CC BY
28
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
CLINICIAL RESEARCHES
УДК 616.12-008.331.1:615.22
йСИ: 10.22141/2224-1485.4.48.2016.76999
ДОБРОХОД А.С., С1РЕНКО Ю.М.
ДУ «Нацюнальний науковий центр «1нституткардюлоп! 'м. акад. М.Д. Стражеска» НАМН Украни», м. Ки!в, Укра!на
ДОЗОЗАЛЕЖНИЙ ВПЛИВ АЗИЛСАРТАНУ МЕДОКСОМ^У НА ОФЮНИЙ, ДОБОВИЙ i ЦЕНТРАЛЬНИЙ АОРТАЛЬНИЙ ТИСК У ХВОРИХ НА ППЕРТОЫЧНУ ХВОРОБУ ПЕРШОГО ТА ДРУГОГО СТУПЕНЯ
Резюме. Азилсартану медоксомы (АЗЛ-М) — останнт представник групи блокатор1врецептор1в анготен-зину II, ефектившсть, безпечшсть I добра переносимють якого вже доведен¡. На сьогодш доцльними е по-дальш1 досл1дження АЗЛ-М щодо особливостей його впливу на офсний, добовий I центральны аортальний тиск у р1зних режимах дозування в певних категор1ях пац1ент1в. Мета — оцнити дозозалежну ефектившсть азилсартану за результатами вим1рювання офсного, середньодобового та центрального аортального тиску в пац1ент1в 1зм'якою та пом1рною артер1альною гтертенз1ею. Матергали таметоди. УдоЫдження увшшли 37 пащент1в 1з гтертошчною хворобою I та II ступеня, яким призначалася монотератя АЗЛ-М 1з поступовим тдвищенням дози вгд 20 до 80 мг один раз на добу. Тривалсть лжування становила 6 мюящв. На кожному в1зит1 (з штервалом чотири тижт) проводили добовий мошторинг аортального тиску (АВРМ, МеШ(ееН, Угорщина) та вим1рювання офсного та центрального аортального тиску (SphygmoCor CVMS, АСог, Австрал1я). Результати та обговорення. Оф1сний систол1чний ; д1астол1чний аортальний тиск знизив-ся на 21,8та 10,2ммрт.ст. в1дпов1дно, р < 0,0001. До того ж тдвищення дози призводило до посилення анти-гтертензивного ефекту. Спостер1галося достов1рне дозозалежне зниження середньодобових систол1чного та д1астол1чного аортального тиску, р1зниця становила 14,3 ± 0,81 9,8 ± 0,4мм рт.ст. в1дпов1дно, р < 0,0001. Також тдтвердилася дозозалежна ефектившсть АЗЛ-М щодо зниження центрального аортального тиску, що зменшився пор1вняно з початковими цифрами на 18,00 ± 2,92 мм рт.ст., р < 0,005. Висновки. Отримат результати св1дчать про дозозалежний характер впливу АЗЛ-М на офсний, середньодобовий аортальний тиск за результатами добового монторингу аортального тиску та центральны аортальний тиск у хворих на гтертошчну хворобу I IIIступеня.
Ключовг слова: азилсартану медоксоми, гтертотчна хвороба, оф1сний артер1альний тиск, центральны аортальний тиск, добовий артер1альний тиск, дозозалежна ефектившсть.
Кшшчш дослщження однозначно довели, що зниження артерiального тиску (АТ) е найбтьш ефектив-ним способом профилактики серцево-судинних подш [12]. Незважаючи на це, профилактика серцево-судин-них факторiв ризику, зокрема контроль артерiальноl ппертензи (АГ), залишаеться незадовтьною в усьому свт, що супроводжуеться високою серцево-судинною захворюванютю та смертнютю.
Провщш сучасш рекомендаций з лжування АГ про-понують розпочинати тератю з мшмальних доз пре-парапв i поступово шдвищувати !х до досягнення цшьового рiвня АТ [13]. Проте питання, насюльки ви-правдана ця стратепя для рiзних клашв препарапв, на сьогодш залишаеться вщкритим. У лiтературi е пере-конливi докази лшшно! дозозалежно! ефективност дь уретиюв, альфа- i бета-адреноблокаторiв та антагошс-
TiB кальцш, причому кшьысть пс^чних явищ при шд-вищенш дози цих препаратав також достовiрно зростае [2, 19]. Щодо iнгiбiторiв анпотензинперетворюючого ферменту (1АПФ) вчеш, навпаки, схиляються в 6iK не-лiнiйного характеру криво! «доза — вщповщь». У роботi R.O. Davies показано, що основна рiзниця мiж малими
Адреса для листування з авторами:
Доброход Анна Сергивна,
ввдщлення симптоматичних ппертензш
ДУ «ННЦ «1нститут кардюлоги ¡м. акад. М.Д. Стражеска»
НАМН Украши»
вул. Народного Ополчення, 5, м. Ки!в, 03151, Украша E-mail: [email protected]
© Доброход А.С., Сренко Ю.М., 2016 © «Артер1альна г1пертенз1я», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
та високими дозами 1АПФ полягае головним чином не в ступеш зниження АТ, а в термЩ дН препарату [3]. Це дуже важливий виклик ефективноста, оскiльки до-статнiй антигiпертензивний ефект упродовж 24 годин забезпечуе кращу профилактику кардiоваскулярних подай [6, 7, 13, 15].
