CC BY
264DOI: 10.26442/2075-1753_2018.4.8-11
Дулаглутид - инновационный препарат для лечения сахарного диабета типа 2 с введением 1 раз в неделю
Интервью с М.В.Шестаковой
Интервью с академиком РАН, доктором медицинских наук, профессором, заместителем директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России - директором Института диабета Мариной Владимировной Шестаковой.
Для цитирования: Дулаглутид - инновационный препарат для лечения сахарного диабета типа 2 с введением 1 раз в неделю. Интервью с М.В.Шестаковой. Consilium Medicum. 2018; 20 (4): 8-11. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.4.8-11
Viewpoint
Dulaglutide - an innovative medication for diabetes mellitus type 2 treatment that requires administration once in a week
Interview with M.V.Shestakova
For citation: Dulaglutide - an innovative medication for diabetes mellitus type 2 treatment that requires administration once in a week. Interview with M.V.Shestakova. Consilium Medicum. 2018; 20 (4): 8-11. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.4.8-11
- Марина Владимировна, в настоящее время на российский фармацевтический рынок выведен новый препарат для терапии сахарного диабета (СД) - дулаглутид из группы агонистов рецепторов глюкаго-ноподобного пептида-1 (аГПП-1). На Ваш взгляд, каковы перспективы данного препарата?
- Дулаглутид - инновационный препарат, который в нашей стране зарегистрирован в 2016 г. под торговым названием Трулисити. Появлению этого препарата мы были рады, потому что это аГПП-1 длительного действия. Помимо интересных клинических особенностей, основное его преимущество заключается в том, что данный препарат можно вводить инъекционно подкожно 1 раз в неделю. Период полувыведения дулаглу-тида составляет около 5 дней, он сохраняет свою эффективность в течение 7 дней, далее требуется очередная инъекция препарата. Среди основных эффектов препарата - снижение уровня гликемии, уменьшение массы тела пациента при длительном применении препарата, положительное влияние на уровень артериального давления (АД) и профиль липидов, потенциальный протекторный эффект в отношении Р-клеток поджелудочной железы.
Нужно отметить, что в нашей стране зарегистрированы только 2 препарата, длительность действия которых составляет 1 нед, - это дулаглутид (Трулисити) и эксенатид длительного действия (Бидуреон). Бидуреон был первым подобным препаратом, кото-
рый знаменовал собой определенный прорыв в терапии, однако существенным недостатком этого средства является необходимость длительной подготовки препарата перед его введением, а именно перемешивание раствора перед инъекцией путем встряхивания до достижения гомогенности лекарственного раствора. И это обязательное требование! Кроме того, в месте инъекции Бидуреона формируются местные кожные реакции в виде везикул или папул, которые могут доставлять пациентам психологический дискомфорт.
Производитель дулаглутида преодолел эти неудобства - раствор сразу готов к применению без перемешивания, и местные кожные реакции на него отсутствуют. Также производителем дулаглутида разработана инновационная и очень удобная для пациентов одноразовая предзаполненная шприц-ручка, в которой предусмотрено скрытое расположение иглы. Пациент не видит иголки ни до инъекции, ни в момент укола, что для многих может быть важно психологически, пациенты не испытывают дополнительный стресс от вида подкожных инъекций. Поскольку дула-глутид очень удобен в применении, с его помощью можно повышать приверженность пациентов лечению.
- Чем обеспечена такая длительность действия препарата?
- Дулаглутид представляет собой препарат, полученный в результате соединения двух молекул: аналога ГПП-1 человека и измененного Fc-фрагмента
иммуноглобулина СТд) С человека. Производителем путем небольшой замены аминокислот в молекуле природного ГПП получена молекула синтетического аналога, устойчивого к действию эндогенного фермента, - ди-пептидилпептидазы 4-го типа. Часть фрагмента IgG, присоединенная к молекуле ГПП, сделала молекулу более тяжелой, что замедляет всасывание препарата в кровяное русло из подкожного депо, а также приводит к снижению скорости выведения препарата почками. Несмотря на определенную громоздкость молекулы, раствор дулаглутида прозрачен и стабилен. Интересно, что в ходе работы над молекулой было достигнуто снижение ее иммуногенности. Это было важно для повышения безопасности применения препарата. Таким образом, кро-
потливая работа над структурой молекулы позволила наряду с сохранением инкретиновой активности человеческого ГПП-1 придать ей новые свойства: длительность действия, хорошую растворимость, уменьшенную имму-ногенность.
