этих двух патологических звеньев.
Таким образом, можно сказать, что моторная функция на фоне приема NAC улучшается одной из первых и является наиболее чувствительным показателем в отношении улучшения скорости обра-
ботки информации у пациентов с первым эпизодом шизофрении.
Оценка и улучшение рабочей памяти вызывает особый интерес исследователей. В пятилетнем проспективном исследовании, посвященном динамике когнитивных и негативных симптомов у пациентов с первым эпизодом шизофрении, было выявлено улучшение когнитивных функций, кроме рабочей памяти и скорости обработки информации. При этом более выраженное нарушение рабочей памяти было связано с большей выраженностью негативной симптоматики и низким функциональным статусом пациентов [15]. Полученные нами результаты согласуются с данными об улучшении рабочей памяти в исследованиях с применением NAC [31, 32, 34]. А.Г.Софронов и соавт. также связывают нару-
Таблица 4
Корреляция динамики уровня GSH в крови с клинико-психопатологическими особенностями и когнитивным профилем у пациентов на фоне приема NAC и плацебо
Показатель Основная группа (n=20) Группа сравнения (n=20)
R Р R Р
Общий балл ики 0,082 0,73 -0,03 0,87
Неврологические побочные эффекты ики -0,051 0,83 0,13 0,56
Позитивная подшкала PANSS -0,23 0,31 0,091 0,70
Негативная подшкала PANSS -0,37 0,10 -0,014 0,95
Шкала общей психопатологии PANSS -0,12 0,59 -0,38 0,097
Слухоречевая память -0,25 0,29 0,024 0,92
Последовательность чисел 0,18 0,45 0,13 0,58
Моторные навыки -0,037 0,87 -0,27 0,25
Речевая беглость 0,21 0,37 -0,0045 0,98
Кодирование символов 0,033 0,89 -0,11 0,64
«Башня Лондона» 0,52 0,018 0,065 0,78
Примечания: R - коэффициент корреляции Спирмена; Р - вероятность ошибки при отклонении нулевой гипотезы.
Таблица 5
Корреляция уровня GSH с клинико-психопатологическими особенностями и когнитивным профилем
у пациентов с первым эпизодом шизофрении
Показатель Исходный показатель (n=40)
R Р
Возраст, лет -0,098 0,54
Длительность заболевания, мес. 0,26 0,092
Доза антипсихотика, аминазиновый эквивалент -0,13 0,41
Общий балл ики -0,21 0,18
Неврологические побочные эффекты ИКИ -0,31 0,05
Позитивная подшкала PANSS -0,0062 0,96
Негативная подшкала PANSS -0,22 0,15
Шкала общей психопатологии PANSS -0,13 0,40
Слухоречевая память 0,13 0,40
Последовательность чисел -0,18 0,24
Моторные навыки 0,12 0,45
Речевая беглость 0,021 0,89
Кодирование символов 0,38 0,017
«Башня Лондона» 0,18 0,25
Примечания: R - коэффициент корреляции Спирмена; Р - вероятность ошибки при отклонении нулевой гипотезы.
шение рабочей памяти при шизофрении с патологическими процессами в префронтальных отделах, височных долях, гиппокампе и парагиппокампе [6], что подтверждает выдвинутые нами ранее гипотезы.
Выявленная в основной группе статистически значимая прямая корреляция уровня GSH с улучшением показателей теста «Башня Лондона», позволяющего оценить способность к проблемно-решающему поведению, также говорит о положительном влиянии NAC на этот кластер когнитивных функций. Поскольку у большинства участников исследования показатели этого теста находились в нормальных диапазонах, достоверно значимого улучшения не наблюдалось. Однако, NAC может быть эффективен при выраженных нарушениях функции планирования.
Улучшение когнитивных и клинических характеристик при приеме NAC может быть обусловлено тем, что NAC, в отличие от GSH, свободно проникает через гематоэнцефалический барьер, где превращается в цистеин, предшественник синтеза GSH [11]. Кроме этого, известны и другие потенциальные механизмы действия NAC на обмен веществ в головном мозге. Продемонстрированы противовоспалительные свойства NAC [7, 16]. Помимо этого, он оказывает влияние на макрофаги мозга, участвует в регулировании глутаматергической системы [19]. Также было высказано предположение, что применение NAC может приводить к предотвращению истощения мозгового нейротрофического фактора BDNF [21]. Вследствие вышеперечисленных механизмов происходит предотвращение стресс-
индуцированного некроза клеток-предшественников олигодендроцитов, обеспечивающих миелинизацию нейронов [24].
