CC BY
29
СТЕПАНОВ Ю.М., ЯГМУР В.Б.
ГУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпропетровськ
ДОСЯГНЕННЯ ГЕПАТОЛОГІЇ. ЗА МАТЕРІАЛАМИ 22-го ЄВРОПЕЙСЬКОГО ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЧНОГО ТИЖНЯ
(18-22 ЖОВТНЯ 2014 р.)
Резюме. У статті висвітлюються останні досягнення у веденні хворих із патологією печінки різної етіології. Використання препаратів прямої противірусної дії, а також безінтерферонових режимів терапії дозволяє досягти стійкої вірусологічної відповіді у більшості пацієнтів, що інфіковані вірусом гепатиту С. Наведено нові дані про застосування статинів, інгібіторів протонної помпи, антибіотиків при цирозі та портальній гіпертензії. Проведено огляд принципово нового типу лікування первинного біліарного цирозу, який заснований на стимуляції фарнезоїднихХ-рецепторів. Наведені клінічні дослідження альфа-помпи, яка покращує якість життя хворих з асцитом, а також принципово нового пристрою для екстракорпоральної детоксикації.
Ключові слова: противірусна терапія, портальна гіпертензія, цироз печінки.
З 18 по 22 жовтня 2014 року у Відні проходив 22-й Європейський гастроентерологічний тиждень (UEGW), організований Європейським гастроентерологічним співтовариством. Місією UEGW є постійне поліпшення стандартів ведення гастроентерологічних хворих, сприяння поліпшенню розуміння та розширенню знань щодо механізмів хвороб травної системи серед населення й медичного співтовариства. Гастроентерологічний тиждень проводиться в різних великих містах Європи вже протягом 25 років і є найбільшим і найпрестижнішим заходом такого роду. У роботі віденської конференції взяли участь 13 тисяч делегатів зі 113 країн. Були озвучені головні досягнення гастроентерології та гепатології за 2014 рік, частина з яких, а саме огляд публікацій і досліджень, що найбільш яскраво відображають досягнення в гепатології, наведені нижче.
Лікування HCV-інфекції
Нові покоління препаратів прямої противірусної дії (direct-acting antiviral agent — DAA) уже широко використовуються в боротьбі із хронічною інфекцією, пов’язаною з вірусом гепатиту С (hepatitis C virus — HCV). Інтерферони, що вважались золотим стандартом
лікування попередні два десятиліття, мають лише опосередковану противірусну дію, безліч протипоказань і побічних дій. Перевагою DAA нової генерації є їх здатність безпосередньо блокувати вироблення вірусних неструктурних білків, що потрібні для синтезу віріона. Треба зазначити, що DAA першого покоління (боце-превір і телапревір) не виправдали надій, більше того, у новому американському посібнику з лікування хронічних вірусних гепатитів спеціально зазначено, що ані телапревір, ані боцепревір уже не рекомендовані для лікування гепатиту, пов’язаного з 1-м генотипом вірусу. За результатами клінічних випробувань наступні покоління інгібіторів дозволено застосовувати в Європі та Америці [1]. У табл. 1 зазначені DAA, які вже затверджені до використання або ще проходять клінічні випробування.