- Марина Владимировна, Вы вкратце перечислили эффекты дулаглутида. Расскажите, пожалуйста, о них подробнее.
- Да, конечно. Начнем с контроля уровня гликемии. Дулаглутид эффективно снижает уровень гликемии, при этом контролирует его длительно - в течение недели при однократном введении. Несмотря на то что дулаглу-тид - новый препарат, его эффективность достаточно хорошо изучена. В исследованиях за основной критерий эффективности было принято изменение уровня глики-рованного гемоглобина (HbAic) при различной длительности терапии, также оценивались доля пациентов, достигших целевых показателей HbA1c, изменение глюкозы плазмы натощак, изменение постпрандиальной гликемии, массы тела и другие показатели. Также на большой выборке пациентов изучалась сравнительная эффективность дулаглутида и других препаратов. Так, сравнительная эффективность дулаглутида была изучена в рамках программы международных рандомизированных двойных слепых либо открытых клинических исследований III фазы с участием российских клинических центров. Программа называлась AWARD (Assessment of Weekly Administration of dulaglutide in Diabetes) и включала около 6 тыс. пациентов. Дулаглутид изучался на различных этапах терапии СД типа 2 - от монотерапии и сочетания с пероральными препаратами до комбинированной терапии с прандиальным инсулином (в сочетании с метформином или без него). В исследованиях проводилось сравнение терапии дулаглутидом с плацебо, метформином, ситаглиптином, эксенатидом (применяемым 2 раза в сутки), лираглутидом и инсулином гларгин, а продолжительность этих исследований составляла от 26 до 104 нед терапии.
По основному критерию - уровню HbA1c - дулаглутид в дозировке 1,5 мг показал большую эффективность при сравнении с метформином, ситаглиптином, эксенати-дом, а также с инсулином гларгин, в том числе в сочетании с прандиальным инсулином. При сравнении дулаглутида 1,5 мг с лираглутидом в максимальной дозировке 1,8 мг была доказана неменьшая эффективность терапии дулаглутидом при том, что дулаглутид имеет очевидное преимущество в схеме применения (1 раз в неделю vs 1 раз в день). Это подтверждает устойчивое саха-роснижающее действие дулаглутида. Дулаглутид по сути превзошел основные на сегодняшний день сахаросни-жающие препараты, даже инсулин гларгин 100 Ед/мл. Казалось бы, мы назначаем инсулин в тех случаях, когда иная терапия уже не помогает, но, по данным исследований, дулаглутид лучше снижает уровень HbA1c.
Следующий очень полезный эффект аГПП-1 вообще и дулаглутида в частности - снижение массы тела. В исследованиях терапия дулаглутидом в дозировке 1,5 мг приводила к достоверному стойкому снижению массы тела, в том числе в течение самого длительного исследования продолжительностью 104 нед. Данный показатель численно составил порядка 2-3 кг в различных исследованиях и зависел от фоновой терапии. Максимальная статистически достоверная разница по снижению массы тела наблюдалась при сравнении с инсулином гларгин в исследовании AWARD. Снижение массы тела, пусть и на несколько килограммов, очень важно для пациентов с СД. Напомню, что на препаратах из других групп пациенты без модификации образа жизни продолжают постепенно набирать массу тела. За счет чего происходит снижение?
'Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Трулисити
Регистрационный номер: ЛП-003682 Торговое название препарата: ТРУЛИСИТИ™ Международное (непатентованное) название: Дулаглутид
Показания к применению: препарат Трулиситп™ показан у взрослых пациентов с сахарным диабетам 2 типа с целью улучшения гликемического контроля в вице: монотерапии, комбинированной терапии, в сочетании с другими гапогликемическими препаратами, включая инсулин. Противопоказания: гаперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; тяжелые нарушения функции почек; хроническая сердечная недостаточность; беременность; период грудного вскармливания; тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, в т.ч. тяжелый парез желудка; острый панкреатит; детский возраст до 18 лег. С осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препарата, которые требуют быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте; у пациентов в возраста 75 лет и старше. Способ применения и дозы: препарат Трулисити™ следует вводить подкожно в область живота, бодра или плеча. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пищи. Монотерапия: рекомендуемая доза составляет 0,75 мг 1 раз в неделю. Комбинированная "терапия: рекомендуемая доза составляет 1,5 мг 1 раз в неделю. У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг 1 раз в неделю. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени токести коррекции дозы не требуется. У пациентов с токелым нарушением функции или терминальной стадией почечной недостаточности применение дулаглутида не рекомендовано. Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется. Побочное действие: наиболее частыми нежелательными реакциями в клин^еских исследованиях были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру. Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы; (очень часто: ^1/10; часта: ^1/100 -<1/10; нечасто: ^1/1000 - <1/100; редко: ^1/10000 - <1/1000; очень редко: <1/10000). Очень часто: гипогликемия* (при применении в сочетании с инсулином, метформином!, глимелиридом или метформином и глимепиридом), тошнота, диарея, рвота!, боль в животе!. Часто: гипогликемия* (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином плюс пиоглитаэон), снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, слабость, синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада (AV3) первой степени. Нечасто: гаперчувствительность, реакции в месте введения. Редко: острый панкреатит, анафилактическая реакциям ангаоневротический огек#. {#Постмаркетингавый опыт применения, 'Документированная симптоматическая гапогликемия с концентрацией глюкозы крови ^3,9 ммоль/л. t Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0,75 мг} соответствует более низкой категории.) Форма выпуска: раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл. По 0,5 мл раствора в шприц. Шприц встраивают в шприц-ручку. По 4 шприц-ручки в пачке картонной. Условия хранения: В защищенном от света места при температуре от 2 до 8 "С. Не замораживать. Не применять препарат, если он был заморожен. Приобретенный в аптеке препарат допускается хранить при температуре не выше ЗОо С в течение 14 дней. Хранить в местах, недоступных для детей. Срок годности 2 года. Наименования и адреса производственных площадок Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка: «Эли Лилли энд Компани», США Эли Лилли энд Компани, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: «Эли Лилли энд Компани», США Эли Лилли энд Компани, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США или «Эли Лилли Италия С.П.А.», Италия Виа Грамсци, 731-733, 50019 - сто-Фьорентино (Флоренция), Италия Представительство в России: Московское Представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.», Швейцария 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10 тел. +7 (495) 258-50-01
| факс +7(495) 258-50-05
I За полной информацией обращайтесь к инструкции препарата Трулисити,
£ Информация предназначена для медицинских специалистов.
трулисити
дулаглутид инъекция раз в неделю
Трулисити - единственным
агонист рецепторов ГПП-1,
который сочетает в себе:
Значительное
снижение НЬА1с
в прямых сравнительных
исследованиях1
Введение
1 раз в неделю1
Уникальная
шприц-ручка
Представители группы аГПП-1 восстанавливают нормальное соотношение инкретинов, одновременно подавляя центр насыщения. Это приводит к некоторому снижению аппетита. Также несколько тормозится моторика желудочно-кишечного тракта и замедляется опорожнение желудка, что препятствует перееданию.
аГПП-1 свойственно некоторое урегулирование АД - наблюдается снижение, пусть и незначительное, систолического давления.
Таким образом, с помощью аГПП-1 мы воздействуем на три составляющие неблагополучия пациента с СД типа 2 -контролируем гипергликемию, снижаем избыточную массу тела и в некоторой степени осуществляем контроль АД.
Кроме того, у аГПП-1 предполагаются и другие полезные для наших пациентов эффекты. В частности, эксперименты на животных показали, что аГПП-1 способствуют сохранению пула Р-клеток в поджелудочной железе. Это чрезвычайно важно, поскольку в перспективе при подтверждении данного эффекта у людей это позволит полностью пересмотреть парадигму естественного течения СД. Есть данные о том, что при применении аГПП-1 корректируется липидный профиль: несколько увеличивается уровень липо-протеидов высокой плотности и снижается уровень липопротеидов низкой плотности.
- Каковы параметры безопасности дулаглутида?