Характер криво! «доза — вщповщь», властивий препаратам класу блокаторiв рецепторiв анпотензи-ну II (БРА), на сьогодш залишаеться дискутабельною темою. Результати деяких дослщжень i3 пiдбору ефек-тивних доз показали, що крива «доза — вщповщь» для БРА може бути плоскою. З шшого боку, дослщжен-ня, в яких проводилися титрування дози в межах тих же самих груп пащенпв iз використанням добового мониторингу АТ (ДМАТ), показують, що значне по-кращання контролю артерiального тиску може бути досягнуто шляхом збшьшення дози, тобто свщчать на користь лшшно! залежностi ефективност БРА вiд дози [22].
Азилсартану медоксомiл (АЗЛ-М) — вiдносно но-вий представник класу БРА i, подiбно до всiх БРА, мае профть безпеки та переносимостi, порiвнянний iз плацебо, при цьому забезпечуе стшке зниження АТ упродовж 24 годин [4]. Група експертiв на чолi з H. Takagi провели метааналiз рандомiзованих конт-рольованих дослщжень терапи АЗЛ-М (загальна юль-ысть хворих — 6152) i дайшли висновку, що АЗЛ-М мае бтьш виражену здатнiсть до зниження АТ порiвняно з iншими антигiпертензивними препаратами [23].
Була виконана низка одноцентрових дослщжень iз фармакоюнетики, безпечностi та ефективност АЗЛ-М, де вивчалася лише якась одна доза препарату.
M. Takahara та сшвавтори показали, що 10 мг АЗЛ-М — половина вщ мшмально! рекомендовано! дози, за своею антигшертензивною дiею не поступа-еться кандесартану цилексетилу в середнiй терапев-тичнiй дозi 8 мг [24].
R.E. Harrell та спiвавтори, дослiджуючи фармако-кшетику АЗЛ-М, використовували дозу 60 мг i зазна-чили однаково добру переносимють здоровими пред-ставниками рiзного вiку, статi та раси [9].
Пд керiвництвом R.A. Preston проведено досль дження впливу нирково! недостатност на фармакоы-нетику АЗЛ-М i його основний метаболiт. На тдста-вi отриманих ними результатiв жодного коригування дози АЗЛ-М для пащенпв iз будь-яким ступенем нирково! недостатносп, у тому числi в термшальнш стада, не потрiбно (вивчалася доза 40 мг АЗЛ-М) [16].
З урахуванням зазначеного на сьогодш доцшь-ними е подальшi дослщження АЗЛ-М щодо особли-востей його впливу на офюний i добовий аортальний тиск у рiзних режимах дозування та схемах призна-чення в певних категорiях пацiентiв. Особливий ш-терес також викликае вивчення дозозалежного впливу АЗЛ-М на центральний аортальний тиск (ЦАТ). Адже вiдомо, що вiн вiдiграе суттеву роль у розвитку серцево-судинних ускладнень, при цьому не однаково знижуеться пщ впливом рiзних антигшертензив-них препаратiв [5, 16].
Мета: оцшити дозозалежну ефективнiсть азилсартану за результатами вимiрювання офiсного, середньо-добового та центрального артерiального тиску в пащ-eнтiв iз м'якою та помiрною АГ.
Матерiали та методи
У дослщження увiйшло 37 пащентав iз гшертошч-ною хворобою I та II ступеня. Критерiями включення були: вiк старше 18 роыв, рiвень офiсного систолiчного АТ 140—179 мм рт.ст., рiвень офюного дiастолiчного АТ 90—109 мм рт.ст., пщписана письмова згода на участь у дослщженш, вiдсутнiсть критерив виключення.