Крім високої ефективності (у 90—96 % пацієнтів досягається стійка вірусологічна відповідь), перевагою DAA є коротший курс терапії і відсутність істотних побічних проявів. Залежно від генотипу вірусу використовуються
© Степанов Ю.М., Ягмур В.Б., 2015 © «Гастроентерологія», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
86
Гастроентерологія, ISSN 2308-2097
№ 1 (55) • 2015
Огляди та лекції / Reviews and Lections
Таблиця 1 — Препарати прямої противірусної дії [2]
Фармацевтичні компанії Нуклеотидні інгібітори NS5B Ненуклеотидні інгібітори NS5B Інгібітори комплексу реплікації NS5А Інгібітори протеаз
Gilead Софосбувір Ледипасвір GS-9669 GS-5816 GS-9451 GS-9857
Abbvie Дасабувір Омбпасвір АВТ-530 Паритапревір/р АВТ-493
Merck (MSD) МК-3682 IDX-459 МК-8876 Элбасвір МК-8408 Саматасвір Боцепревір Гразопревір
BMS Беклабувір Даклатасвір Асунапревір
Janssen (J & J) ТМС-055/r GSK-2336805 Симепревір Телапревір
Achillion АСН-3422 АСН-3102 Совапревір
різні режими прийому або одного препарату, або комбінації декількох препаратів з інтерферонами та аналогами нуклеозидів. Досягненням 2014 року є введення у клінічну практику нового безінтерферонового режиму лікування хронічних захворювань печінки, асоційованих із вірусом гепатиту С, із використанням DAA. У США та Європі схвалені до застосування препарати гарвоні (Harvoni) і ві-єкіра пак (Viekira Pak). До складу гарвоні входить нуклео-тидний інгібітор вірусної полімерази софосбувір і нену-клеотидний інгібітор ледипасвір. Вієкіра пак складається з омбітасвіру, паритапревіру, ритонавіру й дасабувіру. Він призначений для лікування компенсованих і субкомпен-сованих цирозів, пов’язаних із 1-м генотіпом вірусу. Високу ефективність цієї комбінації DAA щодо досягнення стійкої вірусної відповіді у хворих із вірусним цирозом вже підтверджено у дослідженні Turquoise ІІ [3].
Нижче наведені безінтерферонові режими терапії, ефективність яких планується оцінити в майбутньому (табл. 2).
Створення вакцини проти вірусу гепатиту С
Впродовж останніх 25 років, що минули після ідентифікації вірусу гепатиту С, створення вакцини проти
Таблиця 2 — Заплановані випробування безін-терферонових режимів терапії для лікування HcV-інфекції [2]
2015 р. 2016-2017рр.
Софосбувір Ледипасвір Софосбувір GS-5816
Паритапревір Омбітасвір Дасабувір ± Рибавiрин АВТ-493 АВТ-530
Симепревір Софосбувір Гразопревір Елбасвір ± Рибавiрин
Даклатасвір Софосбувір Асунапревір Даклатасвір Беклабувір ± Рибавiрин
нього залишається пріоритетним завданням гепатології. І хоча результати застосування в медичній практиці препаратів прямої противірусної дії відмінні, необхідність у створенні вакцини залишається. Це пов’язано з відсутністю доступу до ефективного лікування у населення багатьох країн та з можливістю повторного зараження після успішного лікування. Підґрунтям для створення ефективної вакцини стали випадки спонтанного одужання від гострого вірусного гепатиту С та результати досліджень особливостей імунітету групи пацієнтів, у яких гострий гепатит не перейшов у хронічний. На думку вчених, вакцина повинна викликати швидку відповідь Т-хелперів CD4+, що утримуватиметься впродовж гострої фази інфекції. Необхідність нейтралізації антитіл проти цитотоксичних T-CD8+ клітин обумовила розробку двох принципово різних вакцин [4].
Групою вчених з Америки, Великої Британії, Італії й Сінгапуру були наведені результати першої фази клінічних випробувань вакцини, у яких була продемонстрована її безпека й переносимість. Дані досліджень були викладені у журналі Science Translocation Medicine. Імуногенний потенціал вакцини підтверджувався ефективною продукцією противірусних антитіл. Зараз триває друга фаза клінічних випробувань, результати якої будуть наведені у 2016 році, але питання появи нової розробки на ринку залишається відкритим [5].
Лікування й визначення прогнозу у хворих із гострими гепатитами й цирозом печінки різної етіології
Нові масштабні клінічні дослідження дозволили переглянути питання щодо застосування деяких препаратів при цирозі печінки та прогнозу в пацієнтів із цією патологією.