- Безопасность дулаглутида также исследовалась наравне с эффективностью. Основная опасность сахаро-снижающих препаратов - возможность развития гипогликемии. В сравнительных исследованиях применение дула-глутида 1,5 мг было сравнимо по распространенности и частоте гипоглике-мий с терапией метформином, сита-глиптином, лираглутидом и было более безопасным по критерию распространенности и частоты гипогликемий при сравнении с базальным инсулином в составе различных схем терапии. Наиболее частые нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях, представляли собой явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. В большинстве случаев эти явления были легкой или средней степени тяжести и носили временный характер. В целом можно сказать, что дулаглутид (1,5 мг/нед) при превосходстве в отношении контроля НЬА1С, снижении массы тела у пациентов показал сопоставимый или меньший риск гипогликемических реакций. В случае с дулаглутидом можно сказать, что доказана высокая веро-
ятность достижения цели терапии при отсутствии опасности неблагоприятных исходов и удобстве применения
1 раз в неделю.
- Каковы показания к применению дулаглутида?
- Согласно инструкции, показаниями к применению этого препарата являются СД типа 2 у взрослых с целью улучшения гликемического контроля в виде монотерапии либо комбинированной терапии в сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля. В клинической практике все-таки дулаглутид в большинстве случаев не будет применяться в качестве монотерапии, вернее, препарат может применяться в таком качестве, к этому нет противопоказаний, но алгоритм действий, изложенный во всех наших руководствах, предполагает, что мы начинаем терапию, как правило, с метформина. Только в случаях непереносимости метформина или если к нему есть противопоказания, мы можем в качестве альтернативы начать с монотерапии другим препаратом, например с дулаглутида. Но это редкость, обычно речь идет о добавлении дулаглутида в рамках
2 или 3-й линии терапии, когда уже применяется метформин.
- Почему за метформином остается 1-я линия терапии? В чем причина? В удобной форме? Низкой стоимости? Претендует ли дулаглутид на место метформина в схемах лечения?
- Конечно, дело не в дешевизне. Препараты сульфонилмочевины дешевы, тем не менее они стремительно сдают свои позиции, уходят на последние места в терапии во всех рекомендациях по терапии СД. Все связано с удивительным механизмом действия метформина: он устраняет инсу-линорезистентность - ключевой момент в механизме развития СД. Мет-формин не стимулирует продукцию инсулина, как это делает сульфонил-мочевина, а восстанавливает чувствительность к собственному инсулину. Также метформину свойственно благоприятное влияние на печень, он блокирует глюконеогенез. В ночные часы у больных СД, не получающих адекватную терапию, глюкоза выбрасывается из печени в кровоток. Подавить ночной выброс глюкозы может только 2 препарата - метформин и инсулин. На старте терапии, в соответствии с принятыми рекомендациями, назначается метформин, и он очень хорошо справляется с описанной про-
блемой. Несмотря на то, что этот препарат применяется уже 60 лет, у него продолжают находить все новые свойства. Среди недавно открытых полезных его эффектов - способность к стимуляции выработки эндогенного ГПП, таким образом, метформин выступает синергистом с аГПП-1. Крайне заинтересовал нас и другой недавно открытый и уже доказанный в рандомизированных испытаниях противоопухолевый эффект. Именно поэтому метформин по-прежнему стоит в
1-й линии терапии СД. Противопоказаний для его применения немного: резкое снижение клубочковой фильтрации (ниже 45 мл/мин/1,73 м2 в нашей стране и ниже 30 мл/мин/1,73 м2 в США и Европе), нестабильная прогрессирующая сердечная недостаточность III-IV класса, выраженная анемия. Весь комплекс свойств метформина объясняет то, что именно на метформин «нанизываются» другие препараты, в частности новый для России препарат дулаглутид. Метфор-мин и дулаглутид действуют по-разному, но при этом их действие взаимодополняющее. Это очень успешная комбинация. Интересно, что, как и метформин, аГПП-1 при раннем применении, еще на стадии нарушенной толерантности к глюкозе, могут предупреждать развитие диабета. Исследование SCALE, включавшее в том числе больных предиабетом, подтвердило такой профилактический эффект у лираглутида, и он был связан с сохранением пула b-клеток. Пока мы не можем рекомендовать аГПП-1 на стадии предиабета с профилактической целью, поскольку данных не так много и инструкция к препарату не содержит такого показания. Но, возможно, в будущем после проведения всех необходимых клинических исследований с помощью именно этой группы препаратов мы сможем предотвращать развитие диабета, а не только влиять на его симптомы. Тогда аГПП-1 могут начать конкурировать за место на старте терапии с метформином.