Критерiями виключення були: будь-яка форма симптоматично! АГ, тяжш алергiчнi реакцп в анам-незi, гiперкалieмiя (> 5,5 ммоль/л) або гiпокалieмiя (< 3,5 ммоль/л), порушення серцевого ритму ^бри-ляцiя передсердь, часта екстрасистолiчна аритмiя, тахi- або брадикардiя (частота серцевих скорочень (ЧСС) > 100 або < 60 уд/хв), наявшсть вад серця, вагггшсть або лактащя, рiвень офiсного систолiч-ного АТ 180 мм рт.ст. i бшьше, рiвень офiсного дiа-столiчного АТ 110 мм рт.ст. i бшьше, декомпенсованi захворювання печiнки (рiвень аспартатамшотранс-ферази, аланiнамiнотрансферази вищий за верхню межу норми в 3 рази), гостра або хрошчна ниркова недостатшсть (рiвень креатинiну сироватки кровi > 133 мкмоль/л), серцева недостатшсть вище вщ II функцiонального класу (зпдно з Нью-Йоркською класифiкацieю), iнфаркт мюкарда в анамнезi, гостре порушення мозкового кровооб^у в анамнезi в строках 6 мюящв до скриншгу, наявнiсть стенокардп на-пруження бшьше вщ II класу або вазоспастично! стенокардГ!, iнфекцiйнi та онколопчш захворювання, стани, що супроводжуються ендогенною депресieю чи наявнiстю депресивних сташв у сiм'!, цукровий дiабет, шдекс маси тiла (1МТ) > 35 кг/м2, вираженi захворювання периферичних судин, синдром Рей-но, стан шсля хiрургiчного втручання (менше одного мюяця), прийом стеро!дних та нестеро!дних проти-запальних засобiв, контрацептивiв, значнi психiчнi розлади, неможливiсть вiдмiнити попередню анти-гiпертензивну терапiю, участь в шшому дослiдженнi.
Протокол дослiдження наведено на рис. 1. Вщ-повiднiсть критерiям включення та виключення ощ-нювали на початку дослiдження та шсля семиденно! (за потреби) вiдмiни вах антигiпертензивних пре-паратiв. Пiсля цього призначалася початкова доза АЗЛ-М — 20 мг один раз на добу. На кожному на-ступному вiзитi (з штервалом чотири тижш) дозу препарату поступово пiдвищували до максимально! — 80 мг або до нормалiзацi!' АТ. Тривалють лшу-вання становила 6 мюяшв.
Усiм учасникам на початку та в кшщ дослiдження проводили: кшшчний огляд, вимiрювання маси тiла, зросту, бiохiмiчне дослiдження кровi (визначення рiв-нiв калiю, натрiю, креатинiну, аланшамшотрансфера-зи, глюкози, загального холестерину, триглiцеридiв, електрокардiографiю. Вимiрювання офiсних систолiч-ного (САТ), дiастолiчного аортального тиску (ДАТ) i
ЧСС, а також ЦАТ i ДМАТ проводили на кожному bí-зитi пацieнта.
Вимiрювання офiсного АТ вiдбувалося тричi з íh-тервалом 2 хвилини у положенш сидячи. Розрахову-вали середне з трьох результатiв. ЧСС визначали пiсля другого вимiрювання АТ.
1МТ визначали за формулою:
1МТ (кг/м2) = маса тиа/(зр1ст)2.
Реестрацш електрокардюграфи проводили на шес-тиканальному самописщ «Юшкард» (Укра'ша).
ДМАТ проводили за допомогою портативного апарата АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). В основний аналiз увшшли такi показники: середньодобовi, деннi, hÍ4hí та максимальнi САТ, ДАТ i ЧСС. Пд час монгго-рування хворi вели звичайний спосiб життя, виконую-чи побутовi фiзичнi та психоемоцшш навантаження, вимiрювання вiдбувалися кожш 15 хв у денний час та кожш 30 хв уночi (iз 22:00 до 6:00).
Центральний АТ визначали на апаратi Sphyg-mocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Австралiя), з'еднаному з персональним комп'ютером, що дозво-ляе проводити аналiз пульсово'1 хвилi. П'езодатчик
встановлювали на радiальнiй артери правого перед-плiччя пiд вiзуальним (на монiторi) й автоматичним контролем якосп, що здшснювався вiдповiдною програмою приладу. ЦАТ визначався автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу на основi АТ на плечовш артери та за формою отрима-но! пульсово! хвилi у висхщнш аортi (формула ви-значена виробником, проведена стандартизашя при штрааортальному вимiрюваннi АТ).
Досягнення цiльового рiвня АТ визначали зпд-но з рекомендашями бвропейського товариства кардiологiв: цшьовий рiвень офiсного САТ i ДАТ для пащенпв молодше за 80 рошв без супутнього цукрового дiабету — нижче вiд 140 i 90 мм рт.ст., 24 САТ i 24 ДАТ — нижче вiд 130 i 80 мм рт.ст. вщ-повiдно [13].
Бiохiмiчнi аналiзи виконували на автоматичному фотометрi Livia (Согшау, Польща) у лаборатори ННЦ «1нститут кардiологií iменi академша М.Д. Стражеска» НАМН Укра!ни. Визначали рiвень креатинiну, електро-лiтiв (калш та натрiю), глюкози, загального холестерину, триглщервддв у сироватцi кровь Кшренс креатиш-ну, що вщображае швидюсть клубочково! фiльтрацií, визначали розрахунково за формулою СКБ-ЕР1 [18]. Проводили також загальноклшчш дослiдження кровi та сечь
Результати та обговорення
У дослiдження увiйшло 37 хворих. Детальна характеристика наведена в табл. 1, з яко! видно, що се-реднш вiк хворих становив 42,0 ± 3,1 року, кiлькiсть чоловiкiв — 30 (81 %), жшок — 7 (19 %), середнш рь вень АТ вщповщав критерiям включення, бiльшiсть хворих мали надмiрну масу тiла, 12 (32 %) були кур-цями. Уперше виявленою АГ була в 16 хворих — 43 %. Рашше лкувалося лише 11 пацiентiв — 29,7 %. 1з них найчастше до включення в дослiдження отримували 1АПФ 45 %.
