CC BY
111Двойное ингибирование холестерина: новые перспективы в лечении больных атеросклерозом
А.В. Сусеков
Введение
Атеросклероз с его основными клиническими проявлениями остается главной причиной инвалидизации и смертности в развитых и развивающихся странах мира, включая Российскую Федерацию [1]. Согласно результатам большого эпидемиологического исследования МегИеаг^ основными факторами риска развития и прогрес-сирования коронарного атеросклероза остаются такие классические причины, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертония, сахарный диабет и курение сигарет [2]. По результатам контролируемых клинических исследований со статинами отмечено максимальное снижение общей и сердечнососудистой смертности примерно на 40% при использовании этого класса препаратов. Вместе с тем, согласно результатам различных фармако-эпи-демиологических исследований, существует большой разрыв между официальными американскими и европейскими рекомендациями по контролю уровня холестерина и действительной клинической практикой [3-5].
В соответствии с недавно опубликованными данными Европейского проекта "Реальность", больным с высоким риском осложнений атеросклероза и ишемической болезнью сердца в странах Европы статины назначаются достаточно часто: от 60% (во Франции) до 95% (в Великобритании). Вместе с тем на фоне терапии
Андрей Владимирович Сусеков -
канд. мед. наук, ст. науч. сотр., лаб. гемодиализа и плазмафереза, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава.
статинами достижение целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) у больных ИБС остается неудовлетворительным: от 14% в Италии до 55% во Франции. В Соединенных Штатах Америки, несмотря на "агрессивный" подход в лечении гиперхолестерине-мии с 1993 г. (NCEP ATP II), ситуация с достижением целевых уровней ХС также далека от идеала. Как демонстрируют данные эпидемиологического исследования National Health and Nutrition Education Survey (NHANES III) 1988-1994 годов, меньше четверти населения США имеют уровень ХС ЛНП менее 2,6 ммоль/л. Согласно результатам NHANES III, у 27,4% взрослого населения США уровень ХС ЛНП колеблется в диапазоне 130-129 мг/дл (3,4-4,12 ммоль/л); у 12% населения - уровень ХС ЛНП составляет 160-189 мг/дл (4,1-4,9 ммоль/л); у 5,5% взрослого населения США регистрируется высокая гиперхолестери-немия с уровнем ХС ЛНП более 190 мг/дл (>4,9 ммоль/л). По данным Национальной образовательной программы по холестерину (США) третьего пересмотра (NCEP ATP III) [3], более 36 млн. американцам в возрасте 20-79 лет требуется назначение ста-тинов.
Большой разрыв между официальными Европейскими рекомендациями и ситуацией по контролю уровня ХС ЛНП может быть объяснен несколькими причинами. В первую очередь, практический врач больше всего ориентирован на острые клинические проблемы (нестабильная стенокардия, гипертонический криз, декомпенсация сердечной недостаточности), а
долговременная вторичная профилактика атеросклероза и лечение стати-нами пока еще не являются ежедневным приоритетом. Вторая причина -ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в 80-90% случаев назначаются в начальных дозах, при этом снижение ХС ЛНП для симвастатина 10-20 мг в сутки составляет не более 30%. Если целевой уровень ХС ЛНП не достигнут, врач обычной клинической практики редко повышает (титрует) суточные дозы ста-тинов. Серьезной клинической проблемой остается низкая приверженность к терапии статинами. Даже пациенты очень высокого риска принимают статины курсами по 6-12 мес, хотя, согласно результатам клинических рандомизированных исследований, действительное улучшение прогноза на фоне такого лечения можно ожидать не ранее чем через 2-3 года.