Статистически значимое повышение периферического уровня GSH говорит о том, что NAC стимулирует синтез GSH в тканях организма за счет увеличения содержания лимитирующего субстрата его синтеза - цистеина [11, 22].
Также в опытной группе выявлено статистически значимое снижение экстрапирамидных побочных эффектов, что согласуется с данными, полученными M.Berk и соавт. [8]. Кроме того, на пороговом уровне значимости в основной группе находится корреляция динамики GSH с выраженностью неврологических побочных эффектов. Однако при сравнении с группой плацебо достоверных отличий не выявлено. Полученные расхождения могут быть связаны как с недостаточным объемом выборки, так и с изначально невысокой выраженностью экстрапирамидных побочных эффектов у этих пациентов.
Таким образом, в настоящем исследовании было выявлено улучшение клинико-психопатологиче-ских симптомов, когнитивных функций и уменьшение выраженности экстрапирамидных побочных эффектов при присоединении у пациентов с первым эпизодом шизофрении к стандартной антипсихотической терапии NAC. Учитывая хорошую переносимость, безопасность и простоту в применении NAC в сочетании с антипсихотиками может быть использован в качестве эффективного препарата для оптимизации терапии у пациентов с шизофренией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бойко А.С. Окислительный стресс и глутаматергическая эксайто-токсичность в развитии лекарственно-индуцированной тардивной дискинезии // Фундаментальные исследования. 2014. № 10. С. 1220-1226.
2. Бурминский Д.С. Резидуальные психотические расстройства в ремиссии шизофрении с приступообразно-прогредиентным течением: клиническая типология и терапевтические подходы: Дисс. ... канд. мед. наук. М.: НЦПЗ РАН, 2018. С. 24-25.
3. Данилов Д.С., Волков В.П. Кардиотоксичность нейролептиков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019. № 119. С. 173-174.
4. Луцкий М.А., Куксова Т.В., Смелянец М.А., Лушникова Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов и белков - универсальный процесс жизнедеятельности организма // Успехи современного естествознания. 2014. № 12. С. 24-28.
5. Мосолов С.Н., Потапов А.В., Цукарзи Э.Э. Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении: Методические указания. М.: ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ, 2017. 73 с.
6. Софронов А.Г., Савельев А.П., Пашковский В.Э., Добровольская А.Е., Спикина А.А. Нейрокогнитивный дефицит при шизофрении. Учебно-методическое пособие. СПб.: Издательство СЗГМУ им. И.И.Мечникова, 2017. С. 34-37.
7. Arango С. Science and fashion: inflammation and oxidative stress in psychiatry // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2018. Vol. 268. P.105-106.
8. Berk M., Copolov D., Dean O., Lu K., Jeavons S., Schapkaitz I., Anderson-Hunt M., Judd F., Katz F., Katz P., Ording-Jespersen S., Little J., Conus P., Cuenod M., Do K.Q., Bush A.I. N-acetylcysteine as a glutathione precursor for schizophrenia - a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Biol. Psychiatry. 2008. Vol. 64. Р. 361-368.
9. Breier A., Liffick E., Hummer T.A., Vohs J.L., Yang Z., Mehdiyoun
N.F., Visco A.C., Metzler E., Zhang Y., Francis M.M.. Effects of
12-month, double-blind N-acetylcysteine on symptoms, cognition and brain morphology in early phase schizophrenia spectrum disorders // Schizophr. Res. 2018. Vol. 199. P. 395-402.
10. Cenini G., Lloret A., Cascella R. Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: From a Mitochondrial Point of View // Oxid Med. Cell Longev. 2019. Vol. 2019. Article ID 2105607.
11. Conus P., Seidman L.J., Fournier M., Xin L., Cleusix M., Baumann P.S.,
Ferrari C., Cousins A., Alameda L., Gholam-Rezaee M., Golay P., Jenni R., Woo T.W., Keshavan M.S., Eap C.B., Wojcik J., Cuenod M., Buclin T., Gruetter R., Do K.Q. N-acetylcysteine in a double-blind randomized placebo-controlled trial: toward biomarker-guided treatment in early psychosis // Schizophr. Bull. 2018. Vol. 44. N 2. P. 317-327.