Поступове шдвищення дози азилсартану медоксомшу
80 мг
В1зити
Тижш дослщження -1
= 37
60 мг
BiflMiHa попередньо! Tepanii
1
40 мг
i 1
2 3 4 1 1 I 5
4 8 12 24
J. J. i.
-Ви»фювання офюного AT, ЦАТ, ДМАТ—
Розгорнутий клжнний огляд, -лаборатории анал1зи -
Рисунок 1. Протокол дослщження
Таблиця 1. Характеристика хворих (М ± m)
Показники, одиниц Значення
Чоловiки/жiнки, n (%) 30 (81)/7 (19)
Bík, роки 42,0 ± 3,1
1МТ, кг/м2 27,9 ± 2,8
Уперше виявлена АГ, n (%) 16 (43,2)
Ранше приймали антигiпертензивну терапiю, n (%): — 1АПФ — ^i БРА — 1АПФ+ГХТЗ 11 (29,7) 5 (45) 3 (27) 3 (27)
Офiсний САТ, мм рт.ст. ^зит 2) 155,0 ± 2,5
Офюний ДАТ, мм рт.ст. (вiзит 2) 95,0 ± 2,3
Середньодобовий САТ, мм рт.ст. ^зит 2) 142,00 ± 2,09
Середньодобовий ДАТ, мм рт.ст. ^зит 2) 85,00 ± 2,14
Палшня, n (%) 12 (32,4)
□ мейний анамнез ССЗ, n (%) 24 (64,8)
Ефективнiсть терапи АЗЛ-М за даними офюного вимipювaння АТ
Вiдомо, що офiсний АТ зазвичай вищий, нiж се-редньодобовий, i серед наших хворих офiснi САТ i ДАТ також перевищували рiвень середньодобових i на початку дослщження (вiзит 2) становили 155 та 95 мм рт.ст. вщповщно. Динамша офiсних АТ i ЧСС показана на рис. 2, з якого видно, що значне зниження офюних САТ i ДАТ спостер^алося вже на дозi 20 мг АЗЛ-М — до 142 i 89 мм рт.ст., (середня рiзниця становила 13/6 мм рт.ст., p < 0,001) та продовжувалось пiд час подальшого титрування дози: на дозi 40 мг — до 137/86 мм рт.ст.; 60 мг — 135/84 мм рт.ст.; 80 мг — 133/83 мм рт.ст. Пд-сумково офюш САТ i ДАТ знизилися на 22,3 i 12,1 мм рт.ст. (р < 0,005). У лiтературi е даш про зниження офюних САТ i ДАТ на фош терапи АЗЛ-М у дозах 40 i 80 мг на 20,6 i 10,2 та 21,2 i 10,5 мм рт.ст. вщповщно (дослiдження Bonner G. та ш., 587 пацiентiв [1]) та на 21, 6 i 12,3 мм рт.ст. на фош лшування 80 мг АЗЛ-М (дослщження Kurtz Т. та Kajiya Т. [11]).
Отже, при прийомi 20 мг АЗЛ-М на фош терапи спостер^алося достовiрне зниження офiсного АТ, а подальша титрацiя дози призводить до посилення ан-тигiпертензивного ефекту. Тератя АЗЛ-М у дозах 40 i 80 мг у пащентав ¡з м'якою та помiрною АГ у нашо-му дослiдженнi призводила до зниження офiсного АТ, подiбно до результатiв, отриманих ¡ншими дослщника-ми. Доза 60 мг була достовiрно ефективною стосовно початкового рiвня АТ, але li антигiпертензивний ефект суттево не вiдрiзнявся вiд сушжних доз 40 та 80 мг на добу.
Ефектившсть Tepanii АЗЛ-М за даними ДМАТ
Як вже зазначалося, обстежеш хворi на початку до-слiдження мали пiдвищений рiвень середньодобового АТ, i його величини вщповщали I та II ступеням АГ: се-редньодобовi значення САТ i ДАТ становили 142,00 ± ± 2,09 i 85,00 ± 2,14 мм рт.ст. вiдповiдно. Як показано на рис. 3, гад час дослщження спостерiгалося досто-
вiрне дозозалежне зниження середньодобових САТ i ДАТ фзниця становила 9,2/6,2, 12,3/8,2, 14,2/9,1 та 15/10 мм рт.ст.) на дозах 20, 40, 60 та 80 мг вщповщно (p < 0,001 — для вшх величин порiвняно з початковим рiвнем).