Концепция "чем ниже уровень ХС ЛНП, тем лучше прогноз"
В середине 1960-х годов основными средствами для снижения уровня холестерина были ионообменные смолы (холестирамин, позднее - ко-лестипол) и никотиновая кислота. В 70-80-е годы XX века в Европе и затем в США появились дериваты фиб-роевой кислоты первого и второго поколений (фибраты) - клофибрат и гем-фиброзил. Первый статин мевинолин был впервые использован для лечения больной с наследственной гиперлипи-демией в 1973 г. в университетской клинике г. Осака (Япония) [6]. Первоначально ингибиторы ГМГ-КоА-редук-тазы назначались исключительно для лечения дислипидемии с высоким
N
24 Ат > Кардиология 1*2006
www. atmosphere-ph. ru
уровнем ХС ЛНП и были известны, главным образом, среди врачей ли-пидных клиник, занимающихся лечением больных наследственными дис-липидемиями. В 1980-е годы были запланированы и проведены клинические исследования статинов и других гиполипидемических средств с повторной количественной ангиографией, так называемые "регрессионные" исследования [7-10]. При анализе результатов этих работ было установлено, что снижение уровня ХС ЛНП примерно на треть от исходных значений в течение не менее 2 лет приводит к стабилизации/регрессии атеросклероза в коронарных артериях. Также было установлено, что анатомический "выигрыш" в регрессионных исследованиях, определяемый по изменению среднего диаметра стеноза коронарных артерий, измеряется сотыми долями миллиметра, в то время как число сердечно-сосудистых событий снижается примерно на треть. Ретроспективный анализ регрессионных исследований позволил выработать концепцию: "чем ниже уровень ХС ЛНП, достигнутый в процессе лечения, тем лучше прогноз больного в отношении коронарных осложнений". На основе результатов касательно эффективности и безопасности статинов, полученных в "регрессионных" исследованиях, были запланированы и проведены широкомасштабные клинические исследования с ловастатином, праваста-тином и симвастатином. В них изучалось влияние этих лекарств на "твердые" конечные точки (сердечно-сосудистую и общую смертность) [11-14]. В большинстве этих работ применялись статины первой генерации в начальных и средних дозах. Среднее снижение уровня ХС ЛНП составило примерно 1 ммоль/л в течение 5 лет, что сопровождалось достоверным снижением сердечно-сосудистой смертности на 24-42%. В широкомасштабных исследованиях со статинами максимальное снижение (на 42%) сердечнососудистого риска было достигнуто в исследовании 4Э (больные получали Зокор в дозе 2-40 мг в сутки), максимально снижение общей смертности в
исследовании с липримаром GREACE составило 40%. В контролируемых исследованиях со статинами 4S, CARE, LIPID, HPS еще раз было показано, что лечение этими препаратами не только положительно влияет на прогноз, но не увеличивает число случаев онкологических заболеваний, суицидов, случаев агрессии и количества геморрагических инсультов.
Во второй половине 90-х годов прошлого столетия были созданы все предпосылки для использования более высоких суточных доз статинов в клинической практике. Появились первые работы по эффективности и безопасности симвастатина и аторвастатина (80-160 мг/сут) [15-17]. В 2000 г на ежегодном Конгрессе по атеросклерозу в Стокгольме были представлены первые клинические работы по "су-перстатинам" - розувастатину и пита-вастатину [18]. Вместе с тем "гонка вооружений" по повышению суточных доз статинов в клинической практике принесла и первые (хотелось бы надеяться, последние) отрицательные результаты. Вследствие большого числа случаев миопатий и рабдомио-лиза были приостановлены клинические исследования симвастатина в дозе 160 мг. Осенью 2001 г. по этим же причинам с мировых рынков был отозван церивастатин. Позднее, в исследовании TNT [17], при назначении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки было отмечено достоверное увеличение побочных эффектов, повышение активности АСТ/АЛТ в 6 раз по сравнению с группой контроля (аторвастатин 10 мг/сут). Управление по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA, Food and Drug Administration) на основе тщательного анализа клинических данных ограничило применение розувастатина в высшей суточной дозе 40 мг вместо 80 мг/сут.