Було показано, що інгібітори протонної помпи не впливають на виникнення спонтанного бактеріального перитоніту у хворих з асцитом. Як вважалось раніше, такі препарати треба призначати з великою обережністю, тому що існувала теорія, що, пригнічуючи шлункову секрецію, вони сприяють надлишковому бактеріальному росту у цих пацієнтів. А у зв’язку з порушеною
№ 1 (55) • 2015
www.gastro.org.ua
87
Огляди та лекції / Reviews and Lections
проникністю кишкової стінки наступна транслокація флори в черевну порожнину при наявності асциту може викликати спонтанний бактеріальний перитоніт. Ретроспективні когортні дослідження австрійських учених показали невиправданість таких побоювань [6].
Застосування антибіотиків у хворих із гострою печінковою недостатністю
За даними когортного дослідження, що проводилось канадськими й американськими вченими, профілактичне застосування антибіотиків не покращує прогноз у пацієнтів із гострою печінковою недостатністю. У ретроспективному дослідженні, у якому оцінювалися результати лікування 1551 пацієнта, показано, що антимікробна профілактика не знижувала частоту смертей від інфекційних ускладнень. Таким чином, антибіотики слід призначати тільки за наявності доказу активної інфекції, позитивних результатів посівів або вираженого клінічного погіршення [7].
Новий препарат для лікування первинного біліарного цирозу
Первинний біліарний цироз (ПБЦ) і первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) — два великі класи захворювань, при яких відбувається деструкція жовчних проток, розвивається цироз та печінкова недостатність. Справжній прорив у лікуванні був досягнутий після введення в терапевтичну практику препаратів урсоде-зоксихолевої кислоти (УДХК). Були розроблені Барселонські і Паризькі критерії, відповідно до яких має відбуватися зниження рівня лужної фосфатази до 3 норм, аспартатамінотрансферази — до 2 норм і нормалізація білірубіну протягом року лікування УДХК. Виживаність пацієнтів, які відповідають цим критеріям, порівнянна з виживаністю в загальній популяції [8]. На жаль, 40 % хворих із ПБЦ і майже усі із ПСХ залишаються резистентними до золотого стандарту антихолестатичної терапії. Бу-десонід теж не виправдав надій, що покладали на нього, і більше застосовується при оверлап-синдромі — комбінації ПБЦ з автоімунним гепатитом.
Новою можливістю зменшення токсичної дії жовчних кислот є стимуляція фарнезоїдних Х-рецепторів (ФР). Важливою функцією цих рецепторів, які у великій кількості експресуються в печінці та кишечнику, є супрессія 7-альфа-гідроксилази холестерину (CYP7A1) — ферменту, що гальмує синтез жовчних кислот з холестерину. Природним лігандом для ФР служить хенодезоксихолева кислота та меншою мірою інші жовчні кислоти. Серед безлічі синтезованих міме-тиків ФР тільки обетихолева кислота продемонструвала гепатопротекторний ефект при ПБЦ [9—12].
Додаткова функція активованих ФР — модуляція експресії генів, що відповідають за метаболізм ліпідів і глюкози. Цей ефект може бути використаний при судинних та метаболічних ускладненнях ожиріння та діабету [13].
Розробку й клінічні випробування обетихолевої кислоти проводять американські фармацевтичні фірми Intercept Pharmaceuticals і Cambridge Biomarketing. З 2016 року Всесвітня організація охорони здоров’я пропонує
включити препарат в Анатомо-терапевтично-хімічну класифікацію (АТХ), у групу «А05 Препарати для лікування захворювань печінки й жовчовивідних шляхів».