У багатьох великих дослщженнях використовували дозу 20 мг АЗЛ-М, але лише як шщшючу, повноцшно! оцiнки ефективност використання тако! дози в лггера-турi немае. За результатами нашо! роботи вона призводить до достовiрного зниження середньодобових САТ i ДАТ на 9,2 i 6,2 мм рт.ст. (p < 0,005), чого виявилося достатньо для досягнення цшьового рiвня середньодобового АТ у 40,5 % хворих (15 ¡з 37). Також невисвгше-ною в публiкацiях е ефективнiсть дози 60 мг АЗЛ-М. За нашими результатами, середне зниження середньодобового АТ на цш дозi займало промiжну позицiю мiж середнiми значеннями на дозах 40 та 80 мг i достовiрно вiд них не вiдрiзнялось. Хоча в окремих хворих (6 па-цiентiв — 16,2 %) шдвищення дози з 40 до 60 мг мало незначний додатковий позитивний ефект.
Стосовно ефективност доз 40 та 80 мг ми отримали результати, подiбнi до свггового досвщу. W.B. White ¡з спiвавторами повiдомили про зниження середньодобового САТ на 13,4 та 14,5 мм рт.ст. у пщгрупах лку-вання 40 та 80 мг АЗЛ-М вщповщно. В 1х випробуванш взяли участь 466 пащентав [25].
G. Bonner та iншi у сво1й роботi опублшували такi данi ¡з зниження середньодобових САТ i ДАТ: 12,7 i 8,0 мм рт.ст. на терапи 40 мг та 12,3 i 8,3 мм рт. ст. — 80 мг АЗЛ-М [1].
D. Sica ¡з ствавторами повiдомляють про зниження САТ, за результатами ДМАТ, на 14,9 мм рт.ст. серед тих пащентав, яы приймали 40 мг АЗЛ-М, та на 16,9 мм рт.ст. на фош прийому 80 мг [21].
На рис. 4 наведена частка хворих, що на рiзних етапах нашого дослщження досягли цшьового рiв-ня 24АТ. Як видно, у переважнш бшьшосп випадюв (91 %) АЗЛ-М як монотерашя запезпечив необхщний контроль АТ. Порiвняно з великими рандомiзованими дослiдженнями, що вже згадувалися рашше, це дуже
Рисунок 2. Динам1ка значень офсних САТ, ДАТiЧСС
Рисунок 3. ДинамКа середньодобових САТ, ДАТ i ЧСС на фонi л '1кування
Таблиця 2. Динамка показниюв б'юх'/м '/чного анатзу кров!
Показники, одиниц Значення,М ± m
Вiзит 1 Вiзит 6
Капш, ммоль/л 4,01 ± 0,09 4,11 ± 0,08
Натрш, ммоль/л 144,00 ± 0,61 145,00 ± 0,72
Б^рубш, мкмопь/п 14,00 ± 0,94 15,10 ± 1,44
Креатинш, мкмопь/п 80,20 ± 3,33 83,00 ± 3,96
ACT, Од/л 34,10 ± 7,61 31,20 ± 5,12
Глюкоза, ммоль/л 5,21 ± 0,19 5,10 ± 0,15
Холестерин, ммоль/л 5,80 ± 0,21 6,00 ± 0,27
Триглщериди, ммоль/л 1,12 ± 0,08 1,11 ± 0,08
високий показник. Наприклад, в реестрi EARLY цшьового рiвня АТ досягли лише 64,1 % пащенпв у груш лкування АЗЛ-М [8]. Така рiзниця стае зрозумiлою при порiвняннi клiнiко-демографiчних характеристик пацiентiв. Адже в EARLY середнш вiк пацiентiв стано-вив 59 роыв, було включено багато хворих ¡з супутньою патологiею, в тому числк 19,4 % ¡з цукровим дiабетом, 9,6 % — iшемiчною хворобою серця, 5,7 % — серцевою недостатнiстю [8]. У той час як у нашому дослщжен-нi брали участь порiвняно молодi пацiенти (середнiй вiк 42 роки), без супутньо! патологи, бшьшють з яких ранiше не були лтэваш (70 %). З лгтератури вiдомо, що серед так званих «на!вних» пацiентiв бiльший вiдсоток хворих досягають цiльового рiвня АТ порiвняно з тими, якi вже приймали антигiпертензивну терапiю [20].