Таким образом, более чем 30-летний опыт применения статинов позволил поставить этот класс лекарств в первую линию терапии больных как с целью первичной, так и вторичной профилактики атеросклероза. Данные клинических исследований ингибито-
ров ГМГ-КоА-редуктазы позволили существенно расширить показания к применению статинов в разных популяциях пациентов - с нормальным уровнем ХС, у мужчин и женщин, пожилых и молодых больных, у лиц с сахарным диабетом II типа, с артериальной гипертонией, для профилактики инсульта и ведения больных после реконструктивных операций на сосудах сердца. Данные о клинической эффективности статинов и безопасности симвастатина и аторвастатина (исследования HPS, ASCOT, CARDS, TNT, REVERSAL, PROVE-IT TIMI 22 и др.) послужили научным обоснованием для снижения целевых уровней ХС ЛНП у лиц очень высокого риска [19]. Вместе с тем существующий разрыв между данными клинических исследований и настоящей клинической практикой в известной мере обусловлен монотерапией ингибиторами ГМГ-КоА-ре-дуктазы в начальных дозировках и нежеланием врачей увеличивать дозу статинов до средних и высоких доз. Появилась объективная необходимость агрессивного (интенсивного) снижения ХС с использованием новых технологий, в частности - применение концепции двойного ингибирования холестерина [20, 21].
Баланс холестерина в организме человека. Краткие сведения
Уровень ХС в плазме крови - это производная между обменом пула (резервуара, бассейна) ХС из двух источников. Внутренний пул ХС (2/3 всего холестерина в организме) - это холестерин печени, транспортной системы ХС плазмы крови (липопротеины и фосфолипиды), нервной ткани, кожи и клеточных мембран. 10% внутреннего пула ХС синтезируется в печени, 90% -в периферических тканях. Внешний пул ХС (1/3 всего ХС) - это холестерин, поступающий с пищей и вследствие реабсорбции желчных кислот [22].
Баланс ХС в организме - результат сложных процессов, в которых участвуют многие органы и системы; он зависит от очень многих внутренних (активность ГМГ-КоА-редуктазы, синтез
с—
Ати > Кардиология 1*2006 25
www.atmosphere-ph.ru
мевалоновой кислоты) или внешних факторов (диета, курение, физическая активность, вес). Баланс ХС может быть представлен следующей упрощенной схемой (рис. 1). Ежедневно с пищей в организм человека поступает примерно 0,4 г холестерина. Этот ХС, смешиваясь с холестерином желчных кислот, экскретирующимся в кишечник из печени (2,0 г/сут), образует внешний пул в количестве 2,4 г Из внешнего пула ХС примерно половина (1,2 г) холестерина реабсорбируется с желчными кислотами обратно во внутренний пул. Еще 1,2 г ХС из внешнего пула ежедневно выделяется из организма с фекалиями. Таким образом, вклад ХС пищи в концентрацию ХС ЛНП плазмы крови очень невелик и составляет примерно 16-20% в зависимости от степени реабсорбции. Если учесть, что реабсорбируется примерно 50% общего пула ХС пищи и желчных кислот, доля пищевого ХС составляет при-
Внутренний пул Внешний пул
Сосуды, печень, периферические ткани Кишечник
Синтез и секреция желчных кислот. 2,0 г Пищевой ХС (0,4 г) + + ХС желчных кислот. 2,0 г = 2,4 г
^^ 1 f
Реабсорбция. 1,2 г Экскреция ХС с калом. 1,2 г
Рис. 1. Баланс холестерина у человека (г/сут).
Тригли-цериды
■ Статин + плацебо
■ Статин + эзетимиб
Рис. 2. Эффективность эзетимиба (10 мг в сутки), присоединенного к терапии статина-ми (п = 769). Адаптировано с изменениями [25].