12. Das T.K., Javadzadeh A., Dey A., Sabesan P., Théberge J., Radua J., Palaniyappan L. Antioxidant defense in schizophrenia and bipolar disorder: A meta-analysis of MRS studies of anterior cingulate gluta-thion // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2019. Vol. 91. P. 94-102.
13. Ermakov E.A., Dmitrieva E.M., Parshukova D.A., Kazantseva D.V., Vasilieva A.R., Smirnova L.P. Oxidative Stress-Related Mechanisms in Schizophrenia Pathogenesis and New Treatment Perspectives // Oxid. Med. Cell. Longev. 2021. Vol. 2021. Article ID 8881770.
14. Farokhnia M., Azarkolah A., Adinehfar F., Khodaie-Ardakani M.R., Hosseini S.M., Yekehtaz H., Tabrizi M., Rezaei F., Salehi B., Sadeghi S.M., Moghadam M., Gharibi F., Mirshafiee O., Akhondzadeh S. N-acetylcysteine as an adjunct to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with chronic schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Clin. Neuropharmacol. 2013. Vol. 36. P. 185-192.
15. González-Ortega I., de Los Mozos V., Echeburúa E., Mezo M., Besga A.,
Ruiz de Azúa S., González-Pinto A., Gutierrez M., Zorrilla I., González-Pinto A. Working memory as a predictor of negative symptoms and functional outcome in first episode psychosis // Psychiatry Res. 2013. Vol. 206. N 1. P. 8-16.
16. Jordan W., Dobrowolny H., Bahn S., Bernstein H.G., Brigadski T., Frodl T., Isermann B., Lessmann V., Pilz J., Rodenbeck A., Schiltz K., Schwedhelm E., Tumani H., Wiltfang J., Guest P.C., Steiner J. Oxidative stress in drug-naïve first episode patients with schizophrenia and major depression: effects of disease acuity and potential confounders // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2018. Vol. 268. P. 129-144.
17. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome
scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr. Bull. 1987. Vol.13. N 2. P. 261-276.
18. Keefe R.S., Harvey P.D., Goldberg T.E., Gold J.M., Walker T.M., Kennel C., Hawkins K. Norms and standardization of the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) // Schizophr. Res. 2008. Vol.102. N 1-3. P. 108-115.
19. Kigerl K.A., Ankeny D.P., Garg S.K., Wei P., Guan Z., La W., McTigue
D.M., Banerjee R., Popovich P.G. System x(c)(-) regulates microglia and macrophage glutamate excitotoxicity in vivo // Exp. Neurol. 2012. Vol. 233. N 1. P. 333-341.
20. Klauser P., Xin L., Fournier M., Griffa A., Cleusix M., Jenni R., Cuenod
M., Gruetter R., Hagmann P., Conus P., Baumann P.S., Do K.Q. N-acetylcysteine add-on treatment leads to an improvement of fornix white matter integrity in early psychosis: a double-blind randomized placebo-controlled trial // Transl. Psychiatry. 2018. Vol. 8. N 1. P. 220.
21. Knez M., Stangoulis J.C.R., Glibetic M., Tako E. The Linoleic Acid: Dihomo-y-Linolenic Acid Ratio (LA:DGLA) - An Emerging Biomarker of Zn Status // Nutrients. 2017. Vol. 9. P. 825.
22. Lavoie S., Murray M.M., Deppen P., Knyazeva M.G., Berk M., Boulat O.,
Bovet P., Bush A.I., Conus P., Copolov D., Fornari E., Meuli R., Solida A., Vianin P., Cuénod M., Buclin T., Do K.Q. Glutathione precursor, N-acetyl-cysteine, improves mismatch negativity in schizophrenia patients // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008. Vol. 33. N 9. P. 2187-2199.
23. Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., Dencker S.J., Elgen K. The UKU
side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients // Acta Psychiatr. Scand. 1987. Vol. 334. P. 1-100.