- Марина Владимировна, каким Вы видите портрет пациента, которому показан дулаглутид?
- Это пациент с недостаточным контролем диабета на фоне терапии метформином, возможно, попробовавший, но без особого успеха препараты
2-й линии, например, глифлозины либо ингибиторы дипептидилпептида-зы 4. Дулаглутид - препарат, который снижает массу тела, поэтому его можно назначить пациенту с признаками метаболического синдрома, висцерального ожирения, дислипидемией. И вот такому пациенту хочется помочь, дать ему препарат, который помимо того, что будет хорошо контролировать са-
хар крови, еще будет снижать его массу тела, стабилизировать артериальное давление и липидный спектр крови. Дулаглутид в определенной степени выступает конкурентом другой относительно новой группе препаратов - ингибиторам почечной реабсорбции глюкозы (глифлозинам). Глифлозины выводят глюкозу с мочой, тем самым снижая ее уровень в крови, снижают массу тела, причем на те же приблизительно 3 кг за 1-2 года. У глифлозинов есть свои преимущества и свои недостатки: преимущества - доказанный кардио-протективный и нефропротективный эффекты у больных СД типа 2 с наличием сердечно-сосудистых заболеваний; недостатки - обострение мочевой инфекции (чаще у женщин) и персистирующего кандидозного вуль-вовагинита, сопровождающегося зудом, снижающим их качество жизни. По счастью, это не так часто случается, где-то у 5-6% пациенток, принимающих глифлозины. Кроме того, глифлозины, как и метформин, не показаны для применения у пациентов с уровнем клубочковой фильтрации ниже 45 мл/мин/1,73 м2. Агонисты рецепторов ГПП-1 в целом и дулаглутид в том числе могут быть назначены в такой ситуации (противопоказанием для дулаглутида служит клубочковая фильтрация ниже 30 мл/мин/1,73 м2).
Можно отметить, что избыточная масса тела - необязательное условие для назначения дулаглутида, мы можем
назначить его пациенту и с нормальной массой тела, получавшему метформин с целью улучшения гликемического контроля. Дулаглутид - физиологический препарат, он действует на причины возникновения диабета, при этом характеризуется высоким уровнем безопасности. Соответственно, у части пациентов мы его можем назначать, не ожидая ухудшения в течении диабета, в сочетании с метформином на начальной стадии заболевания.
- Какова тактика назначения ду-лаглутида?
- Препарат выпускается в виде предзаполненных шприц-ручек с дозировками 0,75 и 1,5 мг. Доза 0,75 мг/нед может быть назначена пациентам старше 75 лет в качестве стартовой. Доза 1,5 мг/нед назначается в составе комбинированной терапии, но может быть применена и на старте терапии, поскольку дулаглутид относится к хорошо переносимым препаратам и не нуждается в постепенном повышении дозировки.
- Марина Владимировна, на Ваш взгляд, заменяют ли все более совершенные препараты здоровый образ жизни?
- Нам, врачам, очень бы этого хотелось, но это не так. Модификация образа жизни - необходимое условие для профилактики развития диабета и является неотъемлемой частью лече-
ния. Даже максимальная приверженность лекарственному лечению не может заменить здоровый образ жизни. К сожалению, многие пациенты предпочитают ответственность за свое здоровье возлагать на врача и лекарства, при этом игнорируя то, что они в состоянии изменить сами. Я бы сказала, что метаболическое здоровье на 40% зависит от образа жизни пациента, примерно на 30% - от наследственных факторов, 20% - от экологии окружающей среды. И только на 10% определяется качеством системы здравоохранения. Таким образом, очень многое зависит от нас самих, от нашего образа жизни, движения, ограничения калорийности питания. От этого зависит успешность профилактики и лечения многих заболеваний. Три мощные неинфекционные эпидемии -диабет, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания - связаны с образом жизни. И система здравоохранения должна помогать, когда патологический процесс уже запущен. Поэтому пациент должен делить меру ответственности за свое здоровье с врачом. При такой болезни, как СД, соотношение ответственности пациента и врача выглядит как 50/50. Соответственно, задачей врача является не только назначение лекарств, но и просвещение.
- Марина Владимировна, благодарим Вас за интервью.