мерно 0,2 г (16% от 1,2 г общей реабсорбции). Соответственно, даже строгая гиполипидемическая диета, исключающая ХС животного происхождения, позволяет снизить уровень ХС плазмы крови всего на 16-20%. В то же время доля реабсорбции ХС из желчных кислот обратно в печень довольно высока и составляет не менее 60% (1,2 из 2,0 г) от ежедневной экскреции желчных кислот в кишечник.
Ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб: от открытия к клиническим исследованиям Эзетимиб (Эзетрол®, MSD/Sche-ring-Plough) - первый представитель ингибиторов абсорбции холестерина в кишечнике - был открыт S.B. Rosenblum et al. в 1998 г. [23] в ходе серии экспериментов, направленных на поиски эффективного ингибитора ацил-коэнзим-А-холестерол-ацил-трансферазы (ACAT inhibitor) у грызунов. Ингибирование фермента АСАТ приводит к снижению накопления эфиров ХС в стенке кишечника и снижает содержание ХС внутри гепатоци-тов. Эффект эзетимиба заключается в выраженном ингиби-ровании абсорбции пищевого и билиарного ХС через ворсинчатый эпителий тонкого кишечника. Этот препарат не влияет на интестинальную абсорбцию триглицеридов и жирорастворимых витаминов. Эзетимиб при попадании в организм образует метаболит глюкуронид (более активный в отношении ингибирования ХС, чем эзетимиб); глюкуронид вступает в экстрагепатическую циркуляцию с периодом полужизни в плазме около 22 ч. Эта особенность фармакодинамики Эзе-трола позволяет назначать его один раз в сутки независимо от приема пищи.
Эзетимиб локализуется в кишечнике на поверхности эн-тероцитов и блокирует специ-
Атм/сферА. Кардиология 1*2006 www. atmosphere-ph. ru
фический белок, способствующий транспорту ХС внутрь организма. Хо-лестирамин, фибраты и циклоспорин снижают биодоступность Эзетрола, поэтому комбинированная терапия эзетимиба с этими лекарствами вряд ли целесообразна. Эзетимиб не влияет на активность желудочной и панкреатической липаз (в отличие от препарата орлистат). Он не воздействует на метаболизм желчных кислот (как ионообменные смолы). Препарат не нарушает целостность мицелл (в отличие от маргаринов на основе растительных стеролов) и не ингибирует биосинтез ХС, как статины. В минимальной дозе 5 мг в сутки эзетимиб снижает уровень ХС ЛНП на 15,7%, в обычной терапевтической дозе 10 мг в сутки - на 18,5%. Эзетрол в качестве монотерапии оказывает минимальный эффект на уровень триглицеридов (отмечается снижение на 8-10%) и на уровень ХС ЛВП (повышается на 1%). Основная сфера клинического применения эзетимиба - это комбинированная терапия с начальными и средними дозами статинов. Если при монотерапии статины в начальной дозе снижают уровень ХС ЛНП на 25-30%, то при комбинации с эзетимибом 10 мг в сутки может быть получен аддитивный холес-теринснижающий эффект на 50-55% [25]. Такой результат достигается путем воздействия сразу на несколько этапов метаболизма ХС - катаболизм через ЛНП-рецепторы (статины), снижение секреции апоВ-100 (статины), снижение абсорбции ХС (Эзетрол), повышение экскреции ХС (Эзетрол), компенсаторное повышение активности ЛНП-рецепторов (Эзетрол), что создает предпосылки для более эффективной работы статина. В целом комбинация этих двух препаратов позволяет получить суммарный эффект в снижении уровня ХС ЛНП - свыше 50%, сопоставимый с назначением высоких доз статинов (рис. 2). Кроме мощного холестеринснижающего эффекта сочетание статинов и эзетимиба позволяет уменьшить "нагрузку на печень", что, в свою очередь, способствует повышению приверженности к долговременному лечению. О результатах клиниче-
ских исследований Эзетрола в условиях монотерапии и в комбинации со статинами автор уже высказывался ранее [20, 21, 24].