Вплив АЗЛ-М на центральний АТ
1ндивщуальна динамша ЦАТ на фонi лiкування наведена на рис. 5. На початку дослщження ЦАТ становив у середньому 137,0 ± 2,9 мм рт.ст., що значно вище за нормальш для центрального АТ показники (120—125 мм рт.ст.) i вщповщае I та II ступеню АГ. Пщ час лiкуван-ня достовiрне зниження спостерiгалося у всiх хворих (середнш показник зменшився до 119,0 ± 2,1 мм рт.ст.), у середньому рiзниця становила 18 мм рт.ст. (р < 0,005). Вщповщно до даних нещодавно опублшованого мета-аналiзу ефективностi рiзних класiв антигшертензивних препаратiв першого ряду щодо зниження ЦАТ, о^м
бета-адреноблокаторiв, усi iншi класи знижують ЦАТ i офюний САТ однаково [14]. Тому не дивно, що АЗЛ-М, що мае найбшьш виражену антигшертензивну дш за показниками офюного та середньодобового АТ, виявив у нашому дослщженш вищу ефектившсть стосовно зниження ЦАТ порiвняно з ¡ншими представниками БРА. У дослщженш D. Hayoz валсартан призводив до зниження ЦАТ майже на 16 мм рт.ст. [10]. Таке саме зниження ЦАТ, але пщ впливом епросартану отримали в своему дослiдженнi Z. Dhakam та спiвавтори [5]. У дослщжен-нi U. Raff прийом олмесартану призводив до зниження ЦАТ на 14 мм рт.ст. [17].
За виключенням одного пащента, у вшх ¡нших спостерiгалася дозозалежна вiдповiдь ЦАТ на тера-пiю АЗЛ-М ¡з значним зниженням на початковiй дозi 20 мг та подальшим менш вираженим зниженням при поступовому пщвищенш дози до 80 мг. Таким чином, показана дозозалежна ефектившсть АЗЛ-М стосовно зниження ЦАТ, а повно! нормалiзацii вдалося досягти в 34 (91,9 %) ¡з 37 пащента.
Оцшка пepeносимостi
Призначене лiкування добре переносилося хвори-ми. Побiчнi реакцй у виглядi головного болю та легкого запаморочення на 1-му тижш лкування виникли лише в одного пащента (2,7 %), мали минущий характер i не потребували вщмши препарату. У жодного пацiента не було зафшсовано погiршення самопочуття у вщповщь на
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
73,0 ■
ш 91,0
ш щ 84,0
40,5
Не досягли ■ Досягли
Рисунок 4. Досягнення цльового рiвня середньодобового АТ на етапах титрування дози АЗЛ-М
Рисунок 5.1ндивщуальна динамка зниження ЦАТ
пщвищення дози дослщжуваного препарату, що дозволяе зробити висновок про вщсутшсть дозозалежно! поб1чно1 да при використанн1 АЗЛ-М у межах терапевтичних доз.
У табл. 2 наведена динам1ка середн1х значень показ-ник1в б1ох1м1чного ан^1зу кров1 пащентав до л1кування та на фош максимально! дози 80 мг АЗЛ-М. Достов1р-них в1дм1нностей м1ж початковим i кшцевим р1внем показник1в, що мошторувалися, не спостерiгалося, що свщчить про метаболiчну нейтральшсть АЗЛ-М.
За даними лггератури, АЗЛ-М мае профть пере-носимостi, подiбний до плацебо, а серед зафшсованих побiчних явищ найбiльш поширеними в клiнiчних ви-пробуваннях були дiарея — 2 %, головний бть, запамо-рочення та нудота — менше шж по 0,5 % [1]. У нашому дослiдженнi симптоми з боку шлунково-кишкового тракту не спостериалися.
Висновки
— АЗЛ-М у дозi 20—80 мг на добу в дозозалежнш манерi достовiрно знижував рiвень АТ у хворих iз I та II ступенем його пщвищення: офюш САТ i ДАТ знизили-ся на 22,3 i 12,1 мм рт.ст., середньодобовi САТ/ДАТ — на 15 i 10 мм рт.ст.
— Доза 20 мг АЗЛ-М була достатньою для нормаль зацй' офюного та добового АТ та досягнення цшьового рiвня ЦАТ у 40,5 % хворих з АГ I та II ступеня.
— Для переважно! бтьшосп хворих на АГ I та II ступеня необхщною для ефективного контролю АТ була доза АЗЛ-М 40 мг на добу, i тльки в 16 % таких хворих виникла потреба пщвищення дози до 80 мг на добу.
— АЗЛ-М у дозозалежнш манерi достсгарно знижував рiвень центрального АТ у хворих на АГ I та II ступеня на 18 мм рт.ст.
— Призначене лшування добре переносилося хво-рими. Пщвищення дози АЗЛ-М у межах терапевтично! не викликало збтьшення частоти побiчних явищ.
Список лператури
1. Bönner G., Bakris G.L., Sica D. et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril// J. Hum. Hypertens. — 2013 Aug. — 27(8) . — 479-86.
2. Carter B.L., Ernst M.E., Cohen J.D. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability // Hypertension. — 2004. — 43 (1). — 4-9.
3. Davies R.O., Gomez, H.J, Irvin J.D. et al. An overview of the clinical pharmacology of enalapril // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1984. — 18, Suppl. 2. — 215-29.
4. De Caterina A.R., Harper A.R., Cuculi F. Critical evaluation of the efficacy and tolerability of azilsartan // Vasc. Health Risk Manag. — 2012. — 8. — 299-305.