Нове в консервативному лікуванні портальної гіпертензії
Відомо, що крім власне печінкової недостатності несприятливий прогноз у хворих із цирозом печінки зумовлений розвитком портальної гіпертензії (ПГ). Наслідками її є кровотечі з розвинених колатералей, печінкова енцефалопатія. Хірургічне лікування ПГ має свої недоліки, а іноді можливість його проведення відсутня. Загальноприйнятою вважається необхідність постійного прийому неселективних бета-блокаторів. Останнім часом для корекції ПГ до них рекомендується додавати ста-тини — препарати, які традиційно використовували при гіперхолестеринемії як блокатори ГМГ-КоА-редуктази. У випадку ПГ використовуються вазодилатуючі властивості статинів. Доведено, що в розвитку ПГ у пацієнтів із хронічними дифузійними захворюваннями печінки важливу роль відіграє дисбаланс вазоконстрикторів і вазоди-лататорів. І якщо на стороні вазоконстрикторів велика кількість субстанцій — це ендотелін, ангіотензин ІІ, нор-епінефрин, деякі цитокіни, то як вазодилататор виступає в основному оксид азоту (NO), продукція якого і так знижена при цирозі печінки [14]. Статини модулюють фермент NO-синтазу що бере участь у продукції оксиду азоту — основного вазодилататора. У декількох дослідженнях було показано, що додавання симвастатину до бета-блокаторів у хворих із цирозом печінки покращує печінкову перфузію, вірогідно зменшує печінково-венозний градієнт тиску, не впливаючи на системну гемо-динаміку [15, 16]. Додатковий ефект статинів полягає у зменшенні ендотеліальної дисфункції та запалення. Цей режим лікування рекомендується застосовувати в тих пацієнтів, у яких не вдалося перервати патологічні процеси, що ведуть до прогресування фіброзу і ПГ Це хворі із ПБЦ, резистентні до лікування УДХК, хворі із ПСХ, пацієнти зі спадковими хворобами накопичення і з прогресуючою жировою хворобою печінки [14].
Альфа-помпа при асциті
Одним з останніх досягнень, що значно покращують якість життя хворих з асцитом, вважають створення так званої альфа-помпи (Alfapump®) — пристосування, яке виготовляє швейцарська компанія Sequana Medical AG (рис. 1). Підшкірно імплантується обладнання, що скла-
Рисунок 1 — Принцип роботи альфа-помпи у хворих з асцитом
88
Гастроентерологія, ISSN 2308-2097
№ 1 (55) • 2015
Огляди та лекції / Reviews and Lections
Рисунок 2 — Принцип роботи біологічного 3й-обладнання для детоксикації —
комплексу PDA-токсин [19]
дається з насоса і двох катетерів, один з яких виводиться у сечовий міхур, інший — залишається у черевній порожнині. Уся операція займає близько 45 хвилин. Насос працює, відкачуючи по 15 мл асцитичної рідини в сечовий міхур кожні 15 хвилин. Однієї підзарядки досить для виведення 5 літрів. Альфа-помпа вирішує кілька проблем: поліпшує якість життя, допомагає уникнути побічної дії діуретиків і розвитку резистентності до їх дії. Додаткова зручність — можливість самостійно включати й відключати обладнання (наприклад, на ніч) [17]. Застосування альфа-помпи було оцінено в дев’ятьох великих європейських клініках. За результатами, наведеними P Bellot, M.W. Welker, G. Soriano, кількість процедур парецентезу вдалося знизити у середньому з 3,4 до 0,2 на місяць [18].
Нове в екстракорпоральній дезінтоксикації
Уже майже три чверті століття медики намагаються створити обладнання для очищення крові, що імітує дезінтоксикаційну функцію печінки й екскреторну функцію нирок. Апарати для гемодіалізу, гемофільтра-ції, агрегати MARS і Prometheus активно використовуються в основному в розвинених країнах, але їх застосування обмежене при гострій або термінальній стадії хронічної печінкової недостатності через коагулопатію.
Раніше вже проводилися спроби дезінтоксикації шляхом внутрішньовенного введення наночасток, здатних захоплювати й утримувати різні токсини. Але метод був обмежений тим, що частки із токсинами, що були сорбовані, акумулювалися в печінці й викликали вторинне отруєння, особливо при вже присутній печінковій недостатності.