Переносимость монотерапии Эзе-тролом и его комбинации со статинами хорошая. Согласно данным опубликованных рандомизированных исследований, процент повышения активности АЛТ более 3 верхних пределов нормы (ВПН) при приеме плацебо (n = 795) был 0,4%, на фоне лечения эзетими-бом (все дозы, n = 1983) - 0,6% [Data on file, MSD, 2004]. Процент повышения активности КФК более 1 ВПН в группе плацебо был 0,1%, при применении всех доз Эзетрола - 0,3%.
Перспективы применения эзетимиба
Концепция двойного ингибирова-ния и применение Эзетрола в клинической практике имеет большие перспективы в профилактической кардиологии и липидологии. В июле 2005 г. маркетинговая компания Harms Interactive провела Интернет-опрос среди 375 кардиологов из 5 европейских стран. Всех кардиологов спрашивали на их родном языке по телефону, используя методику Интернет-опроса WAPI (Web Assisted Telephone Interviewing). До 85% опрошенных врачей считают важными концепцию двойного ингибирования холестерина и необходимость более интенсивного снижения липидов для достижения целевых уровней ХС ЛНП. Среди опрошен-
ных специалистов особую значимость этой проблемы подчеркнули кардиологи Испании и Германии. Среди преимуществ двойного ингибирования 68% европейских кардиологов выделили более эффективное снижение холестерина: 61% считают, что целевые уровни ХС ЛНП достигаются быстрее, 61% врачей утверждают, что этот новый подход позволяет снизить количество побочных эффектов от терапии статинами.
Эзетрол был зарегистрирован в Российской Федерации в июне 2004 г и осенью прошлого года появился в аптеках. За год использования этого нового холестеринснижающего агента российские врачи смогли оценить преимущества концепции двойного инги-бирования. По предварительным результатам наблюдательной программы, проводимой в 55 медицинских центрах Москвы и Санкт-Петербурга, присоединение 1 мг Эзетрола к текущей монотерапии статинами позволяет на 53% увеличить количество больных "у цели по уровню ХС ЛНП" в условиях первичной профилактики и на 32% среди больных при проведении вторичной профилактики атеросклероза.
В РКНПК Росздрава с апреля 2005 г. проводится рандомизированное исследование с Эзетролом, в которое включены 62 пациента с ИБС. Цель этого исследования - изучение эффективности и переносимости монотерапии Эзетролом (10 мг в сутки) и в комбинации с основными статинами
(Зокор 10 мг, липримар 10 мг, крестор 10 мг) в течение 6 мес лечения. В ходе данной работы планируется исследовать влияние монотерапии и комбинированной терапии на основные липид-ные параметры, а также на маркеры воспаления (СРБ, фибриноген, интер-лейкин-6, моноцитарный хемотакси-ческий фактор). Кроме того, будет исследовано влияние на морфофунк-циональные показатели сосудистой стенки - функцию эндотелия, толщину комплекса интима-медиа, эластичность/жесткость сосудистой стенки. Результаты этого исследования планируется доложить на конгрессе "Человек и Лекарство" в 2006 г.
Таким образом, концепция двойного ингибирования холестерина и использование препарата Эзетрол становятся очень популярными среди врачей многих стран. Новый подход в лечении больных с дислипидемиями и атеросклерозом позволяет снижать уровень ХС ЛНП не менее чем на 50%, при этом воздействие на два источника образования ХС безопасно и хорошо переносится пациентами. В США и некоторых странах Западной Европы уже зарегистрирована лекарственная форма, содержащая эзетимиб 10 мг и симвастатин в дозах 10-40 мг (У^опп® или 1педу®, 1М^/8сИеппд-Р1оид11). Этот препарат планируется к регистрации в РФ в 2006 г.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
АТМОСФЕРА
Т-Т f r„,,.v,/: L- . .-
НАЦИДО'ГЦН
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Кардиология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб.
Подписной индекс 81609.
Атм/сферА. Кардиология 1*2006 www.atmosphere-ph.ru