24. Maas D.A., Vallès A., Martens G.J.M. Oxidative stress, prefrontal cortex
hypomyelination and cognitive symptoms in schizophrenia // Transl. Psychiatry. 2017. Vol. 7. e1171.
25. Matsuzawa D., Obata T., Shirayama Y., Nonaka H., Kanazawa Y., Yoshitome E., Takanashi J., Matsuda T., Shimizu E., Ikehira H., Iyo M., Hashimoto K. Negative correlation between brain glutathione level and negative symptoms in schizophrenia: a 3T 1HMRS study // PLoS One. 2008. Vol. 3. N 4. P. e1944.
26. McQueen G., Lay A., Lally J., Gabay A.S., Collier T., Lythgoe D.J., Barker G.J., Stone J.M., McGuire P., MacCabe J.H., Egerton A. Effect
of single dose N-acetylcysteine administration on resting state functional connectivity in schizophrenia // Psychopharmacology (Berl). 2020. Vol. 23. N 2. P. 443-451.
27. Micó J.A., Rojas-Corrales M.O., Gibert-Rahola J., Parellada M., Moreno
D., Fraguas D., Graell M., Gil J., Irazusta J., Castro-Fornieles J., Soutullo C., Arango C., Otero S., Navarro A., Baeza I., Martínez-Cengotitabengoa M., González-Pinto A. Reduced antioxidant defense in early onset first-episode psychosis: a casecontrol study // BMC Psychiatry. 2011. Vol. 11. P. 26.
28. Newton D.F., Naiberg M.R., Goldstein B.I. Oxidative stress and cogni-
tion amongst adults without dementia or stroke: implications for mechanistic and therapeutic research in psychiatric disorders // Psychiatry Res. 2015. Vol. 227. N 2-3. P. 127-134.
29. Nucifora L.G., Tanaka T., Hayes L.N., Kim M., Lee B.J., Matsuda T., Nucifora F.C.Jr., Sedlak T., Mojtabai R., Eaton W., Sawa A. Reduction of plasma glutathione in psychosis associated with schizophrenia and bipolar disorder in translational psychiatry// Transl. Psychiatry. 2017. Vol. 7. N 8. P. e1215.
30. Raffa M., Atig F., Mhalla A., Kerkeni A., Mechri A. Decreased gluta-thione levels and impaired antioxidant enzyme activities in drug-naive first-episode schizophrenic patients // BMC Psychiatry. 2011. Vol. 11. P. 124.
31. Rapado-Castro M., Berk M., Venugopal K., Bush A.I., Dodd S., Dean
O.M. Towards stage specific treatments: effects of duration of illness on therapeutic response to adjunctive treatment with N-acetylcysteine in schizophrenia // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2015. Vol.57. P. 69-75.
32. Sepehrmanesh Z., Heidary M., Akasheh N., Akbari H., Heidary M. Ther-
apeutic effect of adjunctive N-acetylcysteine (NAC) on symptoms of chronic schizophrenia: A double-blind, randomized clinical trial // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2018. Vol. 82. P. 289-296.
33. Yolland C.O., Hanratty D., Neill E., Rossell S.L., Berk M., Dean O.M., Castle D.J., Tan E.J., Phillipou A., Harris A.W., Barreiros A.R., Hansen A., Siskind D. Meta-analysis of randomised controlled trials with N-acetylcysteine in the treatmentofschizophrenia // Aust N Z J Psychiatry. 2020. Vol. 54. N 5. P. 453-466.
34. Yolland C.O., Hanratty D., Neill E., Rossell S.L., Berk M., Dean O.M.,
Castle D.J., Tan E.J., Phillipou A., Harris A.W., Barreiros A.R., Hansen A., Siskind D. Cognitive effects of adjunctive N-acetylcysteine in psychosis // Psychol. Med. 2017. Vol. 47. N 5. P. 866-876.
35. Zheng W., Zhang Q.E., Caietal D.B. N-Acetylcysteine for major mental disorders: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // Acta Psychiatr. Scand. 2018. Vol. 137. N 5. P. 391-400.
ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ
А.С. Пятойкина, Т.А. Жиляева, О.В. Костина, Г.Э. Мазо
Цель исследования: оценка динамики когнитивных функций и различных симптомов шизофрении у пациентов с первым эпизодом психоза на фоне применения NAC.