Результати застосування нового обладнання, що являє собою роздрукований на 3D-принтері гідрогеле-вий матрикс, який імітує структуру печінки, показали, що розчини токсинів повністю втрачають свої токсичні властивості, а інфекційні агенти — вірулентність. Принцип роботи наведений на рис. 2.
Полідіацетиленові (PDA) наночастки (зелений колір) інстальовані в поліетиленглікольдіакриленовий гід-рогелевий матрикс (сірий колір) із печінковоподібною 3D-структурою, що відтворена за допомогою 3D-принтера. Наночастки залучають, захоплюють і перетворюють токсини (червоний колір), у той час як 3D-матриця зі структурою печінкової часточки ефективно їх утримує. Це обладнання для екстракорпоральної детоксикації має значні перспективи застосування в клінічній практиці [19].
Таким чином, справжнім прогресом у гепатології є впровадження в клінічну практику препаратів прямої противірусної дії, принципово нових засобів для лікування хо-лестазу, зміна в підходах до ведення хворих із печінковою недостатністю і портальною гіпертензією. Гідрогелевий матрикс, що використовується для екстракорпоральної дезінтоксикації, створений за допомогою тривимірної печатки за подобою печінкової часточки, можливо, є першим кроком у напрямку створення штучної печінки.
Список ліїератури
1. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. American Association for the Study of Liver Diseases. — 2014. — Мode of access: http://www.hcvguidelines.org
2. Tarik A. Optimal IFN-free therapy in treatment-naive patients with HCVgenotype 1 infection / A. Tarik, P. Marcellin // Liver Int. — 2015. — № 35 (Suppl. 1). — P. 56-64.
3. Asselah T. HCV cirrhosis at the edge ofdecompensation: Will paritaprevir with ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, and ribavirin solve the need for treatment? / T. Asselah, S. Bruno, A. Craxi // Journal of Hepatology. — 2014. — № 61. — Р. 1430-1433.
4. Honegger J.R. Will There Be a Vaccine to Prevent HCV Infection? / J.R. Honegger, Yan Zhou, C.M. Walker// Semin. Liver Dis. — 2014. — № 34 (1). — P. 79-88.
5. A human vaccine strategy based on chimpanzee adenoviral and MVA vectors that primes, boosts, and sustains functional HCV-specific T cell memory / L. Swadling, S. Capone, R.D. Antrobus [et al.]// Sci. Transl. Med. — 2014. — № 6. — P. 261-266.
6. Proton Pump Inhibitor Intake neither Predisposes to Spontaneous Bacterial Peritonitis or Other Infections nor Increases Mortality in Patients with Cirrhosis and Ascites/M. Mandorfer, S. Bota, Ph. Schwabl[et al.]//Plos one. — 2014. — № 9. — Р. 11. — Mode of access: www.plosone.org/Issue 11/e 110503
7. Effects of Antimicrobial Prophylaxis and Blood Stream Infections in Patients With Acute Liver Failure: A Retrospective Cohort Study/ C.J. Karvellas, J. Cavazos, H. Battenhouse [et al.]// Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2014. — № 2. — Р. 203-210.
8. New Therapies for Primary Biliary Cirrhosis / A. Floreani, I. Franceschet, L. Perini [et al.]// Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2014. — № 21.
9. Efficacy of Obeticholic Acid in Patients with Primary Biliary Cirrhosis and Inadequate Response to Ursodeoxycholic Acid/ G.M. Hirchfield, A. Mason, V. Luketic [et al.] // Gastroenterology. — 2014. — № 14. — Р. 530-533.
10. Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action/R. Poupon// Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. — 2012. — № 36 (1). — S. 3-12.
№ 1 (55) • 2015
www.gastro.org.ua
89
Огляди та лекції / Reviews and Lections
11. Bile Acid derivatives as ligands of the farnesoid x receptor: molecular determinants for bile Acid binding and receptor modulation /A. Gioiello, B. Cerra, S. Mostarda [et al.]// Curr. Top. Med. Chem. - 2014. - № 14 (19). - P. 2159-2174.
12. Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis // Expert Opin. Pharmacother. — 2014. — № 15(3) - P. 365-72.
13. Neuschwander-Tetri B.A. Farnesoid x receptor agonists: what they are and how they might be used in treating liver disease / M.G. Silvera, K.D. Lindor// Curr. Gastroenterol. Rep. — 2012. — № 14 (1). - P. 55-62.
14. Future therapy of portal hypertension in liver cirrhosis — a guess / Tilman Sauerbruch, Jonel Trebicka // Prime Reports. — 2014. — № 6 (95). — Mode of access: http://f1000.com/prime/ reports/m/6/95
15. Bosch J. Hepatic endothelial dysfunction and abnormal angiogenesis: New targets in the treatment of portal hypertension / J. Bosch, J.G. Abraldes, M. Fernandez, J.C. Garcia-
Pagan // Journal of Hepatology. — 2010. — Vol. 53. — P. 558-567.
16. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial/ J.S. Abraldes, A. Albillos, R. Banares [et al.]/ Gastroenterology. — 2009. — № 136 (5). - P. 1651-1658.
17. Management of refractory ascites by the automated low flow pump system (Alfapump) / S. Restellini, P.S. Soares, E. Giostra [et al.]//Rev. Med. Suisse. - 2014. - № 10 (440). - P. 1607-1611.
18. Automated low flow pump system for the treatment of refractory ascites: a multi-center safety and efficacy study / P. Bellot, MW Welker, G. Soriano [et al.] / J. Hepatol. - 2014. - № 58 (5). - P. 922-927.
19. Bio-inspired detoxification using 3D-printed hydrogel nanocomposites/G. Maling, Q. Xin, Z.Wei[etal.]//Nature Com-municarion. — 2013. — Mode of access: www.nature.com/nature-communications
Отримано 19.01.15 ■
Степанов Ю.М., Ягмур В.Б.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск
ДОСТИЖЕНИЯ ГЕПАТОЛОГИИ. ПО МАТЕРИАЛАМ 22-й ЕВРОПЕЙСКОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКОЙ НЕДЕЛИ
(18-22 ОКТЯБРЯ 2014 г.)
Резюме. В статье освещаются последние достижения в ведении больных с патологией печени различной этиологии. Использование препаратов прямого противовирусного действия, а также безынтерфероновых режимов терапии позволяет достигать устойчивого вирусологического ответа у большинства пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Представлены новые данные о применении статинов, ингибиторов протонной помпы, антибиотиков при циррозе и портальной
гипертензии. Проведен обзор принципиально нового типа лечения первичного билиарного цирроза, который основан на стимуляции фарнезоидных Х-рецепторов. Представлены клинические исследования альфа-помпы, улучшающей качество жизни больных с асцитом, а также принципиально нового устройства для экстракорпоральной дезинтоксикации.
Ключевые слова: противовирусная терапия, портальная гипертензия, цирроз печени.
Stepanov Yu.M., Yahmur V.B.
State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
ACHIEVEMENTS IN HEPATOLOGY. FOLLOWING THE 22nd EUROPEAN GASTROENTEROLOGY WEEK
(OCTOBER 18-22, 2014)
Summary. The article covers recent advances in the management ofpatients with liver disease ofvarious origin. The use ofdirect-acting antiviral agents, as well as interferon-free regimens helps to achieve sustained viral response in most patients infected with hepatitis C virus. New data on about the use of statins, proton pump inhibitors, antibiotics in cirrhosis and portal hypertension are shown. A review
of entirely new treatment of primary biliary cirrhosis, which is based on stimulation of farnesoid X receptors, was carried out. Clinical trials of alpha-pump, which improves the quality of life in patients with ascitis, as well as a fundamentally new device for extracorporeal detoxification, are presented.
Key words: antiviral therapy, portal hypertension, liver cirrhosis.
90
Гастроентерологія, ISSN 2308-2097
№ 1 (55) • 2015