5. Dhakam Z, McEniery C.M., Yasmin, Cockcroft J.R., Brown M.J., Wilkinson I.B. Atenolol and eprosartan: differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave velocity // Am. J. Hypertens. — 2006 Feb. — 19(2). — 214-9.
6. Fogari R., Ambrosoli S., Corradi L. et al. 24-hour blood pressure control by once-daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring: Irbesartan Multicenter Investigators' Group// J. Hypertens. — 1997. — 15 (12 Pt 1). — 1511-8.
7. Frattola A., Parati G., Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability // J. Hypertens. — 1993. — 11 (10). — 1133-7.
8. Gitt et al. Azilsartan compared to ACE inhibitors in anti-hypertensive therapy: one-year outcomes of the observational EARLY registry // BMC Cardiovascular Disorders. — 2016. — 16. — 56. DOI 10.1186/s12872-016-0222-6.
9. Harrell R.E., Karim A., Zhang W., Dudkowski C. Effects of Age, Sex, and Race on the Safety and Pharmacokinetics ofSingle and Multiple Doses of Azilsartan Medoxomil in Healthy Subjects // Clin. Pharmacokinet. — 2016 May. — 55(5). — 595-604. Doi: 10.1007/ s40262-015-0333-8.
10. Hayoz, D., Zappe D.H., Meyer MA. et al. Changes in aortic pulse wave velocity in hypertensive postmenopausal women: comparison between a calcium channel blocker vs angiotensin receptor blocker regimen // J. Clin.. Hypertens (Greenwich). — 2012 Nov. — 14(11). — 773-8,
11. Kurtz, T.W., Kajiya T. Differential pharmacology and benefit/risk of azilsartan compared to other sartans // Vasc. Health Risk Manag. — 2012. — 8. — 133-43.
12. Lim S.S., Vos T., Flaxman A.D., Danaei G. et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. — 2012. — 380 (9859). — 2224-60.
13. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K.. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. — 2013. — 34. — 2159-2219.
14. McGaughey T.J., Fletcher E.A., Shah S.A. Impact of Antihypertensive Agents on Central Systolic Blood Pressure and Augmentation Index: A Meta-Analysis // Am J Hypertens. — 2016 Apr. — 29(4). — 448-57.
15. Parati G., Pomidossi G., Albini F., et al. Relationship of 24hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertens. — 1987. — 5 (1). — 93-8.
16. Preston R., Karim A., Dudkowski C, Zhao Z., Garg D., Lenz, O, Sica D.A. Single-center evaluation of the single-dose pharmacokinetics of the angiotensin II receptor antagonist azilsartan medoxomil in renal impairment// Clin/ Pharmacokinet. — 2013 May. — 52(5). — 347-58.
17. RaJfU., Walker S, Ott C, Schneider M.P., Schmieder R.E. Olmesartan improves pulse wave velocity and lowers central systolic blood pressure and ambulatory blood pressure in patients with metabolic syndrome // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2015 Feb. — 17(2). — 98-104.
18. RuleA.D., Bailey K.R., Schwartz G.L., Khosla S., Lieske J.C., Melton L.J., 3rd. For estimating creatinine clearance measuring muscle mass gives better results than those based on demographics//Kidney Int. — 2009. — 75(10). — 1071-8.
19. Salvetti A., Di Venanzio L. Clinical pharmacology of long-acting calcium antagonists: what relevance for therapeutic effects? // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — 23 Suppl. 5. — S31-4.
20. Setiawati A. et al. Safety and Effectiveness of Candesartan and Candesartan/HCT Fixed Dose Combination in Patients with Hypertension Acta Med Indones-Indones // J. Intern. Med. — 2013 July. —Vol. 45, № 3. — P. 193-201.
21. Sica D., White W.B., Weber M.A., Bakris G.L., Perez A., Cao C., Handley A., Kupfer S. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring// J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2011 Jul. — 13(7). — 467-72.
22. Taddei S., Bruno R.M., Ghiadoni L. The Correct Administration of Antihypertensive Drugs According to the Principles of Clinical Pharmacology // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2011. — 11(1). — 13-20.
23. Takagi H., Mizuno Y., Niwa M. et al. A meta-analysis of randomized controlled trials of azilsartan therapy for blood pressure reduction//Hypertens. Res. — 2014May. — 37(5). — 432-7.
24. Takahara M, Shiraiwa T., Shindo M. Efficacy and safety of 10-mg azilsartan compared with 8-mg candesartan cilexetil in
Japanese patients with hypertension: a randomized crossover non-inferiority trial//Hypertens. Res. — 2014Sep. — 37(9). — 852-7.
25. White W.B., Weber M.A., Sica D, Bakris G.L., Perez A, Cao C., Kupfer S. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension // Hypertension. — 2011 Mar. — 57(3). — 413-20.