Материал и методы. В исследование включено 40 пациентов с диагнозом шизофрения с длительностью заболевания менее 3 лет, рандомизированных двойным слепым методом в основную группу (20 пациентов, прием NAC в дозе 2 000 мг/сут в течение 60 дней) и группу сравнения (20 пациентов, прием плацебо). В начале и в конце исследования проводилась оценка когнитивных функций с помощью батареи для оценки когнитивных функций при шизофрении (BACS), тяжести психопатологической симптоматики с помощью шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS), осуществлялся забор крови с целью определения уровня восстановленного глутатиона (GSH).
Результаты исследования: в основной группе по сравнению с группой сравнения отмечено статистически значимое снижение баллов позитивной (р=0,02), негативной (р=0,000002) подшкал, шкалы
общей психопатологии (р=0,001) PANSS; установлено статистически значимое улучшение показателей в задании на последовательность чисел, характеризующем рабочую память (р=0,0015) и в задании на моторные навыки, характеризующем скорость обработки информации (р=0,03). Уровень GSH статистически значимо повысился в основной группе по сравнению с группой сравнения (р=0,034), выявлено значимое уменьшение выраженности неврологических побочных эффектов после приема NAC (р=0,021).
Заключение: применение NAC по сравнению с плацебо оказывает положительное влияние на все подшкалы PANSS, некоторые когнитивные функции, в частности, рабочую память, скорость обработки информации, снижает выраженность экстрапирамидных побочных эффектов, что позволяет рассматривать данный препарат как перспективный метод аугментации терапии шизофрении.
Ключевые слова: шизофрения, оксидативный стресс, глутатион, N-ацетилцистеин.
THE DOUBLE-BLIND RANDOMIZED PLACEBO-CONTROLLED TRIAL OF N-ACETYLCYSTEINE
USE IN SCHIZOPHRENIA
A.S. Piatoikina, T.V. Zhilyaeva, O.V. Kostina, G.E. Mazo
Objective: to assess the dynamics of cognitive functions and various symptoms of schizophrenia in patients with the first episode of psychosis during the use of NAC.
Material and Methods: The study included 40 patients diagnosed with schizophrenia with a disease duration of less than 3 years, randomized by double-blind method in the main group (20 patients, taking NAC at a dose of 2000 mg/day for 60 days) and a comparison group (20 patients, taking placebo). At the beginning and at the end of the study, cognitive function was assessed using the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS), the severity of psychopathological symptoms using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), blood sampling was carried out to determine the level of reduced glutathione (GSH).
Results of the study: In the main group, compared with the comparison group, there was a statistically significant decrease in the points of the positive (p = 0,02), negative (p = 0,000002) subscales,
the scale of general psychopathology (p=0,001) PANSS; a statistically significant improvement was found in the task for a sequence of numbers, which characterizes working memory (p=0,0015) and in the task for motor skills, which characterizes the speed of information processing (p = 0,03). The GSH level statistically significantly increased in the main group compared to the comparison group (p = 0,034); a significant decrease in the severity of neurological side effects after taking NAC was revealed (p = 0,021).
Conclusion: The use of NAC in comparison with placebo has a positive effect on all PANSS subscales, some cognitive functions, in particular, working memory, processing speed, reduces the severity of extrapyramidal side effects, which allows us to consider this drug as a promising method of augmentation therapy for schizophrenia.
Key words: schizophrenia, oxidative stress, glutathione, N-acetylcysteine.
Пятойкина Анна Сергеевна - врач-психиатр ГБУЗ НО «Клиническая психиатрическая больница №1 Нижнего Новгорода»; email: annapiatoikina@ya.ru
Жиляева Татьяна Владимировна - доктор медицинских наук, доцент кафедры психиатрии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; email: bizet@inbox.ru
Костина Ольга Владимировна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник группы биохимии отдела лабораторных исследований Научно-исследовательского института профилактической медицины Университетской клиники ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университета» Министерства здравоохранения Российской Федерации; email: olkosta@rambler.ru
Мазо Галина Элевна - доктор медицинских наук, заместитель директора по инновационному научному развитию, руководитель отделения трансляционной психиатрии ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М.Бехтерева»; email: galina-mazo@yandex.ru