OTpuMaHO 07.07.16 ■
Доброход А.С., Сиренко Ю.М.
ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина
ДОЗОЗАВИСИМОЕ ВЛИЯНИЕ АЗИЛСАРТАНА МЕДОКСОМИЛА НА ОФИСНОЕ, СУТОЧНОЕ И ЦЕНТРАЛЬНОЕ АОРТАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
ПЕРВОЙ И ВТОРОЙ СТЕПЕНИ
Резюме. Азилсартана медоксомил (АЗЛ-М) — последний представитель группы блокаторов рецепторов ангиотензина II, эффективность, безопасность и хорошая переносимость которого уже доказаны. В настоящее время целесообразными являются дальнейшие исследования АЗЛ-М относительно особенностей его влияния на офисное, суточное и центральное аортальное давление в различных режимах дозирования у определенных категорий пациентов. Цель — оценить дозозависимую эффективность азилсартана по результатам измерения офисного, среднесуточного и центрального аортального давления у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Материалы и методы. В исследование вошли 37 пациентов с гипертонической болезнью I и II степени, которым была назначена монотерапия АЗЛ-М с постепенным повышением дозы от 20 до 80 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составила 6 месяцев. Во время каждого визита (с интервалом четыре недели) проводили суточный мониторинг аортального давления (АВРМ, МесШеА, Венгрия) и измерение офисного и центрального аортального давления (8рЬу{;тоСог С\М5, А1сог, Австралия). Результаты и
обсуждение. Офисное систолическое и диастолическое давление снизилось на 21,8 и 10,2 мм рт.ст. соответственно, р < 0,0001. К тому же повышение дозы приводило к усилению антигипер-тензивного эффекта. Наблюдалось достоверное дозозависимое снижение среднесуточного систолического и диастолическо-го аортального давления, разница составила 14,3 ± 0,8 и 9,8 ± ± 0,4 мм рт.ст. соответственно, р < 0,0001. Также подтвердилась дозозависимая эффективность АЗЛ-М относительно снижения центрального аортального давления, которое уменьшилось по сравнению с начальными цифрами на 18,00 ± 2,92 мм рт.ст., р < 0,005. Выводы. Полученные результаты свидетельствуют о дозозависимом характере влияния АЗЛ-М на офисное, среднесуточное аортальное давление по результатам суточного мониторинга артериального давления и центральное аортальное давление у больных гипертонической болезнью I и II степени.
Ключевые слова: азилсартана медоксомил, гипертоническая болезнь, офисное аортальное давление, центральное аортальное давление, суточное аортальное давление, дозоза-висимая эффективность.
DobrokhodA.S., Sirenko Yu.M.
SI «National Scientific Centre «Institute of Cardiology named after academician M.D. Strazhesko» of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine
DOSE-DEPENDENT INFLUENCE OF AZILSARTAN MEDOXOMIL ON OFFICE, 24-HOUR AND CENTRAL AORTIC PRESSURE IN PATIENTS WITH HYPERTENSION STAGE I AND II
Summary. Azilsartan medoxomil (AZL-M) is a new angiotensin II receptor blocker. Its efficacy, safety and tolerability have already been proved. Currently, studies of AZL-M dose-dependent impact on clinic blood pressure (BP), 24-hours blood pressure (24BP) and central aortic blood pressure (CAP) in certain categories of patients are needed. Objective: to evaluate dose-dependent effects of azilsartan medoxomil on office blood pressure, 24-hours blood pressure and central aortic blood pressure in patients with mild to moderate hypertension. Design and methods. Thirty-seven patients (81 % men, all white, mean age was 42 years old) with mild to moderate essential hypertension were enrolled. Dose of AZL was gradually increased every 4 weeks from 20 to maximum 80 mg once-daily. Follow-up period of the study was 6 months. Clinical blood pressure, central blood pressure (CAP) (SphygmoCor CVMS, Atcor, Australia) and 24-hours blood pressure (24-SBP,
24-DBP) (ABPM, Meditech, Hungary) were measured before and on the each visit (every 4th week). Results and discussion. At the end of the study clinical SBP/DBP decreased on 21.8/10.2 mm Hg (p < 0.0001). Blood pressure lowering effect of AZL-M was dose-dependent. We noted a significant dose-dependent decrease of 24-SBP and 24-DBP: on 14.3 ± 0.8 and 9.8 ± 0.4 mm Hg, respectively (p < 0.0001 for both). Also in dose-dependent manner AZL-M decreased CAP: from initial 136.0 ± 3.13 to 119.0 ± ± 2.92 mm Hg at the end of the study (p < 0.005), so observed CAP lowering effect was 18.0 ± 2.92 mm Hg. Conclusions. The results show dose-dependent influence of AZL-M on office, 24-hours and central aortic blood pressure in patients with mild to moderate hypertension.
Key words: azilsartan medoxomil, hypertension, clinical aortic pressure, central aortic pressure, 24-hours blood pressure, dose-dependent efficacy.
